核苷类药物长期治疗的安全性问题全解析

在核苷类药物（NA）中，已有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）等5种已被批准用于慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治疗，关于其在CHB治疗过程中的疗效和耐药问题已有较多的临床研究。专家指出，长期治疗就会产生耐药问题。主要的耐药危害有：“导致疾病进展（如病毒学反弹、生化学突破、肝炎复燃、肝脏失代偿）；耐药患者的肝硬化和肝癌发生率高；耐药可使已取得的组织学改善逆转；耐药病毒株的传播可能会导致公共卫生问题，耐药突变可导致S基因突变，产生免疫逃逸株，可感染未接种乙肝疫苗者，也可感染已接种乙肝疫苗者，耐药引起的rtA181T/sW172*突变株可能有潜在致癌性；耐药使后续治疗方案变得更为复杂和困难；耐药将增加长期治疗的医疗成本”等。

在不同国家和不同地区的初治CHB患者中，NA应用情况就很不相同。数据显示，中国大陆的低效高耐药NA应用率为81%，高效低耐药NA应用率为19%；中国台湾的低效高耐药NA应用率为26%，高效低耐药NA应用率为74%；韩国和美国的低效高耐药NA应用率为18%，高效低耐药NA应用率为82%；日本的低效高耐药NA应用率为10%，高效低耐药NA应用率为90%；欧洲5个国家的低效高耐药NA应用率为11%，高效低耐药NA应用率为89%。庄辉院士指出，我国慢性乙肝抗病毒治疗的耐药问题较为严重。因此，对耐药的预防和管理是提高疗效、缩短疗程、改善患者预后和减少医疗成本的重要措施，更要重视NA长期治疗中的安全性问题。随着患者治疗时间的延长，则安全性问题，就应该受到临床医生的高度重视。今将重庆医科大学附属第二医院的任红教授及其他专家所归纳的NA长期治疗中的一些安全性问题综合地摘介于下，以供临床医生和患者为防止各种风险时参考。

任红教授指出，CHB抗病毒治疗的疗效、耐药风险、患者依从性和安全性是CHB患者长期管理的4个关键因素，其中安全性是需要特别关注的问题。那么，究竟有哪些安全性问题呢？

（1）影响因素：在CHB的抗病毒的长期治疗中，很多因素会影响治疗选择、疗效和安全性等。患者因素包括年龄、性别、种族、有无吸烟饮酒、是否怀孕、用药的依从性和是否联合用药等；疾病因素包括是否存在重叠感染、严重的肝脏疾病、心血管疾病和其他伴发疾病等。所以，CHB长期治疗应考虑多种影响因素。

（2）不良事件：NA常见不良事件主要有晕眩、胃肠道不良症状、头痛、不适感、皮疹、血清肌酸激酶（CK）升高、肌酐清除率（CrCI）异常、淀粉酶和脂肪酶升高等。当患者对NA具有良好的耐受性，则治疗的中断就较低，但每种药物的安全性还因肾功能不全、肌肉病变、肌肉疼痛等方面的不同而不同。

（3）整体健康：CHB患者要实现长期治疗就必须具有较好的整体健康状况，否则可能因不耐受而中断治疗，甚至出现更加严重的健康损伤。长期治疗中要特别关注患者肾脏、骨骼等器官的健康。因为CHB骨密度下降、CHB肝硬化骨货疏松、CHB与2型糖尿病发生密切相关、CHB患者增加肾损伤风险等。

（4）线粒体毒性：NA所致的线粒体毒性的相关临床表现包括乳酸酸中毒、脂肪再分配、肝性脂肪变性、急性胰腺炎、肾近曲小管紊乱、肌病、周围神经病变、血液系统疾病和心肌病等。(www.xing528.com)

（5）肾损伤风险：在NA长期治疗前，必须警惕患者的肾损伤风险。NA中的LAM、LDT和ETV属于核苷类药物，其分子结构是由戊糖和碱基构成；而ADV和TDF属于核苷酸类药物，其分子结构是由戊糖、碱基和磷酸构成。在CHB长期治疗中，NA会对肾功能产生一定的影响，尤其是核苷酸类药物，经肾排泄过程中，肾近曲小管的药物浓度相对较高，更易导致肾功能紊乱和肾损伤。为避免肾损伤风险，应注意识别糖尿病、动脉粥样硬化和老年等肾毒性的潜在风险因素。在治疗中出现肾功能不全的患者应调整药物剂量和给药时间间隔。

（6）骨代谢变化：希夫科（Schiefke）等发现，乙型或丙型肝炎患者存在骨代谢改变，超过50%的患者有骨质疏松。骨质疏松在肝炎后肝硬化患者中更常见。在NA治疗过程中出现骨密度下降和范可尼综合征（Fanconi syndrome），此综合征是由遗传性或获得性近端肾小管功能异常引起的一组症候群。肾近曲小管对磷酸盐、镁、钾、钠、葡萄糖、氨基酸、尿酸和碳酸氢盐的重吸收障碍，导致这些物质经尿排出，临床表现包括高磷酸盐尿、骨疾病、蛋白尿、氨基酸尿和酸中毒等。专家认为，是否须将骨代谢指标纳入CHB治疗监测或进行相关处理，有待关注。

（7）乳酸酸中毒：在NA治疗过程中，乳酸酸中毒与肝病严重程度相关，但在失代偿CHB治疗过程中，乳酸酸中毒的发生与抗病毒治疗无关。美国肝病指南推荐，将发生或伴有明显的肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF进行治疗，NA初治患者也可使用LDT、LAM或ADV治疗，治疗时须监测肾功能和乳酸酸中毒，尤其是终末期肝病模型（MELD）评分＞20分的患者。

（8）肌酸激酶（CK）升高：CK分布于骨骼肌、心肌、脑、甲状腺、肺组织、胃肠平滑肌，以骨骼肌含量最高，心肌次之，脑和胃肠平滑肌再次。因此，血清CK升高一般提示含有CK的组织细胞通透性增强或组织细胞破坏。部分NA治疗患者中CK升高。任何出现弥漫肌肉疼痛、肌肉触痛或肌肉无力的患者均应考虑发生肌病可能。如果怀疑发生肌病，应该暂停相关药物治疗，如果诊断为肌病，则应停止相关药物治疗。

有研究证实，ETV在CHB初始患者中的短期疗效和安全性较佳，但长期疗效和安全性尚未证实。研究发现，对HBeAg阳性和阴性CHB初治患者接受长期的ETV治疗后，表现出高病毒学应答率和良好的安全性。初治患者经过5年的TDF治疗可达到持续病毒学抑制且未出现耐药，其中肝硬化患者中有96%出现肝纤维化停止或逆转，74%出现肝硬化逆转。TDF抗病毒治疗7年，患者对TDF耐受性良好，不良事件发生率较低，7年期间未检测到TDF耐药。研究显示，ETV和TDF均具有强效、低耐药及不良反应少，显示了较好的安全性和疗效；对于NA初始治疗失败的CHB患者，ETV1毫克+TDF300毫克，每天1次，疗程两年，也显示出强效、低耐药，其安全性及耐受性较好。ETV与TDF的强强联合，为多药耐药患者的药物选择进一步提供了研究证据。

（吴莉华）