职业性肿瘤的发现和确认方法介绍

人们发现和确认职业性肿瘤主要通过临床观察、职业性肿瘤的流行病学研究及实验研究三种途径。

一、临床观察

这是认识和发现职业性肿瘤的第一阶段。许多职业性肿瘤是由观察细致、努力探索的临床医师首先发现和报道的。历史上，1775年Pott从很多成年人的阴囊癌病例中，问到他们在儿童少年时期都曾从事扫烟囱的工作，揭示阴囊癌与扫烟囱工作之间的联系。直至1922年，Passey从实验中证明烟灰的致癌物质来自含沥青的烟煤。在Pott报告100年后，在德国、苏格兰的煤气生产工人中发现了类似的癌症，人们认识到工业部门的煤焦油产物能引起皮肤癌(包括阴囊癌)，后来又证明了煤焦油中的多环芳香烃类物质可以引发实验动物癌症。在20世纪60年代以前高度恶性的弥漫性间皮瘤是极为罕见的疾病，1954年有人提到此种疾病可能与石棉有关，但是病例特少，与接触石棉的总人数不一致。1960年在南非工作的Wagner医师报道了33例，2年后积累至60例，大多病例来自青石棉矿区附近，引起了职业医学界的震惊，遂开展广泛的调研，报道的病例数大增，到1976年西方22个国家共报道了4539例，4271例为一般调查中积累的病例，2543例有完整的接触史记录，其中43%从事过接触石棉的职业，9%曾在石棉厂矿附近居住，还有10%接触过石棉，总计62%的患者肯定自己有过石棉接触史。又如肝血管肉瘤是更为罕见的恶疾，一般人群的年死亡率仅为百万分之0．14。研究此病的医师得悉某氯乙烯工厂中发生3例，在1974年作了报道，很快就获得流行病学调研的证实。氯乙烯在广泛生产应用36年后才被发现有致癌危害，成为震惊西方的大事。20世纪以来，国际上普遍工业化，加速采用新的物理化学工序，这些工序带来了对致癌物的暴露。接触放射性物质人员多发肺癌、白血病;生产品红染料的工人好发膀胱癌等均来源于临床观察。由此可见，有时临床病例分析对探索和识别职业或环境致癌因素会提供重要线索。

二、实验研究

实验研究是用可疑致癌物做动物诱癌试验或体外试验，观察能否诱发与人类相似的肿瘤或判定是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性，也是识别和判定职业性致癌因素的重要方法之一。目前实验研究主要以动物实验和体外试验为主。

1．动物实验 有助于工作环境致癌病因的因果关系的分析和致癌机制的研究。自从20世纪初人们用生命周期短的动物进行致癌实验以来，已发现不少可疑的致癌物。国际癌症研究机构(IARC)到1980年已出版25卷有关化学致癌的专著，介绍了140多种经动物实验获得充分证据的化学致癌物，这些发现既有助于对流行病学调查数据的分析，又可缩短发现新的环境致癌物的时间。例如，氯乙烯的致癌作用(氯乙烯引起肝血管肉瘤)，便是1970年先从实验动物身上取得证据，然后1974年才取得对人致癌的证据的;合成塑料用的双氯甲醚的致癌作用也是1968年先取得动物实验数据，1973年才取得对人致癌的证据的。黄曲霉毒素、4－氨基联苯、芥子气等也都是首先通过动物实验发现的致癌物。

(1)动物实验设计的基本要求:动物诱癌实验研究程序在国际上已被大多数研究单位标准化，国际癌症研究机构(IARC)对动物实验设计的基本要求为:①要用两种动物(一般为小鼠和大鼠)，每组雌雄各半;②每个实验组和相应对照组要求有足够动物数，每种性别至少50只;③给药和观察时间必须能够超过该种动物期望寿命的大部分(大鼠和小鼠一般为2年);④在实验组中，至少有高剂量和低剂量两个组，高剂量组应接近最大耐受剂量(MTD)。条件允许最好设三个剂量组;⑤结果的确定要来源于足够量的动物病理学检查;⑥用合适的方法对资料进行统计学分析。

