有机锡化合物中毒的症状及作用机制

一、概述

1．有机锡化合物类型 有机锡化合物有4种类型:四烃基锡化合物(R4Sn)、三烃基锡化合物(R3Sn X)、二烃基锡化合物(R2Sn X2)和一烃基锡化合物(RSn X3)。以上通式中R为烃基，可为烷基或芳基等;X为无机或有机酸根、氧、卤族元素等。

根据国内外病例报道，引起急性中毒性脑病的主要有机锡化合物有三甲基锡(trimethyltin)、三甲基氯化锡(trimethyltin chloride)、三乙基锡(triethyltin)、三乙基氯化锡(triethyltin chloride)、三乙基溴化锡(triethyltin bromide)、三乙基碘化锡(triethyltin iodide)、三乙基氢氧化锡(triethyltin hydroxide)、三乙基硫酸锡(triethyltin sulfate)、双三乙基硫酸锡［bis(triethyltin)sulfate］、三丁基氯化锡(tributyltin chloride)、三苯基氯化锡(triphenyltin chloride)、三苯基乙酸锡(triphenyltin acetate)、四乙基锡(tetraethyltin)、四丁基锡(tetrabutyltin)、四苯基锡(tetraphenyltin)、三乙基溴化锡(乌米散)、硫酸三乙基锡等。

2．理化性质 有机锡化合物多为固体或油状液体，具有腐草气味。常温下易挥发，不溶或难溶于水，易溶于有机溶剂。性质不太稳定。部分此类化合物可被漂白粉或高锰酸钾分解成无害的无机锡。

有机锡化合物有很多种形式，在工农业生产中有重要应用，但它们大多是剧烈的神经毒物。有机锡中毒是指接触过量有机锡引起的中毒，在农业上应用最广的主要是三烷基锡。

3．接触机会 有机锡化合物主要用做聚氯乙烯塑料稳定剂，也可作为农业杀菌剂、油漆等的防霉剂、水下防污剂、防鼠剂等。四烃基锡为制备其他有机锡化合物的中间体。在应用有机锡防污涂料的舰艇等附近的水域可受污染。在作业时可因防护不当、设备故障或违章操作而致作业者大量接触有机锡。

4．侵入途径 有机锡一般可经呼吸道吸收，经皮肤和消化道吸收的程度因其品种而异。例如轻链烷基锡经胃肠道吸收较快，三环己基氢氧化锡(tricyclohexyltinhydroxide)极少经胃肠道吸收。三烃基锡一般经皮肤吸收，但三苯基氯化锡、三苯基乙酸锡不易透过无损皮肤。

二、病因病机

发病机制尚未阐明，可因不同品种而异。

1．三甲基锡主要引起神经元坏死。动物实验表现三甲基锡影响5－羟色胺能系统，与行为改变有关;可引起神经递质水平改变及作用于多巴胺能和毒蕈碱能受体结合;抑制三磷腺苷酶，干扰脑钙泵功能及其他由环磷腺苷介导的过程;可抑制谷氨酸和γ－氨基丁酸的受体结合。经口实验表明，三甲基锡所致海马坏死早期血浆糖皮质激素水平暂时性增高，是因下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴暂时性激活，可部分归因于小神经胶质细胞所致的神经内分泌效应。

2．三乙基锡与脑磷脂或线粒体结合，可抑制大鼠脑内氧化磷酸化过程的磷酸化环节，作用于三磷腺苷形成前阶段，此作用不能被含硫基的药物所阻断。由于抑制脑内葡萄糖氧化，影响谷胱甘肽转移酶活性，抑制三磷腺苷酶活性，改变钾—钠泵功能，引起细胞通透性改变，致星形胶质细胞和轴突水肿。三乙基锡对脑内髓磷脂尚有直接毒性作用，并且局部水肿恢复较慢。某些毒性作用如引起血糖升高、血压改变等可能与组胺释放有关。

