肝纤维化的治疗方法

纤维化是指组成瘢痕组织的细胞外基质（ECM）分子的积聚，是慢性组织损伤的共同表现。而肝纤维化是各种慢性肝病发展成为肝硬化、肝癌的必经之路，是发展过程中共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。而肝纤维化是一种可逆的病理现象。故对肝纤维化进行积极而有效的治疗就非常重要。著名肝病专家鲍普尔（Hans Popper）教授曾说：“谁能治疗肝纤维化，谁就能最终治愈慢性肝病。”因此，今将有关治疗肝纤维化的中西药物的研究资料综合摘介于下，以供探索治疗时参考。

（1）抗纤维化药物：由于对纤维化疾病发生机制的了解，因此，就加快了对其临床治疗的研究和进展，现已有几十种抗纤维化药物正在研发中。复旦大学附属中山医院的曾志萍等介绍了如下的一些纤维化治疗药物研究进展。

1）阻断TGF-β途径药物。体内外试验表明，阻断靶向转化生长因子（TGF）-β途径可治疗肝纤维化。但是，TGF-β途径具有重要的维持生理稳态（如免疫调节、肿瘤抑制）的功能。所以，在研发这类药物时，必须尽量减少全身性阻断TGF-β的潜在不利影响。相关药物的研究进展如表10所列。

表10　靶向转化生长因子（TGF）-β途径药物

（注：此表摘自《中国医学论坛报》，2013年12月26日，D5版）

2）Pentraxin-2。Pentraxin-2（血清淀粉样蛋白P）是一种内源性人蛋白质和模式识别受体，具有调节天然免疫反应、抑制单核细胞分化为促成纤维细胞或纤维化发生表型及活化巨噬细胞亚群（M2a）的功能。具有抑制纤维化和促进修复的双重作用。PRM-151是一种重组Pentraxin-2，正在IPF患者中进行Ⅰ期临床试验。

3）靶向LoxL2。组织硬度和机械应力可驱动纤维化的发生，通过拮抗胶原交联和降低ECM稳定性能够减轻纤维化。LoxL2能促进胶原交联和影响某些特定基因表达。GS-6624是LoxL2的非竞争性异构体抑制剂，能阻断动物模型中的LoxL2活性，减少肌成纤维细胞生成ECM，正在被开发为治疗纤维化疾病和癌症的药物。(www.xing528.com)

4）微小RNA（miRNA）。miRNA可调节多种组织的重构和纤维化发生。化学合成的寡核苷酸作为miRNA抑制剂或类似物，可调节纤维化相关的稳定基因的稳定性及其转录。

5）其他抗纤维化药物。例如，不同的白细胞介素（IL）-13抗体及针对IL-4与IL-13的双特异性抗体正在临床研发过程中针对IPF的其他药物还有BIBF1120，已在IPF患者中进行Ⅱ期临床试验；GSK2126458（磷脂酰肌醇-3激酶及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的小分子抑制剂，计划在IPF患者中进行Ⅰ期临床试验）；FG-3019（结缔组织生长因子的人源化抗体，将在IPF和肝纤维化患者中进行Ⅱ期临床试验），以及一氧化碳（正在IPF患者中进行测试）等。

（2）中药复方制剂：中药复方是中医治疗疾病的重要特点之一，多成分组成是其多靶点、多途径、多层次药理作用的基础，中药复方应用于肝纤维化治疗已经取得了显著成效，例如扶正化瘀片中，含有若干药物成分，具有不同的药效，如所含的五味子A和隐丹参酮能抑制血管新生，丹酚酸B则会促进血管新生。但整个组方显示扶正化瘀对血管生成具有明显的协同抑制作用，从而揭示了其抗肝纤维化作用机理之一。扶正化瘀片（或胶囊）经大量的基础研究和临床试验证实了其抗纤维化效应物质及临床抗纤维化疗效。因此，美国食品与药物管理局（FDA）批准扶正化瘀片在美国免Ⅰ期直接进入Ⅱ期临床试验。试验中，每天6片（即每次2片，每天3次，每天0.8克）。试验结果表明，扶正化瘀片抗纤维化治疗具有良好安全性和耐受性，能有效改善病因治疗无效的丙型肝炎患者肝纤维化。

扶正化瘀方的药物组成为发酵虫草菌丝粉、丹参、桃仁、松花、绞股蓝和五味子，具有益肾养肝、化瘀通络的功效。此方药性平和，适用于肝纤维化、肝硬化各期患者，用药时无须复杂辨证，方便西医肝病医生使用。

（3）中医药治疗：肝纤维化、肝硬化的中医病机是“虚损生积”“正虚血瘀”。上海中医药大学的刘平教授指出，抗肝纤维化是慢性肝病治疗中不可忽视的问题，抗病毒治疗不等于抗纤维化治疗，抗病毒只针对病毒性肝炎，抗纤维化治疗却针对所有慢性肝病。中医讲究辨证施治，因此，采用中医药治疗肝纤维化就必须强调辨证施治。在药物性肝损伤中，约有20%由中药引起。中医专家认为，中药导致的药物性肝损伤主要由于不正确使用中药，只辨病不辨证等原因所致，因此，使用中成药抗肝纤维化，只要辨证准确，合理应用，就可以获得良好疗效。由于肝纤维化、肝硬化患者常有出血倾向，抗纤维化中成药中多含有活血化瘀成分，若辨证不准确，用药不恰当，不仅无效，还会导致不良后果。所以中医专家解释称，活血化瘀药是指能疏通血脉，祛除血瘀的药物。按药物作用特点不同，可分为活血祛瘀药，如桃仁、红花、川芎等；活血止血药，如三七、蒲黄、茜草等；破血祛瘀药，如水蛭、虻虫、莪术等。活血化瘀药应在规定剂量内使用，以有效低剂量为基本原则。对于含有峻烈药物的中成药，应采用“中病即止”的原则，故选用药性平和、安全性高的中成药，也是一个重要原则。使用中药、中成药抗肝纤维化都应遵循这些原则。

（赵一）