计划生育临床研究综述

32．1 计划生育临床研究的特点

32．1．1 研究对象以健康育龄人群为主

32．1．2 更高的有效性和安全性要求

32．1．3 个性化要求和知情选择

32．2 循证医学基本原理及其发生和发展

32．2．1 循证医学的概述

32．2．2 循证医学的起源

32．2．3 系统综述的发展和作用

32．2．4 循证医学的证据和证据分级

32．2．5 循证医学的应用和发展

32．3 计划生育临床研究的医学伦理问题

32．3．1 医学伦理及其基本原则

32．3．2 临床研究中的医学伦理

32．3．3 临床试验与赫尔辛基宣言

32．3．4 伦理委员会及伦理审查

32．3．5 知情同意书

32．3．6 计划生育临床研究与伦理

临床研究的目的是为了有效地防治疾病，保障人民的健康和促进临床医学的发展及其水平的提高。计划生育临床研究是临床医学研究的一个分支，是将临床医学研究的方法学应用于计划生育领域，以提高计划生育临床医学和避孕节育药具的有效性、安全性和可接受性。

我国是一个人口大国，2010年全国人口已经超过了13亿。为有效控制人口的快速增长，30年前计划生育开始作为我国的一项基本国策。30年来，计划生育使我国人口少生了4亿，为国家的发展、人们物质和文化生活水平的提高以及环境的可持续发展作出了重大贡献。

计划生育国策顺利实施，离不开计划生育药具的成功应用，因此也离不开计划生育药具的开发和临床研究。

纵观我国计划生育药具研制历史，既有许多成功的经验，也存在一些不足。随着我国对科学技术以及对计划生育临床研究成果的重视，当初的不足得到了不断的修正。例如，历史上不锈钢金属单环是我国使用率最广的一种宫内节育器（IUD），后经过大规模临床试验发现其有效性远远低于含铜IUD，而脱落率远远高于后者。1993年国家计划生育委员会（现国家卫生与计划生育委员会）做出了停止使用不锈钢金属单环的决定。又如，2002～2004年，上海市计划生育科学研究所的一个科研小组通过系统评估发现，含复方炔诺孕酮的长效口服避孕药的雌激素含量是短效口服避孕药的4．8倍，但避孕有效性低于后者，并且国内外无长效口服避孕药长期安全性临床资料。最终国家卫生与计划生育委员会2004年决定将其从国家计划生育药具采购目录中移除。可见计划生育临床研究对保障育龄群众健康的重要性。本篇将重点介绍计划生育临床研究的特点、研究方法学，以及自本世纪初方兴未艾的循证医学和荟萃分析基本原理及其在计划生育领域的应用。

32．1 计划生育临床研究的特点

32．1．1 研究对象以健康育龄人群为主

一般的临床医学研究对象是单个疾病患者或患者群体，所患疾病可能是由于机体内在的遗传和（或）机体之外的环境因素所导致。如降压药的临床研究受试对象可能是高血压患者，抗生素的研制受试对象可能是某种感染性疾病的患者。当然，在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中往往需要招募健康成人获得用药剂量和药代动力学等数据，最终的目标人群只能是患者。计划生育临床研究的对象则不然，避孕药具使用的对象绝大多数是身体健康的育龄人群。由于疾病会给避孕药具临床研究带来额外的复杂性，一般避孕药具Ⅲ期临床试验也只招募健康育龄人群。流产对象是一个特殊群体，特别是人工流产。妊娠（病理妊娠或妊娠并发症也仅占少数）被认为是一个正常的生理过程而不是一种疾病，因此在很大程度上可以认为是健康人群。

32．1．2 更高的有效性和安全性要求

由于一般临床医学研究的对象是患者，治愈和（或）缓解症状/疾病进程是其目的，因此能达到一定的有效性即可，即使出现一些不良反应也可以妥协。然而，计划生育药具和技术主要施用对象是健康人群，避孕失败是人们不愿接受的结局，因此对计划生育药具有效性要求更高。现代避孕方法，如IUD、绝育术、口服避孕药、皮下埋植、避孕针等，正确使用时避孕有效性可达99％以上。由于使用对象是健康人，且使用时间长，因此对这类药具提出了更高的要求。妇女一生中，需要避孕的时间长达30余年，使用人数广是因为性是人类正常的生理需求之一，全世界几乎每一个人都必须面对避孕的问题。随着全球生育率的下降，人们需要避孕的时间更长，这些特点导致了人们对计划生育药具的安全性也提出了更高的要求，无论是近期的还是远期的不良反应要尽可能降到最低。即便是针对人工流产的临床研究，对其长期不良反应的关注，特别是对子代可能产生的影响，也多于一般的临床研究。

计划生育药具的研制，因其应用面广，使用期长，对象为正常健康人群，故对其有效性的要求比一般药具高，对其理化性质、生物学评价以及临床研究的每个环节要求更加严厉。

32．1．3 个性化要求和知情选择

从前面的描述可以看到，人们对计划生育药具的要求极高，使用对象极广，使用时间更长。此外，避孕药具的选择还受国家政策、社会经济，使用者教育水平、生理和心理等各种因素的影响，人们的避孕需求千差万别，至今没有一种避孕药具能够适用于所有的使用对象。为满足不同对象的计划生育需求，新的药具和技术不断涌现。当代我国对计划生育服务提出了知情选择的要求，计划生育药具和技术的临床研究不能只关心有效性和安全性，群众的可接受性也应是其中的重要研究内容。长期以来，由于人口增长的巨大压力，我国以推广医控型避孕药具为主，如男女性绝育、IUD。随着生育数量的下降以及知情选择的推广，选择IUD及避孕套的人群越来越多，但其他高效避孕方法使用率仍然很低。如我国已婚育龄妇女避孕针的使用率＜1％，而在南非、肯尼亚、纳米比亚、马拉维和印度尼西亚等国，避孕针是育龄夫妇主要避孕方法之一，使用率高达20％～30％（联合国人口基金会，世界避孕率，2011年统计）。发展安全有效的、先进实用的避孕节育新技术和新产品是实现安全避孕、满足用药个性化、知情选择的基础。