3．四乙基锡在肝内转化为三乙基锡而起毒性作用，故中毒机制与三乙基锡相似，但发病可较慢。除神经毒性外，许多有机锡化合物又为免疫抑制剂，可引起实验动物的细胞免疫、体液免疫和非特异性宿主防御缺陷，部分原因可能是抑制胸腺细胞的能量代谢，导致胸腺破坏。

有机锡化合物一般可通过呼吸道、消化道和皮肤黏膜进入机体。三苯基锡不易透过无损皮肤，而三乙基硫酸锡则相反。有机锡进入体内后，主要分布到血液、肝脏，肾、脾、心、脑和骨骼肌分布较少。有机锡进入人体内后主要造成一系列肝胆系统、神经系统损害。

急性三烷基锡中毒主要损害中枢神经系统，引起脑和脊髓白质的间质性水肿，导致中毒性脑病。慢性影响常见类神经症。皮肤接触可引起灼伤、接触性或过敏性皮炎。二烷基锡主要损害肝脏和胆道。治疗除脱离接触外，主要为对症治疗和支持疗法。

有些有机锡化合物还会引起细胞免疫、体液免疫及非特异性宿主防御反应缺陷。有机锡中毒可分为急性中毒、慢性中毒、皮肤黏膜损害。长期接触有机锡化合物可对工人产生慢性影响，表现为类神经症。症状以头晕、头痛、乏力为主，可有食欲减退及消瘦等。本篇着重讨论头晕、头痛为主症的有机锡中毒情况。

有机锡中毒大多侵袭体内的肝脏以及神经系统，并且有机锡要经过肝微粒体酶的作用脱烷基和芳基而代谢降解，故中医上可从调理肝脏入手以促进肝脏的排毒，并缓解中毒造成的头晕等症状。

有机锡化合物种类繁多，其毒性及毒性作用靶器官不一。三烃基锡化合物多为神经毒物，靶器官是中枢神经系统，主要引起急性中毒性脑病，并可有迟发性毒性作用，其中三甲基锡的靶器官是边缘系统和小脑，主要引起神经元坏死;三乙基锡主要是髓鞘毒，引起髓鞘水肿，而致脑白质水肿;三苯基锡除神经毒性外，尚有肝脏毒性。四烃基锡的毒性作用与三烃基锡相似。二烷基锡具有胆管和肝脏毒性。某些有机锡如二丁基锡和三丁基锡等为皮肤或黏膜的强刺激剂。

有机锡进入血液后，如三乙基锡可部分与大鼠的血红蛋白结合，分布到全身各主要脏器的浓度可因不同品种而异。局部组织中有机锡浓度与毒性作用靶器官并不完全一致。

有机锡主要经肝微粒体酶的作用脱烷基和芳基而代谢降解，如四乙基锡在大鼠体内可迅速转化为三乙基锡和二乙基锡，再形成一乙基锡。不同品种的代谢产物亦不相同。各品种的生物半减期不同，多数在器官内消失缓慢，通常在脑中更慢。豚鼠经口给三乙基锡，在脑内的半减期为数天。主要随尿和粪排出。一乙基和三乙基锡可随尿排出，二乙基锡尚可经胆汁后随粪排出，四乙基锡可经呼气排出，有的也可存在于唾液和乳液中。

动物经口实验表明:多种有机锡化合物具有高度或中等毒性。

影响毒性的因素:

(1)化学结构不同，毒性差异甚大。烷基锡的毒性顺序为:三烷基锡＞二烷基锡＞一烷基锡;四烷基锡与三烷基锡的毒性相似;同类化合物中，毒性以乙基为最高，随烷基碳原子数增加而毒性递减;异烷基锡毒性一般大于正烷基锡;通式中被卤族元素取代后毒性增高(以含氯的毒性最高)。故三乙基氯化锡的毒性为最高(属于剧毒物质);同类化合物中，烷基锡的毒性大于芳基锡。