(2)设计良好的动物实验可获得可靠的实验结果，用以判定某种物质是否对被试动物具有致癌性。IARC建立的判定动物致癌试验证据的标准分为四类:充分证据，有限证据，不充分证据及无资料。现就前三种予以介绍:

1)充分致癌性证据:结果显示恶性肿瘤发病率增加具有以下之一者:①多种属动物;②在多个试验(最好不同给药途径或不同剂量);③在不同部位或不同肿瘤类型，或在发生年龄上程度异常。其他证据包括:存在剂量—反应关系，体外试验或化学结构方面提供致癌性佐证。

2)有限致癌性证据:结果显示该物质有致癌性，但受下列原因所限制:①研究只限于一种动物或单一试验;②剂量不足或动物接触时间不充分，或因存活性差没有充分的观察，或动物数太少;③同时产生自发的恶性肿瘤以及目前又难于单从组织学上把它归类于恶性的肿瘤。

3)不充分的致癌性证据:由于在主要的质量或数量上的限制，研究结果不能被解释为有致癌作用或没有致癌作用，或因实验的限制，该化学物没有显示致癌作用等，则列为不充分证据。

(3)当将动物致癌实验资料推至人的时候，要考虑到如下问题:①是否已证明对动物致癌的所有化学物质也能引起人类癌症，或反之也如此。②从定量的观点出发，是否人类对引起动物致癌的相同剂量的致癌物有同样的致癌易感作用。如果满足这两方面，表明动物实验结果与人类致癌有较好的相关性。

(4)动物实验研究的局限性包括几方面:①试验动物数少，和大样本人群的调查比较则相对不敏感。在标准样本动物实验中，为了检测出某物质诱发肿瘤发病率具有统计学显著性，其引起的肿瘤发生率必须超过15%，较低的发生率不能提供有力证据，特别是伴有自然发生肿瘤时。为了增加动物实验敏感性，一般选择最大耐受剂量作为高剂量，而这将远远高于人类通常的职业与环境暴露，因此对危险度估计增添了不可靠性，常引起错误的阳性结果。②由于动物实验中给药途径(如灌胃、口服或腹腔注射等)不同于人的接触途径，那么至少在理论上动物实验结果将不同于人的暴露结果。③由于动物和人的种属差异，对致癌物的反应有很大不同，例如DDT可诱发实验小动物的肿瘤，但在大量接触DDT的职业人群中，迄今未见有与之有关的肿瘤病例报告;反之，砷及苯等已经流行病学研究证实对人致癌，但实验动物诱发肿瘤试验未获完全成功。此外，即使在动物和人的致癌性上有较强的相关性，但靶器官及发癌部位在啮齿类动物和人之间可能是不同的，如联苯胺可使大鼠、仓鼠及小鼠发生肝肿瘤，但对人和狗则发生膀胱癌。故不能单凭动物实验结果轻率地做出对人有无致癌作用的结论。所以，如何应用动物实验的数据来评定化学物质对人的致癌危险性还是一个需要研究的课题。

2．体外试验 虽然动物试验是获得化学物致癌性证据的工具之一，但也存在缺陷，如耗资巨大。美国官方统计，每检测一个化学物需要10万美元;费时长，至少需要2～3年时间，适应不了工业发展的需要。为了能快速地鉴别新化学品、新农药等致癌性，近十多年来人们应用了体外试验的方法。体外试验是指用体外试验的方法，不用长期观察或随访就可检测某些化学物质是否具有致突变或诱导染色体损伤的能力，从而推断其致癌性。这种试验优点是快速、花费少。用这类试验判断和识别致癌物的依据是，肿瘤的发生是由于DNA的突变引起，故用短期试验检测该化学物是否具致突变性，如有致突变性则认为该化学物有致癌的可能性。至于该化学物是否能致感染，则需要进一步用动物试验加以证实。大多数化学致癌物可与DNA共价结合诱导DNA损伤，从而引起DNA突变。

(1)较常用的这类试验有:①Ames试验:可检测化学物质诱导DNA基因突变;②DNA修复试验:可用来证明DNA暴露于一种化合物时发生的损伤，包括近年来设计的用来检验能和DNA共价结合的化学物质(DNA加合物);③染色体结构畸变分析:可检测化学物质对细胞染色体的损伤作用，试验可用哺乳动物，包括人的淋巴细胞;④姊妹染色单体互换试验:用之判定化学物质对遗传物质的影响，这种方法比检测染色体畸变更敏感，也可用动物和人的细胞来进行;⑤哺乳细胞恶性转化试验:用于判定加入培养液中的化学物质是否具有使培养的细胞向恶性转化的能力，并且当把这种恶性转化的细胞注射给动物时可否产生肿瘤。