32．2 循证医学基本原理及其发生和发展

自1992年，《美国医学会杂志》首次提出循证医学（evidence－based medicine）的概念以来，短短20年循证医学席卷了整个医学界，冲击了整个世界，成为近年来国际临床医学界倡导的学科发展的一个方向，被誉为是21世纪临床医学的革命。中国科学院韩启德院士指出“实施循证医学将加速低廉有效的医疗卫生措施的推广，淘汰现行医学实践中无效的干预措施，防止新的无效的措施进入医学实践，从而不断增加医学实践中有效措施的比例，充分利用有限的医疗卫生资源，提高医疗卫生服务的质量和效率。发展循证医学已成为21世纪世界各国提高医疗卫生服务治疗的重要举措。循证医学正在世界范围内引起医学科研方向和资助方式的调整、医学教育内容的改革和重组、医学教科书和信息的电子化、教学模式的革命，以及对医学继续教育、医师资格评定、服务质量评估方法的重新定位”。前卫生部副部长殷大奎教授认为：“循证医学是一场将知识转化成医疗卫生服务质量和效率的革命。”作为临床医学的一个分支，计划生育学也必然遵循这一医学发展规律。

32．2．1 循证医学的概述

循证医学，顾名思义，即遵循证据的医学，即是应用当前所能获得的最好的科学证据做出医学决策。循证医学的概念首次由加拿大Mc Master大学David Sackett教授及其同事于1992年以“医学教学的新模式”在《美国医学会杂志》首次亮相，当初循证医学的核心内容是培养医师解读医学文献的能力。1996年，《英国医学杂志》对循证医学的定义做了进一步阐述。1997年，英国国家电子医学图书馆馆长、牛津大学卫生科学研究院第一任院长、循证医学与循证决策的奠基人Muir Gray教授在其《循证医疗卫生决策艺术》中奠定了现今循证医学的总体思想框架：循证医学是关于如何遵循科学证据进行一切医疗卫生实践活动的科学。具体地说，循证医学是基于现有最好证据，兼顾经济效益和价值取向，进行医学实践的科学。2000年David Sackett教授在《怎样实践和讲授循证医学》一书中将循证医学的定义修订为：“慎重、准确、明智地应用当前所能获得的最好的研究依据，结合临床医师的专业技能和临床经验，并考虑患者的价值和愿望，将三者结合起来做出对患者的治疗措施。”牛津大学循证医学中心将循证医学诠释为：“本着对患者个体的医护目的，将目前所能获得的最佳证据加以尽责的、明白的和明智的应用，即为循证医学。”韩启德院士将循证医学笼统地定义为“循证医学是关于如何遵循证据进行医学实践的科学，是如何遵循证据进行医疗卫生决策的学问”。

可见，循证医学强调最佳证据、专业知识/经验和患者需求三者结合，缺一不可，相辅相成，共同构成循证思维的主体，三者之间的关系可用图8－32－1表示。医学的循证化要求临床医师从更多方面来把握疾病、把握医患关系，其结果是医师和患者形成诊治联盟，使患者获得最好的临床结果和生命质量。

图8－32－1 循证医学患者、证据和医师关系示意图

当然，循证医学所指的实践活动不仅仅是临床上对个体患者的诊治，还包括医疗卫生法规和政策的制定、公共卫生和预防策略的制定、医疗卫生服务组织和管理、医疗卫生技术准入、新药审批、医疗保险计划的制定、临床指南和统一式服务流程的制定、患者对服务项目的选择、医疗事故法律诉讼等一切与医疗卫生服务有关的活动和行为。因此，广义的循证医学应包括一切医疗卫生服务的循证实践。

32．2．2 循证医学的起源

尽管循证医学在近20～30年迅猛发展，但其哲学思想可以追溯到公元前。例如，古希腊希波克拉底在其著述中已经将观察性研究引入医学领域，提出不仅要依靠合理的理论，还要依靠综合推理的经验，动物实验结果并不能证实在人体的效果。有学者研究发现，我国清朝时期的《考证》也可以看到循证思维的影子。1747年苏格兰皇家海军医师、卫生学创始人James Lind通过对吃柑橘水果与坏血病的关系进行了早期临床对照试验。1898年丹麦医师Fibiger进行了血清治疗白喉的半随机对照临床试验，验证血清治疗白喉的效果。1904年，英国著名统计学家Karl Pearson为解决小样本研究统计效率低的问题，将一组研究结果整合起来，开创了将多项研究资料合计进行统计分析的先例。1948年，英国著名医学统计学家、流行病学家Bradaford A．Hill设计了世界上第一项临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。以后，RCT在临床各学科迅速开展，根据临床研究依据来处理患者的观念逐步形成。再后，大样本、多中心的RCT取代了以往分散、个别的观察性研究和临床经验总结。上述这些事件是循证医学发展史上的里程碑，为后来循证医学的诞生奠定了理论基础。然而，循证医学之所以在20世纪后期产生， 21世纪之初蓬勃发展，与同时期社会发展和科学进步密不可分。与循证医学产生有关的几个关键事件和技术进步，包括以下几个方面。