(2)毒性可随侵入途径而异。

(3)实验动物的种类和性别不同，对毒性作用的敏感性不同。

实验动物三烃基锡中毒表现与人中毒相似。另外，四甲基锡(tetramethyltin)可引起动物震颤和兴奋性增高。双三丁基氧化锡［bis(tributyltin) oxide］可引起兔的反射抑制、衰竭、强直性抽搐等。三苯基锡未引起中毒动物脑水肿。

有机锡的皮肤毒性是低碳烷基锡比高碳烷基锡为强，6碳和8碳烷基锡的刺激作用消失。二丁基锡、三丁基锡和三苯基锡对黏膜和皮肤有强刺激作用。

三、病理变化

各种有机锡化合物急性中毒，神经病变可呈现不相同情况:

1．三甲基锡中毒的神经病理特征是神经元坏死。急性中毒尸体解剖，在光学显微镜和电子显微镜下显示神经细胞的核周体肿胀、核离心或(和)固缩、尼氏体消失。细胞内有许多胞质板层小体和空泡等，在杏仁核最明显，也见于颞叶皮质、基底节及脑桥核。颞叶皮质有灶性神经细胞坏死。小脑皮质的浦肯野细胞严重消失。三甲基锡不引起脑水肿。经口中毒尸体的血液、心和肝组织中含有三甲基氯化锡。

2．三乙基锡主要引起中枢神经系统广泛性髓鞘内水肿和空泡形成，以脑白质水肿为明显。急性职业性中毒(以三乙基氯化锡为主)病例死亡后10小时的主要神经病理变化为中枢神经系统弥漫性重度水肿，切面见脑白质增宽;光学显微镜示脑实质呈海绵状结构，轴突粗细不均，髓鞘重度扩张、水肿明显，有脱髓鞘和神经无变性、坏死，白质病变明显较灰质为严重。有的病例脊髓无明显变化。有的病例脊髓神经根、肾上腺及肠壁奥氏神经丛均有变性。

实验动物急性中毒的神经病理检查显示，三甲基锡引起神经细胞变性、坏死主要病变在边缘系统和小肠，也可累及脑干、脊髓和背根神经节等，水肿并不明显。三乙基氯化锡引起的主要病变为中枢神经系统广泛水肿，特别是白质，周围神经也见脱髓鞘变。三丁基氯化锡可引起脑间质水肿，神经细胞变性。

四、临床表现

急性三烷基锡或四烷基锡中毒均以脑病表现为主，三苯基锡中毒也可出现脑病，但脑病的临床表现可因各有机锡化合物毒性作用靶部位不同而异。

1．急性三甲基锡中毒 以边缘系统和小脑功能障碍为主要表现，可伴有轻度肢体感觉异常。

起病症状有头痛、头晕、视物模糊、近事记忆减退、失眠或嗜睡等。停止接触后病情仍可进展，部分迟发性症状可在数天后逐渐或突然出现，尤其是严重神经精神症状，如暴怒、攻击行为、共济失调、癫痫样发作等。

边缘系统功能障碍可出现逆行性和顺行性遗忘、烦躁、焦虑、忧郁、易激惹、暴怒、攻击行为、虚构、定向障碍、食欲亢进、性行为异常或癫痫抽搐呈复杂部分性发作或全身性强直—阵挛发作。脑电图检查可有一侧或双侧颞区阵发性节律性δ波或棘波释放，但亦有脑电图异常而无临床发作者。

小脑功能障碍可出现眼球震颤和共济失调，包括肢体和躯干共济失调、构音障碍所致的爆发性语言或吟诗状语言等。眼球震颤可较眼震电图异常恢复得快。

感觉障碍可有下肢感觉异常、麻木感或疼痛感。检查肌力、感觉和反射均正常。个别病例神经电生理检查呈腓肠神经传导速度轻度减慢。感觉障碍由感觉神经病或背根神经节中神经无功能障碍所致尚不能肯定。

部分病例可伴有耳鸣和听力损失，听力测试呈蜗性听力损失15～30d B。

24小时尿三甲基锡最高水平可与临床症状的严重程度相关。部分病例血清钾降低。少数病例曾检查眼底、脑脊液及电子计算机断层脑扫描(CT)均正常。

少数严重中毒表现如冲动、癫痫样发作、共济失调等持续时间可较长。如有一例中毒4年后仍有严重共济失调致生活不能自理，颅脑CT和磁共振成像(MRI)正常。(www.xing528.com)

