非酒精性脂肪性肝病的研究进展及相关内容

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），俗称脂肪肝，是指除外酒精和其他明确损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝癌等。NAFLD的患病率有逐年上升趋势，我国普通成人中已达15%～20%，西方发达国家高达30%，澳大利亚的一项研究指出，老年人（平均年龄78岁）中的发病率达43%。而且，很多患者没有临床症状。NAFLD不仅是一类独立的肝脏疾病，而且还与代谢综合征密切相关。被认为是代谢综合征在肝脏中的表现，大约90%的NAFLD患者至少合并一种代谢综合征组成。NAFLD通过加剧机体糖脂代谢紊乱，显著增加2型糖尿病、高血压病、冠心病等代谢综合征相关疾病的风险。专家们已归纳了一些研究进展，今将杭州师范大学的施军平和上海交通大学的范建高所归纳的研究进展综合摘介于下。

（1）流行病学研究进展：NAFLD在欧美普通人群中的患病率为20%～30%，而在高脂血症、代谢综合征、糖尿病和肥胖患者中的患病率高达50%～88%。荷兰对老年人（年龄76±6岁）的一项调查显示，患病率为35.1%。澳大利亚对青少年（17岁）一项研究显示，超声诊断的NAFLD患病率达12.8%。

萨吉（Sagi）等对体验人群进行随访，在随访期间NAFLD发病率为19%，而随访结束时，NAFLD患者消除率为36.4%；在体重下降超过5%的人群中，NAFLD消除率达75%。

（2）危险和保护因素：NAFLD的发病是遗传因素和环境因素（如饮食不合理、运动少、睡眠时间少、质量差等）共同作用的结果。热量过剩、饱和脂肪酸和果糖摄入过多、维生素C、E和胡萝卜素等摄入不足等饮食结构不合理，睡眠呼吸暂停综合征所致的慢性缺氧以及肠道菌群失衡等都是引起NAFLD发生和发展的重要危险因素。而每天喝4～5杯咖啡、母乳喂养和适量饮酒则是NAFLD的保护因素。

（3）疾病易感基因：明确了疾病易感基因。现已确定4种基因突变与NAFLD组织学损伤程度显著相关，包括肝脂肪变（PNPLA3 rs738409，GCKR rs780094，PPP1R3R rs11777327，TRIBI rs2385114）、脂肪性肝炎（PNPLA3，GCKR TRIBI）和肝纤维化（PNPLA3，GCKR，TRIBI）。此外，所有NAFLD患者匀存在22号染色体PNPLA3位点变异。

（4）患者临床特征：专家指出，64%的单纯性脂肪肝（NAFL）和53%的脂肪性肝炎（NASH）患者无任何临床症状。乏力（NAFL35%，NASH47%），右上腹疼痛（NAFL32%，NASH34%）和肝区疼痛（NAFL25%，NASH32%）是NAFLD患者最常见的症状。26%和60%～70%的NAFLD患者是在丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常原因初筛和复查中被发现、经磁共振诊断的80%～90%NAFLD患者的ALT正常。是否应对NAFLD的高危人群进行常规超声筛查，有专家认为，应充分权衡费效比。

（5）自然转归因素：研究发现NAFLD的自然转归取决于肝脏组织学改变。专家指出，NAFLD与2型糖尿病互为因果，且增加恶性肿瘤和动脉硬化性心脑血管疾病的发病率。合并糖尿病的NAFLD患者NASH以及肝纤维化的风险升高；有糖尿病家族史（一级亲属）的NAFLD患者进展的NASH和肝纤维化的风险也升高。发生脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降，当供肝存在NAFL时，受体易发生原发性移植肝无能。因此，即便是NAFL，亦非良性肝病。

（6）血液检测指标：目前可用于评估NASH的血液检测指标有血清细胞角蛋白18片段（CK-18）、M30、M65、成纤维细胞生长因子（FGF21）、血清铁蛋白、3型前胶原氨基未端肽（P3NP）、呼气试验，但这些指标的检测目前均未在临床上常规开展。评估纤维化的血液检测指标有血清铁蛋白、P3NP、NAFLD积分和AST/ALT等，但这些指标的阳性预测值（PPV）都不高，而阴性预测值（NPV）则较高，故主要用于排除肝纤维化的诊断。中国香港的学者的研究再次证实，CK-18是目前预测NASH的较为准确的生物标志物。CK-18与FGF21联合可以进一步提高诊断的准确性。

（7）诊断技术进展：目前诊断NAFLD主要根据临床特征、血液检测指标和超声检查。门冬氨酸氨基转氨酶（AST）/ALT＜0.8、肝脏瞬时弹性（Fibro Scan）检测肝脏硬度（LSM）＜10Kpa、NAFLD积分＜-1.455可以排除进展性肝纤维化（NPV＞90%），否则需要肝活检来评估和决定是否需要治疗。脂肪肝指数（FLI）和肝纤维化简化诊断标准（ELF）可以预测肝病相关死亡。对于NAFLD患者，是否需要常规筛查肝细胞癌（HCC）目前尚无统一意见。