(2)目前主张用一组短期试验而不是单独一种短期试验来测试化学物的致突变性，原则是应包括低等动物、高等动物，体内及体外试验，体细胞、生殖细胞均有，这样才较全面。最常用是Ames试验、体外微核染色体畸变试验与生殖细胞染色体畸变试验等。

(3)体外短期试验的局限性。用短期试验结果预测化学物质对人的致癌性的价值目前尚不明了，与人及动物实验之间的相关性也不完善。这类试验和动物实验结果的一致性大约为60%，其中Ames试验用得最多。短期试验中大量致DNA突变的物质，在动物实验中并不显示致癌性，目前尚无法解释在短期试验中出现的这些假阳性结果。

(4)姊妹染色单体互换和DNA加合物试验，已用来检测接触职业或环境致癌物的人体细胞，如已发现某些接触环氧乙烷的工人的姊妹染色单体互换率增高，但其临床意义尚不清楚。目前还不能根据这些结果对工人致癌性做出预测，因此其应用仅限于研究中。

(5)目前，国际上对新化学产品致癌性的鉴定，已形成一套工作程序。一般通过快速体外试验发现阳性后，再考虑进行动物实验和人群流行病学调查，这样可以节省时间和费用。

三、流行病学调查(www.xing528.com)

由于肿瘤病因学与发病学中有许多基本问题尚不清楚，加上职业因素错综复杂，除职业病危害因素影响外，还存在其他因素。要确定某种职业性致癌因素对人的致癌性，必须通过流行病学调查，在人群中得到确切的证据。病例报告和描述性流行病学研究对致癌性只能提供建议性的证据;分析性流行病学研究可对致癌的因果关系得出结论;大量的队列研究或病例对照研究产生的阳性结果，可为识别和判定致癌物提供有力证据。为了具体帮助确定流行病学研究中阳性结果是否表明因果关系，要遵循下列判定标准。

1．判定标准

(1)因果关系的强度:因果关系的强度是指接触组和对照组比较，其相对危险的程度。这个强度越大，也就是说接触组肿瘤发病率或死亡率越高，这种接触所致的因果关系越容易建立，因为它不是由偏差造成的。例如我国云南某锡矿1954－1975年的22年中井下矿工肺癌年平均发病率为240．8/10万，比井上人群的肺癌发病率高122倍，提示肺癌发生与井下作业有关。某器官或系统的肿瘤发病率异常增高，例如，我国一些橡胶厂的胃、肝、肺及食管癌发病率明显增高，某些染化厂工人中陆续发现膀胱癌病例等。一般来说，联系的强度越大，其相对危险的程度也越大。

此外，不要忽略在某一职业人群中通常属罕见的发病率甚低的肿瘤出现高发现象，例如生产氯乙烯单体的工人发生肝血管肉瘤，接触青石棉工人易患间皮细胞瘤等，这表明该种因素引发的肿瘤强度异常大，可为识别和判定职业性致癌因素提供又一线索。在实际调查中，要注意以工种而不要以全厂工人为基数进行统计分析，以免掩盖实际接触人群中的高发病率。

(2)因果关系的一致性:这是指对某致癌因素引起的因果关系调查研究的广度，即在不同的接触情况下，如不同厂矿接触同一物质或因素的人群，对其所致肿瘤发生所得的结论是否一致。这些结论的一致性越强，对识别和判定该致癌物的因果关系提供的证据越有力。如有人为了研究职业性砷接触的致癌问题，在1948－1975年期间先后进行了13个厂及居民区的流行病学调查，包括8个冶炼厂(铜冶炼和三氧化二砷生产)、3个含砷农药厂、1个含砷农药应用现场和1批冶炼厂周围居民。从调查中发现共同的因子是无机砷，并发现肺癌死亡率都有明显上升，从而说明砷是致癌物。