2．急性三乙基锡、四乙基锡中毒 主要为脑水肿及颅内压增高的临床表现。

(1)潜伏期:可因毒物种类、进入途径及剂量不同而长短不一。一般从停止接触毒物至出现明显脑病症状的时间多为1～2天，少数为5天。潜伏期中可无明显症状而迅速发病;也可有轻度头昏、头痛、乏力，或皮肤、黏膜刺激症状。少数病例在接触四乙基锡后30分钟感轻度头昏、乏力及皮肤刺痛，而于2周后病情迅速恶化。

(2)全身症状

1)头痛常首先出现，并且最常见。早期可为持续性隐痛，阵发性加剧，后期持续性加剧，可从睡眠中痛醒，镇痛剂常无效。头痛发作时常伴有恶心、呕吐。脑电图呈弥漫性异常。

2)头晕出现早，后期可有眩晕。

3)乏力为早期及明显症状，常感全身极度疲乏、软弱，有的下肢无力较明显。

4)出汗在早期为面部、手心、足心及腋下多汗，严重时全身出汗。

5)消化道症状早期有恶心，进而明显食欲不振，后期频繁呕吐，常为非喷射性。

6)排尿障碍见于部分病例，有腰部酸痛，排尿时更甚，排尿困难，后期有尿潴留。

7)睡眠障碍早期为失眠，后嗜睡。

8)短暂轻度精神障碍有多语、易激动、无故哭泣、定向障碍、幻觉、行为异常等，如1例在中毒第5天排尿于另一病床上而事后不能记忆，另一例几次感其病床被人摇动。患者以后病情进展多严重。

9)其他尚有视物模糊、畏光、复视、四肢麻木、明显消瘦等。

(3)体征:早期可无明显阳性体征。常见体征有精神萎靡、多汗，心率逐渐减低至心动过缓，腹壁反射及提睾反射减弱或消失，严重病例有昏迷、抽搐和锥体束征阳性。死亡常因中枢性呼吸衰竭所致。在发生脑疝时可突然昏迷或呼吸停止。

眼底检查大多正常，一例腰穿脑脊液压力增高，尸体解剖有明显脑水肿者，病程中眼底检查均正常;少数有视盘水肿。Stalinon(二烷基锡化合物为主，杂有乙基三碘化锡、三乙基碘化锡、四乙基锡)中毒主要病变为脑水肿，如能早期控制，一般预后较好。

(4)实验室检查

1)尿锡在部分病例可增高，但对其排泄规律及与中毒程度的相关性尚无统一意见。

2)脑脊液检查示部分重度中毒病例有压力增高，常规检查除个别有蛋白略增高外，一般正常。

3)脑电图在部分病例呈弥漫性异常，异常程度与病情严重程度无相关性，但可随病情好转而恢复正常。

4)心电图可呈窦性心动过缓。

3．急性三丁基锡和四丁基锡中毒 临床表现症状似急性三乙基锡中毒，但病情较轻。

4．急性三苯基锡和四苯基锡中毒 常先出现头昏、眩晕，后有头痛、乏力、恶心等，少数有口唇、舌尖麻木，鼻根部蚁行感及颈部强直感。亦可有多汗、短暂意识丧失、畏光、视物模糊，严重者出现昏迷、抽搐等。少数有轻度精神症状，如易激动、胆怯、无故哭泣等。经口中毒者肝、肾损害较明显。均可恢复。部分病例尿锡增高。

5．急性乌米散中毒 除中枢神经系统症状，口服者可出现明显肝、肾损害。

6．其他 二丁基锡化合物、三丁基锡化合物、三苯基乙酸锡对皮肤和黏膜有刺激作用。眼、鼻和上呼吸道刺激症状一般在接触当时发生，脱离接触后消退较快。皮炎可在接触后1小时至数小时内发生，痊愈较慢。局部刺激症状是否出现均与中毒无关。三丁基氯化锡可引起皮肤灼伤。

