如何有效预防和治疗药物性肝损伤

药物性肝损伤（DILI）又称为“药物性肝病”或简称“药物肝”。“药物肝”是最主要的药物不良反应之一，其发生多具不可预测性。轻者停药后可自行恢复；重者可能危及生命。据世界卫生组织统计，DILI已经上升为全球死亡原因的第五位。2013年7月，《胃肠病学》（Gastroenterology）发表的一项研究显示，冰岛人的DILI年发病率为19/10万，随着年龄增长显著增加（15至29岁为9/10万，70岁以上为41/10万），与药物应用频率增加有关。据统计，在我国肝病患者中，DILI仅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，排在第三位，但由于其临床表现隐匿，常常不被患者和医生发现，因此，应普及和提高有关DILI的防治知识，人们尤其是中老年人，患有慢性病服用药物较多时，更要注意观察并积极防治。

（1）引起原因：“是药三分毒”，几乎所有药都有毒性。药物本身也有一定的肝毒性，一旦用量过大或用药时间过长，即可对肝脏造成蓄积中毒，由药物毒性引起DILI；也有更多的DILI是不可预见的。这和个体的特异性体质有关。如果患者属于过敏体质，不能耐受药物时，即使药物剂量在正常范围内，也会引起肝损害。

在日常生活中，人们接触的中西药物及保健品超过30 000种，可导致药源性肝损害的至少有1 000多种，其中由西药引起的药物肝约占病例数的60%；由中草药引起的约占所有药物肝病例数的40%。美国Liver Tox网站在2012年10月1日发布时就提供了650种可以引起DILI的药物信息等。

对肝功能有影响的常见西药有抗生素类（如阿莫西林、先锋四号、氯霉素、利福平、磺胺类等）、解热镇痛药（如阿司匹林、扑热息痛、芬必得、消炎痛、散利痛等）、中枢神经系统药物、激素类药、抗结核药、抗肿瘤药（如紫杉醇、5-氟尿嘧啶、红豆杉等）、心血管药（如心痛定等）以及优降糖、他巴唑、甲亢平、丹那唑、维生素A、烟酸、甲基多巴、西米替丁、消胆胺等；具有肝毒性的中草药和中药制剂有雷公藤、苦楝子、千里光、苍耳子、麻黄、姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇、蓖麻子、何首乌、白果以及壮骨关节丸、消咳片、消遥丸、天麻丸、小柴胡汤等等。此外，一些减肥和某些染发剂也会损害肝脏。

（2）易发人群：DILI可以发生在任何人群，但更易发生DILI的人发群有：

1）既往有药物不良反应和肝功能损害者。

2）老人、幼儿和女性，以及免疫功能紊乱者。

3）存在基础肝病者，曾接受肝脏放疗、介入治疗者。

4）合用免疫抑制剂者，感染、脂质代谢紊乱、长期大量饮酒或营养不良者。

5）妊娠期妇女。

6）肥胖者也易致DILI，因此，专家建议，肥胖者用药一定要慎重，应在医生指导下用药，不要用药过多，可用可不用的药物坚决不用，可短期用的坚决不长期用。不能擅自用药，保健品也不能随便使用。肥胖者用药必须提高警惕，及时和医生沟通，定期检查肝功能等。

（3）临床表现：药物肝患者可有肝病的一种症状。药物肝与其他肝病相比，在症状、体征、血清生化检查和组织学特征等方面均缺乏特异性。因此，在诊断药物肝之前必须排除其他疾病。

按病程长短，药物肝可分为急性（6个月内消退）和慢性（超过6个月）两类。慢性肝损伤病情一般较轻，急性肝损伤约占病例数90%以上。按临床表现，药物肝可以分为以下3种类型。

1）肝炎型。最常见，以转氨酶升高为特征，患者出现乏力、胃口差、上腹胀、恶心、呕吐，随后出现轻度黄疸，血清生化检查转氨酶明显升高，严重病例可呈急性肝衰竭，并发肝昏迷而死亡。

2）淤胆型。此类以黄疸为特征，患者起病时有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹等症状，随后出现黄疸，并逐渐加深，伴皮肤瘙痒、肝区痛等，生化检查结果显示胆红素明显升高，较少发生肝衰竭。

3）混合型。此型较少见，症状介于上述两型之间。

对药物特异质（过敏）反应的药物肝患者伴发热、关节病、皮疹、血酸性细胞升高等。确诊为药物肝时应特别慎重。

研究发现，DILI患者肝组织存在大量的细胞毒性（CD8+）T细胞和巨噬细胞/枯否细胞（KC），几乎未发现自然杀伤（NK）细胞，CD4+辅助T细胞或B细胞数量很少，在组织学上有别于急性病毒性肝炎。

（4）怎样治疗：对药物肝目前尚无特异治疗措施，总的治疗原则是立即停用可疑药物，在饮食上加以注意，并使用抗炎、解毒、保肝和利胆等药物进行治疗。

1）饮食注意。发生药物性肝损伤后，在饮食上需要增加蛋白质和维生素。在日常饮食中就应增加蛋白摄入，特别是保证一定数量的优质蛋白，如动物性蛋白和豆制品等，以促进肝细胞修复和再生。可多吃些新鲜蔬菜和富含维生素的食物，也可口服多种维生素制剂，以增加B族维生素和维生素C等的摄入，来改善不适症状。注意不吃油炸等刺激性食品，肉汤、鸡汤等也不要喝，以减轻肝脏负担。