（1）疾病谱的改变：20世纪中叶，随着经济文化的发展和医学科学技术的进步，传染性疾病被有效控制，发病率逐渐下降，但与社会、心理和环境因素有关的疾病显著增加，人类的疾病谱从传染病和营养缺乏为主，转向以肿瘤、心脑血管疾病和糖尿病等慢性非传染性疾病为主。病因呈多样化发展，疾病的发病机制、病理表现、临床预后也更为复杂，治疗更为困难。为此需要最新的临床证据应对疾病谱的变化，做出切合实际的临床决策。

（2）RCT：1948年英国Bradaford A． Hill设计了人类第一项RCT，证实了链霉素治疗结核的疗效。鉴于RCT研究方法严谨、可靠，其结果很快得到公认。从此，RCT被确立为评价临床疗效的最有效方法。随着RCT方法的广泛应用，人们发现，不同研究者针对同一个问题的RCT研究得出的结果可能大相径庭，导致临床医师无从选择。于是，分析和评价临床研究的方法学应运而生，将应用相同干预措施处理相同临床问题的所有高质量研究整合起来进行分析，得出结论，解决临床医师无所适从的问题。大样本、多中心RCT研究迅速发展，并作为临床科研方法和标准被广泛接受。

（3）荟萃分析：1976年心理学家Glass最早提出了荟萃分析的统计学方法，用于教育学研究领域中多个研究结果的定量分析。后来，这一方法被应用于医学领域，并日益重视。荟萃分析的基础是建立在全面、系统的文献收集和研究质量评价上，如果不经系统收集相关文献或不考虑研究质量，荟萃分析的结果很可能就是“垃圾进，垃圾出”。20世纪80年代后，荟萃分析被逐步引入RCT研究，并成为系统综述的重要方法学，使循证医学有证可循。

需要指出的是，系统综述不等于荟萃分析，系统综述包含文献收集、评估、信息提取等一系列过程，荟萃分析只是用于综合多个研究结果的统计技术。一份系统综述可以含荟萃分析，也可以不含，两者既有不同，也有交叉，其关系可用图8－32－2表示。

图8－32－2 系统综述与荟萃分析关系示意图

（4）计算机和网络技术：计算机和网络技术的发展，使远距离通讯和信息传递成为可能。就循证医学而言，这些技术的发展对于临床试验结果的及时发布和文献的查新、查全起到了关键作用。而且，计算机和网络技术对国际Cochrane协作网和世界各国Cochrane中心网的建立与发展，为临床医师快速地从网络中获取循证医学证据，提供了现代化技术手段。

（5）临床流行病学：自20世纪30年代美国耶鲁大学John R．Paul教授提出临床流行病学的概念以来，该学科快速发展，通过在临床研究和医疗实践中将流行病学和卫生统计学的原理和方法与临床医学研究有机地结合。再后来，又将卫生经济学及社会医学融入其内，更加丰富和发展了临床研究方法学，深化了人们对疾病发生、发展和转归规律的认识，提高了对疾病诊断和治疗的水平。临床流行病学的发展，促进了RCT成果增多，增强了循证医学的基础。1996年由一些临床流行病学家、统计学家及杂志编辑等成员共同制定的RCT研究结果统一报告标准（CONSORT声明）被国际医学杂志普遍接受，客观上推动和提高了医学证据水平，为开展循证医学保证了高质量证据的来源。

此外，循证医学之所以能有今天的成就，英国医师、公共卫生学者Archie Cochrane的贡献功不可没。1972年他发表了“效果与效率：对卫生服务随机化的深思”一文，提出RCT研究是检验卫生干预措施的最佳方法。1979他又提出应将医学领域所有相关的RCT研究收集起来综合分析，并随着新临床试验的出现不断更新，以便得出可靠结论。1987年Cochrane根据20多年对妊娠和分娩后随访的大样本RCT结果进行系统评价，获得了令人信服的证据，向世人揭示了循证医学的实质，也首次正式提出系统综述（systematic review）的概念，成为RCT和系统评价的里程碑。

32．2．3 系统综述的发展和作用

（1）系统综述发展历程：早在1753年，苏格兰医师James Lind已经意识到综合不同研究结果时减少偏倚的重要性。1979年Archie Cochrane提出，应将医学领域所有的相关RCT研究综合分析，并随新的RCT研究成果出现而不断更新，以获得可靠结论。1983年Furberg发表了世界上首篇RCT研究的系统综述“心肌梗死后抗心律失常药物对病死率的效果”。1987年Cochrane首次提出系统综述的概念。这个思想和理念最终导致Cochrane图书馆Cochrane Database of Systematic Reviews的建立，也让Cochrane成了循证医学的代名词。1992年底，英国国家卫生服务中心在牛津大学成立了英国Cochrane中心（http：//www．cebm．net/）。1993年，国际Cochrane协作网成立，致力于撰写、保存、传播卫生领域RCT系统综述，为临床治疗实践和医疗卫生决策提供可靠的科学依据，并定期发表于Cocharne图书馆。