五、诊断

诊断急性有机锡中毒主要依据确切的有机锡(包括所含的有机锡杂质)接触史和不同有机锡化合物所致相应的临床特征。尿锡量增高可作为接触指标。脑电图在综合诊断时可作为参考。眼底检查正常不能排除脑水肿。腰椎穿刺检查对诊断无意义，仅在鉴别诊断需要时可慎重施行。疑有脑水肿、脑软化或脱髓鞘病变时可做颅脑CT或MRI检查。

六、鉴别

中毒早期仅感头痛、头晕、乏力而易误诊为上呼吸道感染。颅内压增高时需排除脑炎、脑膜炎、急性脑血管病、脑部占位病变或脑外伤等。精神障碍需与精神分裂症、心因性疾病或其他疾病所致的精神障碍相鉴别。抽搐需与癔症发作、原发性癫痫或其他疾病引起的抽搐相鉴别。

七、急救处理

急性有机锡中毒以对症、支持治疗为主。

1．立即脱离事故现场至空气新鲜处。皮肤污染时立即用清水或肥皂水彻底冲洗。眼污染时用清水冲洗。口服后立即用清水洗胃。

2．因中毒潜伏期内神经系统症状可不明显，早期中毒症状常无特异性而病情变化迅速，故早期确诊有一定困难。有较大量接触史者应卧床休息，一般观察5～7天，以便及时处理。

3．根据不同有机锡化合物中毒表现，给予对症、支持治疗。早期应用肾上腺糖皮质激素和利尿剂;对接触可致脑水肿的有机锡的抑制体内氧化磷酸化作用，给予三磷腺苷、葡萄糖及胰岛素注射，必要时可用高压氧治疗;防治脑水肿和控制抽搐的具体措施参见“急性化学物中毒性脑病的治疗”;需防止有严重精神症状者自伤或伤人。

4．目前尚无特效治疗。曾应用多种金属络合剂如Ca EDTA、BAL、DMSA、penicillamine等及去血浆法(plasmapheresis)治疗，对有机锡无效。

5．动物实验表明，高浓度三乙基氯化锡所致脑白质水肿的恢复过程远较中毒征象及毒物排泄为慢，故考虑重度中毒患者即使临床痊愈后亦宜适当延长休息时间。

八、辨证论治

1．肝阳上亢 症状:眩晕耳鸣，头痛且胀，遇过劳、恼怒加重，肢麻震颤，失眠多梦，急躁易怒，舌红苔黄，脉弦。治法:平肝潜阳，滋养肝肾。方药:天麻钩藤饮。方药:天麻、钩藤、石决明、栀子、黄芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、茯神。

2．肝火上炎 症状:头晕且痛，其势较剧，目赤口苦，胸胁胀痛，烦躁易怒，寐少多梦，小便黄，大便干结，舌红苔黄，脉弦数。治法:清肝泻火，清利湿热。方用:龙胆泻肝汤。方药:龙胆草、黄芩、栀子、柴胡、当归、生地、木通、泽泻、车前子、甘草。

3．气血亏虚 症状:头晕目眩，动则加剧，遇劳则发，面色白，爪甲不荣，神疲乏力，心悸少寐，纳差食少，便溏，舌淡苔薄白，脉细弱。治法:补养气血，健运脾胃。方用:归脾汤。方药:白术、人参、黄芪、当归、甘草、茯苓、远志、酸枣仁、木香、龙眼肉、生姜、大枣。

4．肝肾阴虚 症状:眩晕久发不已，视力减退，两目干涩，少寐健忘，心烦口干，耳鸣，神疲乏力，腰酸膝软，遗精，舌红苔薄，脉弦细。治法:滋养肝肾，养阴填精。方用:左归丸。方药:熟地黄、菟丝子、牛膝、龟板胶、鹿角胶、山药、山茱萸、枸杞子。