(3)接触—反应关系:如果接触可疑致癌因素的剂量或水平越高，癌症的发病率也超高，提示存在接触—反应关系。这种关系越密切，对病因引起的因果关系的建立越有帮助。例如上海市关于氯甲醚作业工人的肺癌调查，发现肺癌发病随接触年限的增加而增加，支持了氯甲醚为肺癌病因的推断。

(4)生物学合理性:即该研究是建立在有根据的、对于该种物质危害作用产生机理是已知的判断基础上，而非生物学谬误所致。

(5)年龄及性别比例的异常:各种癌症有不同的高发年龄，如某一人群癌症高发年龄明显提前，即应予以重视。肿瘤发病的性别比例异常，一般情况下，几种常见的肿瘤如肺、胃、肝、食管癌等的发病率都是男性显著多于女性。但职业性肿癌的性别比例有趋于相等的倾向。例如调查发现，某市5年间橡胶行业男性肿瘤发病率为151/10万，女性为140/10万，而对照组相应为102/10万及40/10万。

(6)时间依存性:即在时间上，作为原因的“接触”必须在作为结果的“效应”之前。

尽管在判断因果关系上应用了这些标准，但其中的时间依存性是绝对必要的。在研究中，没有充分显示剂量—反应作用或因果关系一致性很弱，仍可能是因果关系，只不过在研究中是因偏差或混杂因素存在所致。反过来说，当事实上偏差存在时，所得的结论可能满足这些标准，但并非真正因果关系。毫无疑问，当研究能够满足上述标准的多数，其因果关系的可能性当然会高。国际癌症研究中心(IARC)近年已建立了判定某物质是否为致癌物的类似标准。

2．流行病学研究的局限性 流行病学研究常因条件限制使其具有一定局限性，这包括流行病学调查时因人群的流动使失访率增加;暴露环境状况改变很难确定接触剂量;没有单一暴露于所研究因素的人群而使选择合适研究组及对照组困难;长潜伏期需要延长随访，以及相对缺乏敏感的流行病学研究方法等。这些局限性常使因果关系判定缺乏准确性，甚至出现错误的结果，尤其所得的阴性流行病研究结果很难对一种化学物质的致癌性提供证据。

3．致癌物的分类 临床发现可疑的职业性肿瘤病例后，须进一步掌握流行病学证据，即要从接触某种可疑致癌物的人群中，发现足够数量的具有共同特性的肿瘤病例，才能确定它与职业接触的联系。在根据动物实验研究结果，职业致癌物可分为三类:

(1)确认致癌物:指在流行病学调查和动物实验中都已有明确证据，表明对人有致癌性，如煤焦油、芳香胺、石油产品、石棉、铬、镍、芥子气、异丙基油、氯甲甲醚、氯乙烯、氯丁二烯、放射性物质等。

(2)可疑致癌物:这类物质有两种情况:一是临床上有个别人的致癌报告，但尚未为流行病学调查所确切肯定者，如锡、铍、铜、铁等;二是已在多种动物，特别是对人类血缘很近的灵长类动物中致癌试验阳性，对人致癌的可能性甚大者，如亚硝胺等。这类致癌物，应是目前流行病学研究的重点。

(3)潜在致癌物:这类物质在动物实验中已获阳性结果，但在人群中尚无资料表明对人有致癌性，如钴、锌、铅、硒等。

四、职业性肿瘤的诊断与处理

1．职业性肿瘤的临床表现与一般肿瘤大致相同，注意区别它们的不同点后，可根据各自的临床表现进行诊断。诊断原则为:①肿瘤诊断明确，必须是原发性肿瘤;肿瘤的发生部位与所接触致癌物的特定靶器官一致;经细胞病理或组织病理检查，或临床影像检查，或腔内镜检查等确诊。②有明确的职业性致癌物接触史，接触致癌物的年限和肿瘤发病潜隐期符合诊断细则的相关规定。确定后，再进一步进行病因诊断确定其与职业的关系，符合有关国家法规规定的可作为法定职业病处置。

2．处理。职业性肿瘤的治疗和预后均与同类肿瘤相似，对接触职业致癌因素的职工作定期健康监护，能够及早发现与诊断，立即治疗，脱离接触致癌物的作业，其预后则能较好。