慢性乙型肝炎的管理措施

我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者约9 300万，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者约2 000万，如果不进行抗病毒治疗，将有部分患者进展为肝硬化，甚至肝癌。大量的研究表明，持续的病毒复制及其引起的免疫反应对肝脏造成持续的损伤，推动着病情向炎症、肝纤维化、肝硬化、肝癌等方向发展。虽然医学界对于抗病毒治疗能否预防和阻断肝硬化的进展，心存疑虑，但是，有效的抗病毒治疗可以延缓疾病的进展，降低肝硬化、肝癌的发生率。有研究指出，HBV高载量和HBeAg持续阳性都是慢性乙型肝炎发展为肝硬化的高危因素。一些专家的研究发现，发生HBeAg血清学转换的患者肝硬化发生率显著低于无HBeAg血清学转换者；HBeAg持续阳性亦增加肝细胞癌（HCC）发生率；在30岁前实现HBeAg血清学转换者肝硬化发生率显著低于40岁后实现HBeAg血清学改善的人群。所以，探求慢性乙型肝炎管理之道，做好管理，以尽早实现HBeAg血清学转换、改善肝组织学、达到停药后良好转归等。

（1）完善长期管理：由于多数CHB患者，需要核苷（酸）类似物（NA）长期治疗。国内专家指出，持续、长期的NA治疗可使超过98%的CHB患者实现HBV DAN低载量，对于HBV DAN阴性的患者也应当继续NA治疗至HBsAg转阴。则长期治疗，可长期获益。因此，要善于揣摩，CHB长期管理的重点。CHB患者多数需要长期治疗，延缓疾病的进展，减少终末期肝病发生是治疗硬终点，但通过替代终点可以较短时间内评估及预测患者的临床结局。NA抗病毒治疗可有效改善CHB患者的替代终点和硬终点。比如恩替卡韦（ETV，博路定）长期治疗可为CHB患者带来持久的病毒学抑制，获得肝组织学改善、肝纤维化评分改善，可达到长治久安。

（2）耐药管理要点：庄辉院士指出，耐药是影响NA抗乙肝病毒治疗疗效的重要障碍，在使用NA长期治疗中发生耐药较常见。耐药既可以使已获得的治疗效果丧失，又可以导致肝脏病变急剧变化，使疾病进展（如肝炎复发、肝脏失代偿、肝衰竭等）。耐药患者的肝硬化、肝癌的发生率明显高于非耐药患者。交叉耐药、多药耐药等将增加后续治疗的难度，限制再治疗的选择，以及增加长期治疗的医疗成本等。因此，加强耐药管理，减少耐药，对长期治疗来说，就非常重要。

对耐药管理要点，庄辉院士提醒，主要在如下三个方面：

一是原发无应答管理。确认患者依从性如何，进行HBV RT基因区测序以鉴定可能存在的耐药突变，从而有针对性地早期更换更有效的药物，或加用强效、无交叉耐药的药物。在制定初始方案时，应尽量选择高效、低耐药的NA，如ETV和TDF。

二是部分应答管理。确认患者的依从性后，根据药物的抗病毒疗效和耐药基因屏障来调整治疗方案。对强效、低耐药的ETV在治疗48周时出现部分病毒学应答的处理方法目前仍有争议。而对于基线高病毒载量、HBV DNA持续下降者可继续使用原药物，随着治疗时间延长，仍能获得病毒学应答，且耐药率很低。

三是进行挽救治疗。对于各类NA耐药者的挽救治疗可根据耐药类型优选加用或换用ETV或TDF治疗。但挽救治疗有增加多药耐药的风险。因此，使用NA治疗期间应定期监测HBV DNA以早期发现病毒学突破。在确认患者依从性良好的情况下，一旦发现病毒学突破，应及时挽救治疗，选择加用无交叉耐药的抗病毒药物。也可考虑加用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗，但基于安全考虑，不要将替比夫定（LDT）与Peg-IFN联合。

另外，预防性抗病毒治疗是预防免疫抑制人群HBV再激活的主要手段。对于病毒载量较高或抗病毒治疗超过12个月的患者，应选择高耐药基因屏障的ETV或TDF治疗。(www.xing528.com)

（3）耐药管理重在预防：应详细询问患者既往使用NA的种类、剂量、疗效和耐药情况，为制订后续治疗提供参考。初始选择强效、高耐药基因屏障的NA是预防耐药最有效的策略。那就是选择ETV和TDF。

研究表明，高达40%的病毒学突破可能与耐药无关，而与患者依从性差有关。因此，加强患者对疾病的认识和依从性教育，有助于提高患者对长期治疗重要性的认识，降低耐药发生。

严格避免低耐药基因屏障或交叉耐药药物的单药随意序贯治疗，如LAM序贯、LDT或ADV。单药随意序贯可诱发多药耐药突变和交叉耐药的风险。在LAM治疗后换用ETV，病毒学应答较差，且易发生耐药。

为降低耐药风险，应严格掌握治疗适应证。凡是肝脏炎症病变轻微以及丙氨酸氨基转移酶水平正常、高病毒载量、HBeAg阳性的免疫耐受期患者，应避免使用NA治疗。

此外，应该避免不规范治疗，而采用优化治疗，对NA治疗部分应答患者的管理，应做到早联合。如应用LAM、LDT或ETV应答不佳者，则应早期加用ADV联合治疗，应答更佳，耐药率更低。对于LAM停药后复发患者，采用LAM+ADV联合治疗，可获得满意疗效。而对LAM耐药后应用ADV效果依然不佳的患者，采用ETV+ADV联合治疗的疗效显著优于ETV单药治疗。

（严翀）