自身免疫性肝炎：诊断与治疗进展

自身免疫性肝炎（AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性肝细胞损伤，多发于女性，以高丙种蛋白血症、血清自身抗体阳性以及对免疫抑制治疗应答为特点。大量研究证实，使用免疫抑制剂治疗可以显著改善AIH患者的生物化学指标。甚至于能够逆转相关肝纤维化，从而显著改善患者的预后和生活质量。上海交通大学医学院附属仁济医院的马雄教授综合了AIH的一些诊治进展，今摘介于下以供参考。

表6　AIH简化诊断积分系统

（注：此表摘自《中国医学论坛报》，2014年4月10日D2版）

（1）诊断进展：国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）在2008年提出了AIH简化诊断积分系统（如表6所列），增加了临床适用性和可行性。此系统总分为8分，分别从身体抗体、血清免疫球蛋白（IgG）水平、肝组织学表现以及是否排除病毒性肝炎等4个方面进行评分，每项0～2分，总分≥6分者定为AIH可能，≥7分者确诊为AIH。马教授等的研究表明，AIH简化诊断积分系统在国人中诊断“AIH可能”和“AIH确诊”的敏感度、特异度分别为95%、90%和62%、99%，其敏感度略低于修正积分系统（敏感度分别为100%和64%，特异度分别为93%和100%）。而AIH简化诊断积分系统对于非典型AIH（如自身抗体阳性的AIH和急性起病的AIH）的诊断缺乏敏感性。

表中的ANA抗核抗体；SMA抗平滑肌杭体；SLA可溶性肝抗原；LKM-1抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体；IgG免疫球蛋白。

专家指出，自身抗体阳性虽是AIH的特征之一，但仍有10%的AIH患者常规自身抗体检测结果呈阴性。2010年，美国肝病研究学会（AASLD）AIH诊断和处理指南建议，对于临床疑似AIH而常规自身抗体检测结果阴性者，应检测至少包括抗SLA抗体和核周型抗中性粒细胞浆抗体（p-ANCA）在内的其他血清学标记，并强烈建议行肝活组织检查以帮助诊断。研究表明，在急性起病的AIH患者中，有27%～31%患者ANA阴性，15%～68%的SMA阴性，4%～9%ANA和SMA均阴性，25%IgG水平正常。AIH简化诊断积分系统仅能诊断出24%的急性AIH患者，而修订积分系统则能诊断出其中的40%。

专家建议在临床工作中首先采用简化诊断积分系统进行诊断，对于不满足简化诊断标准却高度怀疑AIH患者，行肝穿刺检查并以修订积分系统进行评分，以避免漏诊非典型AIH。

（2）治疗进展：专家认为，AIH的治疗目的就是达到临床症状缓解、生物化学指标改善以及组织炎性反应和肝细胞损害消退，并能长期维持缓解状态而无须药物治疗。在临床上倾向于对炎性反应较重和较轻的患者均进行免疫抑制治疗。目前，在治疗方面主要有以下一些进展：

1）标准治疗。AIH的标准治疗包括诱导缓解和维持治疗。使用糖皮质激素可以显著改善患者肝功能指标、临床症状和生存率，可诱导80%～90%的患者达到临床和生物化学缓解。硫唑嘌呤虽不能诱导缓解，却能维持治疗，减少糖皮质激素用量及其副作用。现将糖皮质激素联合硫唑嘌呤已成为AIH的标准治疗方案。(www.xing528.com)

2）不良反应和处理。专家指出，泼尼松（龙）和硫唑嘌呤作为AIH的标准治疗药物，均可引起不同程度的不良反应。泼尼松（龙）的主要不良反应有满月脸、水牛背、多毛症、骨质疏松症、机会感染等；硫唑嘌呤的不良反应有可能引起骨髓抑制、肝内胆汁淤积、胰腺炎、恶心呕吐等。AASLD优先推荐的联合治疗方案，是以减少泼尼松（龙）的不良反应。但对于硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，则建议检测其血硫嘌呤甲基转移酶活性。由于硫唑嘌呤具有肝毒性，对于肝功能失代偿且有黄疸的患者可先用泼尼松（龙）单剂治疗，待病情部分控制，黄疸消退后再酌情加用硫唑嘌呤。

马雄教授等研究发现，单用泼尼松（龙）的起始剂量为每天40毫克，联合治疗时的起始剂量为每天30毫克，大多数患者可获得较好的生物化学缓解，并避免不良反应。他们主张个体化治疗，就是根据患者的血清转氨酶和IgG水平进行药物剂量的调整。如果患者肝功能在某一激素剂量改变不明显，可以将该剂量维持治疗1～2周，以达到生物化学缓解，就是使血清转氨酶和IgG水平恢复到正常范围。

免疫抑制治疗至少持续3年，肝组织学完全恢复正常后才能停药。泼尼松（龙）治疗剂量较大、用药时间较长时，应该更要注意不良反应的发生，注重保护胃黏膜和补钙治疗。药物不耐受（药物毒性）的患者，应该减量或停用，采用可耐受的替代药物治疗。

3）复发防治。AIH患者的病情缓解后易复发，若停药后患者血清转氨酶水平升高≥正常值上限3倍，或上升＜正常值上限3倍但IgG水平升高或又出现临床症状，就可视为复发。界面性肝炎患者的AIH复发率为75%～90%，而达到缓解后再停药的复发概率为20%～30%。所以，对AIH患者应定期检查血清转氨酶、胆红素和丙种球蛋白水平来监测是否复发。对复发的患者进行治疗时，应给予初始诱导剂量的药物，直至获得临床缓解才可以考虑减量。专家认为，复发超过1次的成人患者应使用泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗，低剂量泼尼松（龙）或单用硫唑嘌呤，长期维持治疗。

4）替代治疗。近年来，有将布地奈德和吗替麦考酚酯（MMF）分别作为泼尼松（龙）和硫唑嘌呤的替代治疗药物越来越受到临床重视。布地奈德具有90%的肝脏首过效应，故专家认为是全身不良反应低而在肝脏发挥免疫抑制作用的局部糖皮质激素。大规模的临床试验表明，对于无肝硬化的AIH患者，布地奈德联合硫唑嘌呤的疗效优于中等剂量泼尼松联合硫唑嘌呤。前述的替代方案不仅减少了糖皮质激素的不良反应，而且，还可获得更高的缓解率。

将布地奈德的初始剂量为每天9毫克，再依据治疗反应逐渐减量，治疗6个月后，布地奈德的缓解概率为60%。所以布地奈德的安全性和有效性有望替代泼尼松（龙）成为无肝硬化AIH患者的一线治疗。MMF是新一代的嘌呤拮抗剂，拥有独立的硫嘌呤甲基转移酶途径，但血细胞减少仍然是其主要不良反应。一项大规模的研究表明，MMF联合泼尼松（龙）作为AIH的一线治疗是安全有效的，虽然它对难治性AIH患者的治疗效果尚不统一。

此外，德国学者洛泽（Lohse）等在难治性AIH患者治疗中以英夫利西单抗进行补救治疗获得较好疗效，但患者容易并发感染等问题，值得注意。

（孙玲）