药物性肝损伤的生物标志物有哪些

中南大学湘雅二医院的陈军教授指出，迄今，药物性肝损伤（Drug induced liver injury，DILI）诊断的生化标志主要是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBiL），其中ALT被认为是更具有特异性的肝损伤指标。海氏（Hy’s）法则就是依据这些指标制定的。但这些指标都是反映已经发生的肝损伤，而且在DILI发生早期只有40%的患者出现上升，因此，应该寻找新的生物标志物，全面而准确的判断DILI的发生与预后。

FDA/药物评价与研究中心（CDER）指出，作为DILI的生物标志物应具备的条件是：在出现临床表现前能判断可能出现的DILI；能对DILI预后判断提供指导；提高对已经存在的DILI的诊断率；能够区分DILI的轻重程度；能够区分适应性和进展性DILI等。

DILI生物标志物主要分为肝细胞损伤类和胆汁淤积两大类。肝细胞损伤类包括微小RNA（miRNA）、细胞坏死凋亡指标、线粒体损伤指标和免疫指标等。

作为DILI生物标志的miR有miR-122、miR-192、miR-802、miR-193、miR-144、miR-200a、miR-21和miR-29C等。其中的miR-122在对乙酰氨基酸所致DILI早期诊断的特异性和敏感性明显高于ALT。线粒体受损的标志物包括谷氨酸脱氢酶（GLDH）、线粒体DNA（mtDNA）和降解的DNA片段等，也可作为DILI的诊断指标。细胞凋亡指标角蛋白K18〔Keratin-18（cc）〕和细胞坏死指标的全长Keratin-18（FL）也可作为DILI的生标志物。Keratin-18（cc）和全长K18的血清定量检测可分别作为细胞凋亡和坏死的标志物。高迁移率族蛋白l（HMGBl）可作为DILI主要的免疫损伤的指标，对于DILI严重程度和预后的判断有重要价值。

胆汁淤积性DILI生物标志物主要为正常肝细胞胆盐输出泵（BSEP）抑制剂（各种不同种类的胆汁酸在兔有UDCA、DCA、TCDCA、CDCA、TCA、GCA、GCDCA、CA、LCA、TLCA、HDCA、TDCA、TUDCA、THDCA、βMCA和αMCA；在狗有αMCA、TCA、TCDCA、GCDCA、MDCA、CA、UDCA、TLCA、CDCA、LCA、TDCA和TUDCA），但目前尚缺乏人体相应的指标。(www.xing528.com)

另外，人类白细胞抗原（HLA）的不同表型也对DILI的诊断具有价值。如HLA DRPI-1501可预测阿莫西林/克拉维酸的肝细胞毒性，HLA UGTIAI可作为帕唑帕尼的肝细胞毒性预测指标。

目前，虽然发现了多个DILI生物标志物，但是，基本上处于实验室的研究阶段，要用于临床尚需时日，还有大量工作需要相关部门的密切合作进行研究。

（张爱军）