19世纪，美国进一步深入北美大陆，向西扩张到太平洋沿岸，“从海岸到海岸，都是波澜壮阔的海”。1803年，美国从法国人手中购买了路易斯安那，让美国领土几乎翻了一倍；1820年，佛罗里达、密苏里和缅因州加入美国联邦；到1848年，在与墨西哥的战争之后，德克萨斯、加利福尼亚和新墨西哥被纳入美国版图（1846年~1848年）。
与此同时，1846年，与英国签订的《俄勒冈条约》让美国拥有了西北太平洋地区，而1849年的加州淘金热，导致数十万淘金者（即所谓的“淘金者49人队”）涌入美国。1860年~1900年，数百万美国人和欧洲移民定居在这片新大陆上。到1898年西班牙属美洲殖民地的独立战争结束时，美国已经从俄罗斯手中购买了阿拉斯加，吞并了夏威夷，并控制了一些海外领土，包括波多黎各、关岛和菲律宾。
“昭昭天命”在支持美国扩张主义方面发挥了重要作用。1845年，《纽约晨报》编辑约翰·奥沙利文首次提出这个短语，以敦促吞并德克萨斯。“昭昭天命”演变成了一种道德意识形态，将扩张主义视为一种神圣使命，强迫美洲土著人背井离乡（还屠杀了数百万头水牛）。(www.xing528.com)
面对无家可归和饥饿，美洲印第安人进行了反击，最著名的一次是1876年的小巨角战役（Battle of Little Bighorn），当时苏族和夏安族战士杀死了美国陆军上尉团长卡斯特手下的268名美国士兵，这也是美国历史上的有名事件“卡斯特的最后据点”（Custer’s Last Stand）。但是，美国军队进一步镇压，最后在1890年的伤膝河大屠杀（Wounded Knee massacre）中击败了印第安人。存活下来的印第安人大约只有50万（而1500年北美住着450万印第安人），都被限制在保留地（美国政府给他们提供的区域相对较小）。
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