2）药物治疗。可给予甘草酸制剂以抗炎；使用还原型谷胱甘肽解毒；服用多烯磷脂酰胆碱，增加必需磷脂；使用熊去氧胆酸进行保肝和（或）利胆治疗等。(www.xing528.com)

有人认为，DILI患者一旦出现黄疸和凝血功能异常，停止肝损药物接触和积极给予基础治疗后3～4天肝功能不能快速恢复，且临床上有皮疹、嗜酸性粒细胞增多等超敏反应时，足疗程的糖皮质激素治疗（泼尼松40～60mg，每天1次，用药1周后快速减量、撤药）对缓解病情有益。

同济大学附属上海市医院的研究发现，与口服甘草酸二胺每天450毫克治疗相比，口服双环醇每天75毫克，可更加显著地减轻初治肺结核患者应用抗结核药物所致肝损害。并降低不规则化疗发生率。对出现DILI的结核病患者，双环醇可有效改善肝功能指标，保证抗结核治疗的顺利进行。

首都医科大学附属北京安定医院的张国富等将水飞蓟宾胶囊每次70mg、复方益肝灵每次84毫克、葡醛内酯每次100毫克，均口服每天3次。3组患者疗程均为12周。研究证实，3种药物均可有效控制抗精神病药所致肝损伤，都未见明显不良反应，起效时间略有差异，水飞蓟宾胶囊降酶速度优于复方益肝灵组和葡醛内酯组，且无明显反跳。

复旦大学附属肿瘤医院的许立功等，使用腺苷蛋氨酸，每次400毫克，每天2次，对防治肿瘤化疗相关药物性肝损伤具有显著疗效。双环醇预防抗肿瘤化疗的肝损伤时，但不影响抗肿瘤药物疗效。

双环醇在防治免疫抑制剂、抗风湿药、他汀类药物、抗精神病药物、抗艾滋病药物等导致的肝损伤均具有良好的抗炎保肝作用。

对DILI患者还可选择合适时机进行人工肝支持治疗或采用肝移植治疗。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是2011年美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗对乙酰氨基酚中毒引起的肝功能衰竭的唯一药物。NAC也可用于毒蕈及DILI所致肝功能衰竭治疗。

（5）如何预防：目前对于药物肝，还没有特效药，故预防是关键。专家强调，最重要的就是不随意用药，避免大剂量、长时间用药，减少多药并用。有过敏体质者更须倍加谨慎。患有肝病患者以及老人、儿童应尽量避免使用有肝毒性的药物。必须使用时，要严格遵医嘱，用药期间必须注意不良反应，如感不适或有异常症状，则怀疑与用药相关，及时向医生咨询。药物上市后进行肝脏毒性监测可从根本上预防DILI。

联用双环醇每天75毫克，可使抗肿瘤药物肝损害发生率显著下降，肝损伤程度显著减轻；在合用伊曲康唑预防真菌感染时，双环醇治疗对恶性血液病化疗所致急性DILI预防成功率为89.7%，明显高于腺苷蛋氨酸预防的75.3%，且无因不良反应而停药。

乙肝、丙肝患者或病毒携带者，如果需要接受抗结核、抗肿瘤、抗甲亢等对肝有毒性或干扰免疫药物治疗时，必须按医嘱提前使用抗病毒药物，以免引起潜伏的肝炎病毒活动而诱发肝炎加重。

为了更好地预防药物肝，在使用药物期间除了定期检测血常规，尿常规和肝、肾功能等之外，还应谨记刘士敬在《健康时报》（2013年4月4日）上所介绍的以下四个字。

听：长期用药出现不适，要及早就诊，特别要多听肝病专科医生建议。听从医生安排，不要拒绝检查。还要听从医生戒酒等建议，因为酒精会加强药物的肝毒性。

说：如果已经患有慢性肝病，到医院无论看哪一种疾病，都要在医生开药前主动说明自己的病史，尽量避免因服药加重肝损害。

有些药物单独服用肝毒性不大，若与其他药物一起服用可能增加肝毒性，所以，在就诊时要向医生说明正在服药的情况，包括中草药和保健品等。

读：服药前要仔细阅读药品说明书，弄清楚自己所服药物的药名、临床应用情况、再次核对服药剂量是否对。因为是药就有可能产生肝毒性，所以，不论是草药、中药、保健品，还是保肝、强肝的偏方都有可能造成肝毒性，都要注意。

写：如果长期用药，应养成详细记录用药（包括中草药、保健品）的习惯，这可帮助医生判断肝病是否与用药有关。

如果已确诊为DILI应立即停药，尽快去医院就诊，并积极配合治疗，要注意多卧床休息，可适当多喝一些果汁、米汤、蜂蜜水、西瓜汁等，以加快有毒物排泄，保证肝脏正常代谢功能。

另外，第14届美国DILI研讨会主席约翰·西尼尔（John Senior）博士提出的以下3点值得关注：①肝损伤的严重程度不能仅依靠ALT水平确定，对于非常少见的事件，受试者操作特征曲线评估经常失败；②DILI不能仅通过血液生化检测或者肝活检来进行诊断，而是要求掌握相关详尽的临床信息；③目前还没有一种生物标志物足够特异。

（张爱军）