（2）系统综述定义：1995年由Iain Chalmers和Dogulas G．Altman主编的《系统综述》一书，将系统综述定义为：用系统的方法收集和分析资料以减少偏差和随机误差，得到可靠的结论。Cochrane协作网给出的系统综述（又称Cochrane系统综述）定义更为详细：全面收集符合纳入与排除标准的经验性证据来回答某个研究问题，用清楚、明确的方法减少偏倚，提供可靠的研究结果以便得出结论和做出决定。系统综述可含也可不含荟萃分析。

（3）系统综述在中国：我国是世界上最大的发展中国家，拥有世界人口的1/5，要以有限的资源满足13亿人口人人享有健康保健的巨大需求，正面临着极大挑战。合理高效地使用有限的卫生资源已成为急待解决的问题之一。中国循证医学中心 （中国Cochrane中心）于1996年7月在四川大学华西医院（原华西医科大学附属第一医院）开始筹建，1997年7月获卫生部认可，1999年3月31日经国际Cochrane协作网指导委员会正式批准注册成为国际Cochrane协作网的第14个中心。

（4）系统综述与传统综述的区别：系统综述有别于一般意义上的综述，主要表现为其特有的6个特征：①研究目的和纳入与排除标准明确；②方法学清楚并可重复；③检索策略系统，能全面收集符合纳入与排除标准的研究；④评价纳入研究的真实性和评价偏倚风险；⑤纳入研究特征与结果的表达及合成系统；⑥定期更新，这种特征不仅适用于临床医学领域的科学证据，也适用于其他学科领域。

传统综述由1～2个人就可以完成，而Cochrane系统综述通常由一个团队合作完成。团队成员事先经过统一培训，由2名成员独立完成文章的筛选和信息提取。如果两人意见不一致，需有第3人加入，达成一致意见后决定文章的取舍。Cochrane系统综述团队最好包括流行病/卫生统计专家、专业医务人员、用户、临床医师以及与熟悉评价主题的特定相关人员等不同领域工作人员。

（5）系统综述的基本过程：系统综述基本过程可以概述为：①提出问题；②制订纳入与排除标准；③撰写计划书；④检索文献；⑤筛选文献；⑥评价纳入研究的偏倚风险；⑦提取数据；⑧分析资料，进行定性或定量分析（荟萃分析）；⑨讨论分析发表偏倚；⑩撰写全文。如果纳入研究间不存在临床异质性，且定量数据可获取时则进行荟萃分析；若纳入研究间存在异质性则不能直接合并分析。可考虑改变结果变量的指标，或选用随机效应模型，或探讨异质性来源，按亚组分析等措施。若研究数据不完整，无法进行荟萃分析，则只做定性分析。

（6）Cochrane系统综述：如果要撰写Cochrane系统综述，其运作略显复杂。为保证系统综述设计的周密和科学性，Cochrane图书馆要求对综述题目、研究方案以及资料提取、分析和综述撰写全过程都实行注册。因此，Cochrane系统综述不但从入口处对设计质量把关，而且对实行过程进行监督，还规范发表格式，把关出口质量。Cochrane系统综述研究方案和全文均在Rev Man软件中进行，内有统一的数据提取、分析、制图和写作格式。该软件为Cochrane系统综述作者提供了使用指南和标准以及完善的分析方法、在线帮助和自动纠错机制。为保证综述质量，Cochrane协作网成立了53个系统综述小组，涵盖了几乎所有的医学专业。每个小组负责一定主题范围内的系统综述评阅工作。为避免重复，系统综述作者需先将欲开展的系统综述的题目交其审阅，评阅小组会根据具体情况，为选题提供建议和咨询。为提高研究方法和研究过程透明度，题目注册成功后，评阅小组会要求作者在一年内提交研究方案。研究方案需通过评阅小组编辑审核和外审通过后对外公布。如果研究方案发布2年后仍未提交全文，将会被宣布退稿。

Cochrane系统综述必须严格按设计方案执行，如有改动，必须在文章中标明。全文没有篇幅限制，以便尽可能详细报告有关内容。系统综述完成后，仍会不断出现新的研究证据，可能会影响原综述的结论，因此Cochrane系统综述需要定期更新。目前一般要求每2年更新一次，但如果有重要或较多新证据出现时，更新的时间可能更短，以保障其时效性。因此，Cochrane系统综述被公认是最高级别的证据，已成为卫生干预措施最有价值的信息来源。

目前，Cochrane系统综述已经成为临床实践、医学教育、知证决策的证据基础。美国、加拿大、澳大利亚和荷兰等国制定卫生政策、疾病指南、医疗保险政策、确定国家基金优先资助项目均以Cochrane系统综述结果为重要依据。中国也利用Cochrane系统综述结果循证筛选基本药物，制定卫生改革政策。

32．2．4 循证医学的证据和证据分级

证据是循证医学的基石，遵循证据是循证医学的本质所在。循证医学强调应用最好的证据，其主要是指基于临床的研究，尤其是以目标人群为对象的临床研究，包括3个方面，即诊断性临床试验研究，预后指标的强度研究，治疗、康复、预防措施的有效性和安全性研究。临床研究新证据可能会否定过去的临床诊断性试验和治疗方案，同时也随时准备被新的、更好的证据所取代。因此，最好的证据是指当前最新的证据。临床专业技能是医师长期积累的对患者诊治和治疗反应的经验。然而，个人的经验是有限的，临床医师必须学会在浩瀚海洋般的临床证据中有效搜索和归纳所需要使用的最好证据。否则，个人的知识难以保持更新，原有的知识和经验也会过时。