Fibro Scan利用瞬时弹性（TE）技术可以无创评估肝纤维化及肝硬化程度，定量测定肝脏硬度，适用于NAFLD患者。由于M型探头检查的失败率为5%～15%，因此，迈尔斯（Myers）等对体质指数（BMI）≥28kg/m2的患者使用M型探头测量失败更换XL型探头后，95%（42/44）的NAFLD患者可以获得有效的肝脏硬度测定。则提示对于超重或者肥胖的患者使用XL探头可提高检测成功率。有研究显示，对于NAFLD或肥胖患者可首选M型探头进行肝脏硬度测定（LSM），在无法获得结果时改用XL探头。迈尔斯等以病理学指标判定肝脏脂肪变的严重程度，其中SO（无）、S1（轻度）、S2（中度）、S3（重度）患者对应的受控衰减参数（CAP）中位值（单位：dB/m）分别为251（225～277）、299（248～330）、319（301～338）及320（292～346）。进行多因素分析提示，CAP仅与肝细胞脂肪变程度显著相关。因此，CAP可作为一种无创、定量评价肝脂肪变的工具。

（8）治疗方法进展：专家指出，NAFLD的治疗方法主要有下列一些进展。(www.xing528.com)

1）生活方式改变。通过改变饮食和运动等生活方式以减轻体重是治疗NAFLD最安全有效的方法，当体重减轻≥7%就可改善肝脏炎症和脂肪变，并降低心脑血管事件发生风险，但无证据表明能改善肝纤维化。专家认为，抗阻力运动/无氧运动对心肺适应性好的NAFLD患者仍然有效。而生活方式改变应该在专家指导下进行，以有助于提高患者的依从性。

2）减肥手术。减肥手术可以改善91%和89%NAFLD患者的脂肪变和炎症症状，甚至是肝纤维化症状，但是减肥手术不能作为一线治疗方法，常在其他方法治疗6个月以上无效时采用。由于减肥手术可能增加肝硬化尤其是失代偿性肝硬化患者的死亡风险，所以应谨慎使用。

3）降糖治疗。尽管二甲双胍不能改善NAFLD患者的肝脏组织学病理，但研究发现，可使糖尿病患者的HCC发生率下降62%；大型随机对照研究（RCT）显示，噻唑烷二酮（TZD）类药物不能改善非糖尿病NAFLD患者的肝纤维化，但能部分减轻肝脏炎症；胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂不仅具有降糖和减肥等疗效，还可减少肝内脂肪（IHL）含量，降低ALT，但其作用依赖于体重和血糖下降程度。

4）降脂治疗。RCT研究表明，贝特类药物对NAFLD肝脏组织学改善无效。他汀类可用于治疗NAFLD，还能降低HCC发生率，但不能改善NAFLD患者的肝功能和肝脏组织学病变。澳大利亚国立大学学院的杰夫·法瑞尔（Geoff Farrell）博士明确提出，目前有显著证据提示降脂治疗不会加重肝脏疾病，因此，鼓励医生应用他汀类药物，而无须担心肝损害。法瑞尔还表示：“在实验动物模型中，利用依泽替米贝和阿托伐他汀（即他汀类联合依泽替米贝）等实施降脂治疗可以预防NAFLD纤维化。”

5）其他治疗。ω-3脂肪酸可以减少NAFLD肝内脂肪，仍须更多RCT证实。维生素E可改善肝脏组织学病变，但增加胰岛素抵抗（IR），因此，不建议治疗合并糖尿病的NASH、NASH肝硬化或隐源性肝硬化。已酮可可碱通过抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α和减少脂质过氧化，减轻肝脏组织学病变。

浙江省宁波市第二医院的吴波明等给予NAFLD患者口服水飞蓟宾胶囊（商品名水林佳）105毫克，每天3次，疗程6个月，可显著改善患者的肝功能和血脂水平，临床有效率达90.20%，治疗过程中未出现明显不良反应。因此认为，应用水飞蓟宾胶囊治疗NAFLD患者，疗效显著，不良反应小，可以临床推广。水飞蓟宾胶囊还可减轻抗结核药物对肝细胞的损伤，降低药物性肝炎发生率。亦可用治代谢综合征相关脂肪肝。

根据疾病活动度和病期等还可合理选用多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、双环醇、熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸和还原型谷胱甘肽等，疗程多在6～12个月以上。

NASH合并高血压病可考虑应用维生素E+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），NASH合并糖尿病可考虑二甲双胍/吡格列酮单用或联用。

（陈美彤）