乙型肝炎的最新研究进展

我国虽有200万以上乙型肝炎患者曾经或正在接受抗病毒治疗，但其中只有不到1/5的患者接受了高效、低耐药的口服药物恩替卡韦或干扰素α初始治疗。因此，我国大部分患者都面临着抗病毒治疗应答不佳和（或）高耐药发生的风险。面对我国乙型肝炎发病率高和医疗资源有限的实情，则了解乙型肝炎的研究进展，对患者进行个体化治疗，以提高抗病毒治疗效果，降低耐药，就具有重要的意义。今将国内外的一些研究进展综合摘介于下，以供参考。

（1）治疗靶点：乙肝病毒（HBV）感染者在肝内形成共价闭合环状DNA（cccDNA），无论是核苷（酸）类似物，还是干扰素都不能清除肝细胞核内的cccDNA，导致病毒持续存在，停药后容易复发。德国的蒲罗策（U.Protzer）等发现，激活淋巴毒素β受体（LTbR）可以在体外和体内显著抑制HBV复制，进而诱导cccDNA碱基序列突变，初期降解。研究还证明，LTbR活化可长期有效清除细胞中cccDNA，且不损伤肝细胞。意大利的莱夫雷罗（M.Levrero）等发现，靶向组蛋白乙酰化和DNA甲基化的小分子化合物可以抑制HBV复制。国外有专家指出，如果在抗病毒治疗的基础上，能联合清除肝细胞核内cccDNA的药物，则慢性HBV感染有可能成为一种可以治愈的慢性病毒感染性疾病。我国发现乙肝感染过程中的受体分子，将为乙肝及其相关疾病提供有效治疗新靶点。

（2）优化治疗：我国设计的乙肝优化治疗“路线图概念”，就是将24周乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平作为指导后续的治疗的“路标”，经24周替比夫定（素比伏，600毫克/天）单药治疗，HBV DNA＞300 copies/ml的患者将加用阿德福韦酯（10毫克/天），而HBV DNA≤300 copies/ml的患者继续接受替比夫定单药治疗。结果显示，优化治疗的疗效显著优于标准治疗。南方医科大学南方医院的侯金林教授等指出，“路线图概念”的主要优点是为接受低耐药屏障药物治疗患者的监测和管理提供了综合指导，为我国乙肝防治指南的制订提供了循证医学证据，但远期疗效需要更多的研究评估。由中山大学的高志良等多位教授共同主持的探讨乙肝优化治疗策略，提出替比夫定可强效快速抑制病毒，并获得较高的HBeAg血清转换，可改善患者自然杀伤T细胞（iNKT）的低反应性，长期应用替比夫定安全性良好。替比夫定联合阿德福韦酯可促进HBeAg转换/转阴。替比夫定还可安全有效阻断HBV母婴传播。荷兰的杨森（Janssen）和我国的谢青教授合作的研究显示，与恩替卡韦（ETV）单用治疗相比，ETV和聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）联合治疗应答率稍高但无统计学差别。而Peg-IFN联合ETV治疗的患者，停药6个月持久应答率较高（79%对25%）。

（3）平台建设：由中华医学会肝病学分会启动的慢性乙型肝炎随访与临床科研平台（CR-HepB）建设，截止2013年12月23日，已完成随访103044例次。这是国家登记随访制度。它作为最广泛的乙型肝炎登记随访系统，将会提供更多、更全面的患者预后信息，将成为国内学术机构与国际同行之间的学术交流和合作平台。

（4）改善“终点”：乙型肝炎发展的终末（点）事件，主要是指肝硬化、肝癌。研究显示，替诺福韦（150～300毫克/天）长期治疗持续抑制HBV，可改善肝纤维化及逆转肝硬化。此外，有研究表明，恩替卡韦（0.5毫克/天）长期治疗可降低肝癌等终末事件的发生率，可降低肝癌术后患者的复发率。

（5）基因组学：在基因组学研究预测HBV慢性化方面，韩国的金（H.Kim）等的研究发现，两个位点（EHMT2的rs652888和TCF19的rs1419881）与HBV感染后慢性化有关。(www.xing528.com)

（6）临床管理：意大利的兰佩蒂科（Lampertico）教授强调，对妊娠期HBV高病毒载量（HBV DNA＞106国际单位/毫升）女性，建议从妊娠第20周使用抗乙肝病毒药物如替诺福韦、替比夫定或拉米夫定直至妊娠结束，以最大限度减少母婴传播机会。

美国的骆淑芳（Anna Lok）教授强调所有接受免疫抑制剂治疗患者在治疗前必须筛查HBV血清标志物和HBV DNA定量，并根据HBsAg和HBV DNA的水平以及使用的免疫抑制剂的不同治疗方案将患者分为高、中和低风险人群。对高度和中度风险的人群，须预防性使用抗乙肝病毒药物以减少免疫抑制剂治疗过程中HBV复发。

法国的佐利姆（Zoulim）教授指出，由于肝癌发生机制复杂，多种因素均参与其中，单纯抑制乙肝病毒的复制并不能完全消除肝癌的发生。近期大样本临床研究则证实，强效抑制病毒复制后，可明显减少肝硬化人群的肝癌风险，但即使病毒得到完全抑制，肝癌仍然会发生，无论是肝硬化，还是非肝硬化人群。

（陆恒）