然而，什么是最好的证据？如何辨别证据的好坏与强弱？如何根据证据的质量做出符合患者的最佳利益的临床推荐？

实际上，已经有不少专家、学者试图建立统一的证据分级标准。例如，1979年加拿大定期健康检查特别工作组（Canadian Task Force on the Periodic Health Examination）就开展了对临床研究证据进行系统分级的工作，并给出推荐意见。此后，多个组织和机构也进行了类似的证据质量评价和推荐强度制订等工作，但各家证据评价方法和标准不一，甚至彼此矛盾，有些分级系统主要根据研究设计而不考虑决定证据质量的其他要素，有的分级系统则过于复杂。2000年包括WHO在内的19个国家和国际组织共同成立了一个名为GRADE工作组（GRADE即Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation首字母缩写，意为“评估、制定与评价推荐分级”，其网站见http：//www． gradeworkinggroup．org），循证制定了国际统一的证据质量分级和推荐强度标准，于2004年正式推出，并很快获得了广泛接受。

（1）最好的证据：什么是现有“最好的证据”？与医学实践相关的证据是多样、多层次的。有些证据可靠，有些不可靠；有些证据与医学实践直接相关，有些间接相关。基础科学提供的科学证据，如生理、生化和基因研究等，对医疗卫生决策有一定的借鉴意义，但往往不能直接用来指导医学实践活动。直接可以用于指导医学实践的证据来自以人为研究对象的疾病和健康一般规律的医学观察和研究，进行这类研究的方法学是流行病学。

随便翻开任何一部《流行病学》教科书，就可以发现，流行病学研究方法有很多，但是不同的研究方法所提供的证据质量和可靠性各不相同。就方法学而言，不同研究方法所获得的证据质量强弱的关系到底如何呢？有学者总结了研究方法与证据质量金字塔（图8－32－3）。处于金字塔顶端的是系统综述或资料收集全面的荟萃分析。实际上，这两种方法都不是原始研究，而是对原始研究数据的二次加工。基于多个RCT系统评估/荟萃分析所获得的证据的质量和可靠性最好。其后，根据研究方法对偏倚和混杂控制能力、因果关系判断能力的强弱，人们认为不同研究方法所获得的证据质量强弱依次为：RCT＞前瞻性研究/队列研究＞病例－对照研究＞病例回顾和临床经验＞个人主观意见＞动物实验和体外实验室研究。因此，所谓现有“最好的证据”就是现有的获得证据质量最强的临床研究证据。

图8－32－3 证据金字塔

引自：http：//library．downstate．edu/EBM2/2100．htm

（2）GRADE准则的临床证据分级和推荐强度：临床证据的分级必须便于临床工作。为此，GRADE工作组将临床证据等级分为高、中、低、极低4级，证据推荐强度简化为强和弱2级。分级和推荐详细标准见表8－32－1、表8－32－2。

表8－32－1 GRADE证据等级

表8－32－2 GRADE推荐强度

GRADE证据分级系统具有以下显著特点。

1）明确定义了证据质量和推荐强度。证据质量指在多大程度上能够确信疗效评估的正确性；推荐强度指在多大程度上能够确信遵守推荐意见利大于弊。

2）突破了主要从研究设计角度考虑证据质量的局限性，综合考虑研究设计、研究质量、研究结果的一致性和证据的直接性。

3）从使用者而非研究者角度制定标准，拓宽了应用范围，并随时更新。

4）推荐意见将根据当前可得证据的3种结论（肯定、否定、不确定），简化为强和弱2级，既充分体现了循证医学立足于用，后效评价的思想，又为未来的发展和向其他领域拓展留下了空间和接口。

（3）增强或减弱证据强度的因素：研究设计和研究方法是评估可信度的决定性因素。RCT研究证据的可信度较高，但有的RCT研究可能会发生严重问题，如研究对象大量失访、对象分组隐匿性差、使用主观结局指标进行评价等，这些问题都易导致研究结果产生偏倚，致使证据质量降低。当RCT研究中的目标人群与实际应用人群不一致时，或者纳入患者数量很少或观察到的事件很少时，证据强度均应降级。各种结局的证据质量各不相同怎么办？一般来讲，总的证据质量取决于对决策有关键意义的结局中最低的证据质量。表8－32－3列举了一些有助于提高或导致降低证据质量的因素。

表8－32－3 增强或减弱证据强度的因素

＊：任一标准都能将证据质量降低一级，如果非常严重甚至可降低两级。

引自：GRADE Working Group，2004。

（4）证据分级——GRADE准则应用：GRADE准则代表了当前对证据分级的国际最高水平。截至2012年6月，包括WHO和Cochrane协作网、BMJ杂志等在内的64家国际组织和专业机构或协会已接受和采纳GRADE标准，使其成为当今世界上使用最为广泛的证据分级系统。但该系统以强调临床有效性证据为主，没有包括生物医学领域的全部证据。未来或许有修订的可能。

Cochrane系统综述往往要求作者根据GRADE准则，对所评价的药品/产品给出证据分级和推荐强度。在什么情况下应该考虑“强推荐”或“弱推荐”，GRADE小组均给出了建议，做出合理建议的基本原则是要综合权衡获益、风险、负担及潜在成本。基于可得证据，如果临床医师非常确定获益大于，或小于风险和负担，应做出强推荐；如果根据现有证据，如果临床医师认为获益、风险和负担都差不多，或者获益与风险大小比较存在明显的不确定性，这种情况下应做出弱推荐的建议。由于患者意见对临床决策也有举足轻重的作用，在做推荐建议前，如果认为了解诊疗方案的不同患者做出的选择差异性可能性更大，就应给出弱推荐的建议。以下通过2个案例进一步说明如何制定推荐建议。

［案例1］阿司匹林与心肌梗死：临床研究明确表明，短期服用阿司匹林可使心肌梗死患者死亡率下降25％，并且阿司匹林不良反应小，费用便宜。患者方面，有理由认为如果让患者自行选择，他们很可能会选择使用阿司匹林。综合上述因素，可对心肌梗死患者给出使用阿司匹林的强推荐。

［案例2］深静脉血栓与法华林：一例40岁原发性深静脉血栓患者服用了某个剂量的法华林1年。临床研究表明，该患者如果按标准剂量继续服用，其下肢深静脉血栓复发的风险每年将下降10％。但是，继续服用法华林也存在一定的风险和负担，如患者医药费用增加，需要在饮食中补充维生素K，需要经常做血清抗凝试验，有一定程度的出血风险。患者方面，有的患者能够承担这些风险和负担，有些则未必。综合考虑，应对该患者使用法华林做出弱推荐的建议。(www.xing528.com)

32．2．5 循证医学的应用和发展

（1）循证医学在计划生育领域中的应用：目前，WHO已经开始运用循证医学的方法制定基本药物目录和基本医疗措施。在计划生育领域，WHO于1994年3月和1995年5月先后成立了两个专家组，运用循证医学的方法制定了《避孕药具使用医学指南》（简称《指南》），并于1996年发表。2000年3月，WHO又重新组建了专家工作组，根据1994/1995年后新的证据，对1996年版的《指南》进行修订。2003年10月WHO召集了来自18个国家36名专家，对第二版使用《指南》再次进行了修订。第四版修订工作始于2008年，来自23个国家43名专家组成的专家工作组参与了本次《指南》修订工作。每次修订，专家工作组来源更广、代表性更强，参加第四次修订的每个专家都询问了是否存在与该《指南》修订相关的利益冲突。可见，每一次修订都使《指南》更严谨、更科学。第四版《指南》于2009年发布，其电子版可以从WHO网站上免费获取。

（2）循证医学在卫生决策中的应用：循证医学已经成为许多国家政府卫生决策重要依据。如澳大利亚利用系统综述结果制定了《晚期乳癌治疗指南》；英国利用系统综述结果帮助制定了《防止骨质疏松的国家指南和医疗保险政策》；丹麦依据系统综述结果取消了孕妇进行常规超声检查的规定；加拿大根据系统综述结果修订了原定降低中风治疗费用及削减医务人员的计划；美国、荷兰、印度等国家都曾利用系统综述结果制定或修订《治疗指南》。我国也不例外，2004年国家人口和计划生育委员会采纳了上海市科学计划研究所对我国常用口服避孕药和IUD系列系统综述的建议，将避孕有效性和（或）安全性欠佳或安全性证据不足的每月1次复方长效炔诺孕酮片和复方长效左炔诺孕酮片、双炔失碳脂探亲抗孕片（53号探亲避孕片）、0号短效口服避孕药和药铜165－IUD从政府采购目录中移除，有力保障了广大育龄群众的生殖健康。

（3）Cochrane协作网及其对推广循证医学的贡献：自1993年成立了世界上首个Cochrane协作网以来，世界上100多个国家超过2．8万人成为该网络的积极活动成员。目前，Cochrane协作网已成为公认的有关临床疗效证据最好的二次加工信息源，是循证医学实践的可靠证据来源之一。Cochrane图书馆（The Cochrane Library）是该网络主要发行刊物，迄今已经出版了5 000多篇系统综述，并被广泛引用，其影响因子逐年上升。2010年的影响因子为6．186，在全球151种综合及内科医学期刊中排名第10，且呈增长趋势。

Cochrane协作网为全世界范围的用户提供信息、论坛和联络点，鼓励支持用户参与制作、保存、传播和更新医疗卫生领域的防治措施，以促进系统评价在医疗实践、健康保健、医疗决策者和用户中的广泛应用，促进21世纪的临床医学从经验医学向循证医学转变。据不完全统计，已经有20多个国家和地区成立了循证医学中心，包括英国、美国、法国、澳大利亚、加拿大、韩国、新西兰等，中国循证医学中心（中国Cochrane中心）于1996年7月在四川大学华西医院开始筹建， 1999年3月加入国际Cochrane协作网，成为其第14个中心，在国内收集、翻译本地区发表的和未发表的临床试验报告，建立中国循证医学临床试验资料库，并提交国际临床试验资料库，为我国和世界各国提供国内的临床研究信息；开展系统评价，为临床医师、临床科研和教学、政府的卫生决策提供可靠依据；培训循证医学骨干，推动循证医学在我国的发展；传播循证医学知识、宣传循证医学学术思想；组织开展高质量的RCT及其他临床研究和相应的方法学研究，促进临床医学研究方法学的改善和提高。2002年经教育部批准，成立循证医学教育部网上合作研究中心，并在全国建立了10多个分中心。我国人口众多，但卫生资源有限，如何合理高效地使用有限的卫生资源，满足人人享有健康保健的巨大需求，已成为急待解决的问题之一。促进循证医学在我国的实践与发展，将帮助政府部门做出科学决策并改善临床实践，提高医疗服务的质量。循证医学在我国起步时间虽然短暂，但发展迅速。可以预见，其作用将在国内的医疗卫生实践中越来越大。

32．3 计划生育临床研究的医学伦理问题

32．3．1 医学伦理及其基本原则

医学伦理是运用伦理学原则解决医疗卫生实践和医学发展过程中的医学道德问题和医学道德现象，它是医学的一个重要组成部分。《希波克拉底誓言》是早期医师遵循医学伦理的一种表达形式。公元7世纪我国孙思邈在《大医精诚》一文中也表达了类似的医者行为准则：“若有疾厄来求救者，不得问其贵贱贫富，长幼妍媸，怨亲善友，华夷愚智，普同一等，皆如至亲之想；亦不得瞻前顾后，自虑吉凶，护惜身命。”古代医学伦理准则至今仍不过时，并随着社会和技术的发展而发展，以《日内瓦宣言》中医生毕业宣誓誓词为例。

《日内瓦宣言》是1948年瑞士日内瓦举行的世界医学学会——日内瓦大会采用作为医师毕业时的宣誓誓词。该誓词在1968年8月、1983年10月、1994年9月、2005年5月、2006年5月先后进行了计5次修正。

从《日内瓦宣言》中可以体会到医学伦理中3个最基本的伦理学原则，即患者利益第一、尊重患者、公正。

（1）“患者利益第一”的原则：要求医师不仅在主观上、动机上，而且在客观上、行动效果上对患者确有助益，不伤害患者，即有义务不因疏忽或故意伤害患者。医师在医疗工作中起着家长一样的作用，患者不懂医学，患病后身心处于弱势地位，为了患者的利益，医师应从专业角度帮助患者做出正确的决定。

（2）“尊重患者”原则：尊重患者首先是尊重患者的自主权利（有权利就关于自己的医疗问题做出决定）。但有些患者由于年幼、无知、智力低下、精神不正常等，降低或缺乏自主决定的能力，这时医务人员应替患者做出合理决定，以便保护患者不受他们自己行动造成的伤害。

（3）“公正”的原则：是指对在有关方面相同的人要同样对待，对在有关方面不同的人应该不同对待。这些有关方面可以是个人的需要、能力、已经取得的成就，或已经对社会作出的贡献、对社会可能作出的潜在贡献等。

医学伦理三原则适用于所有临床研究，包括计划生育临床研究。

“患者利益第一”即根据现有的认识水平，临床试验的药品或技术对目标人群必须利大于弊。

“尊重患者的自主权利”要求研究人员在试验前应取得受试者的知情同意。受试者在做出接受试验的决定前，应知道试验的性质、持续时间、目的、方法和手段；可能发生的不方便和危害，以及对其健康和个人可能产生的影响；受试者有随时退出试验的权利而个人权益不受影响。

“公正”的原则要求对受试者除受试因素外的其他待遇相同。

32．3．2 临床研究中的医学伦理

科学研究是为测试一种假设而采取的行动，以便获得或促进概括性的知识，是一种创造性的活动。人类社会的发展离不开科学研究，离不开创新，但科学研究有其底线，绝不能毫无节制。科研的底线是什么？科研的底线应该是伦理。科学讲的是“能做什么”，伦理讲的是“可以做什么”。临床研究是一种科学研究，研究的对象是人，伦理底线的作用显得尤为重要。

历史上曾发生过严重违背医学伦理开展临床研究的事件。如第二次世界大战期间，臭名昭著的日本731部队在我国东北使用活体人类进行惨无人道的生物武器与化学武器的试验。另一个对医学伦理学发展起了重要作用的事件是塔斯基吉梅毒试验，它是美国在1932～1972年以免费治疗梅毒为名，在亚拉巴马州对400名非洲裔男子进行的一系列人体试验，并隐瞒当事人长达40年，使大批受害人及其亲属付出了健康乃至生命的代价。美国政府最终在1997年对受害者作出赔偿及道歉。为此，美国出台了《贝尔蒙报告》，并要求建立伦理委员会，保护受试者权益。

自此，临床试验通常在开始前，甚至在研究设计阶段要通过伦理审查，评审其技术、药品（食品）或治疗技术等具体措施是否可行，审查它们是否安全、效益比是否高、是否公平、是否无伤害；对某项政策进行审查时，就衡量其对医学事业发展是否有益。

32．3．3 临床试验与赫尔辛基宣言

1964年芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会通过的《赫尔辛基宣言》（全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》）是一个指导涉及人体生物医学研究的道德原则的国际规章，是由于在纳粹时代残忍地进行人体医学试验（如用俘虏做活体高空试验、冷冻试验和克隆人试验等）而促成诞生的，长期以来一直被看做是临床研究伦理道德规范的基石。自20世纪70年代末及80年代中期逐步在国际上发展起来的药品临床试验质量管理规范（GCP）则是赫尔辛基宣言的具体落实和发展。

（1）《赫尔辛基宣言》人体医学研究的伦理准则：1964年的《赫尔辛基宣言》先后经1975年东京第29届、1983年威尼斯第35届、1989年香港第41届、1996年南非第48届、2000年爱丁堡第52届和2008年第59届世界医学大会6次修订。较之上一版，2008年10月通过的《赫尔辛基宣言》第六次修正案扩展了宣言的适用对象，重申并进一步澄清了基本原则和内容，加强了对受试者的权利保护，同时还增加了临床试验数据注册和使用人体组织时的同意等新内容，修正案提高了人体医学研究的伦理标准。

1）对临床试验进行注册：这一内容是自1964年以来首次规定在宣言中。宣言第19条规定，每项临床试验在招募第一个受试者前应当在公众可进入的数据库中注册。目前，美国等一些发达国家已经建立了临床试验数据库，公众可以通过互联网（如美国国家健康研究机构临床试验www．clinicaltrials． gov）查询本国研究申办者在国内及世界其他国家进行的临床试验。临床试验数据库能够保证试验信息的公开透明，使潜在的受试者及公众更容易获得有关试验的准确信息。获取全面充分的试验信息是受试者做出知情同意的前提条件，临床试验的注册制度有力地保障受试者知情同意权的行使。

2）加强对弱势群体的特殊保护：涉及贫困人群或其他弱势群体的医学研究，必须是对这些人群的健康需求和优先事项作出的反应，并且有合理的理由相信这些人群能从研究结果中受益，只有符合上述条件的研究才被认为是正当的。受试者为无（或限制）行为能力人，如果其具有同意表示能力，医师除必须获得其法定代理人同意外，还应征得其本人同意。如果无（或限制）行为能力的受试者不同意的，该不同意的表示应当受到尊重。同时，宣言还对无（或限制）行为能力人参加的研究本身进行限制，要求研究只具有最低风险及最小负担。另外，宣言还指出，应当使医学研究中未被充分代表的人群，如儿童、怀孕妇女等，有适当机会参与研究。

3）宣言的整体性：除了上述内容外，宣言还指出：“本宣言应当作为一个整体，它的每个段落的适用都应考虑其他相关段落”。另外，对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参与研究而造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，以及研究后的安排说明。

4）标本和数据的应用：宣言首次对使用人体组织及数据时的知情同意作出规定：“为医学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器官组织和DNA）或人体数据，医师通常应获得收集、分析、储存和（或）重新使用的同意”。

5）安慰剂的使用：宣言第三十二条对安慰剂（placebo）的使用情形作了更具体的规定：安慰剂只能在极有限的情况下使用，即“仅当没有其他的治疗方法可资采用时，安慰剂才可以在新药的临床试验中被用来作为对照。”如果市场上已经有了一种合适的药物，那么临床试验就应该以这种已经在使用的药物来作为对照。这也就是说，参与临床试验的志愿者将不再冒仅得到安慰性治疗而可能导致病情加重的危险。接受安慰剂的患者不会遭受任何严重的或不能挽回的损害。这些新内容都是针对目前医学研究中出现的新问题和新形势作出的反应。

受试者个人利益优先原则、临床试验注册制度和弱势群体的特殊保护制度，加强了医学研究中受试者的权利保护，它对医学研究的实施提出了更高的伦理要求。宣言既是一部伦理规则，又是人体试验的人权保护指南，它的修正必将带动世界人体医学研究伦理规则的发展，推动人体医学研究的制度化和规范化，还将促进人类医学研究的进步发展，有力地保障参与研究的受试者的权利。

（2）中国对《赫尔辛基宣言》的贯彻：《赫尔辛基宣言》就其性质而言，并非一个在国际法上有法律拘束力的文件。然而，宣言（或宣言中的伦理原则）被无数的关于人体研究的国际和国内文件、伦理指南、法律法规等吸收或列为附件。例如，列入了WHO《药品试验质量管理指导原则》、国际医学科学组织委员会（CIOMS）《人体生物医学研究国际伦理指南》，成为世界各国普遍接受的，从事人体医学研究应遵守的基本伦理规范。中国国家药品监督管理局1999年发布并实施的《药品临床试验管理规范》（以下称GCP规范）制定了关于临床试验设计、实施、执行和报告的具体标准，该规范一方面保障了受试者的权益，也保证了数据资料的客观性和真实性。2003年国家食品药品监督管理局对GCP条例进行了修订，其第四条明确规定：“所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。”宣言全文作为我国GCP附录，被赋予了与GCP相同的法律拘束力。

目前我国除了遵循宣言的伦理规则外，还应根据宣言第六次修正案，建立以下两个制度。

1）临床试验注册制度：即对临床试验进行注册登记。将试验研究进展和管理信息等内容向公众开放，实现临床试验设计和实施的透明化，从而对临床试验的质量加以控制，并保障受试者的知情权，还有利于公众监督并参与研究过程。

2）受试者保护制度：近年来医学研究出现了国际化趋势，发展中国家承担了越来越多的人体医学试验，随之也出现了一些侵犯受试者权利的问题。受试者权利保障问题应当得到政府及社会的广泛关注。美国的伦理审查、知情同意及特殊群体保护等制度值得借鉴。

32．3．4 伦理委员会及伦理审查

为保证临床试验贯彻《赫尔辛基宣言》，保证临床试验过程规范，保护受试者的权益及其安全，我国GCP管理规范要求各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，必须递交专设的伦理委员会审议，同意并签署批准意见后方可实施。

对伦理委员会的设置，GCP规范也提出了具体要求。例如，伦理委员会的组成和一切活动应相对独立，不受临床研究组织和实施者的干扰或影响；其设立应向国家食品与药品监督管理局备案；伦理委员会至少由5人组成，并具有不同性别的委员，有从事医药相关专业人员、非医药相关专业的工作者（如法律专家），有来自其他单位的委员，委员中参与临床试验者不投票，非委员专家不投票。

伦理委员会必须具有相应的管理制度和工作程序，其成员需接受有关生物医学研究的伦理道德和科学知识培训；伦理委员会审核试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定；签发书面意见并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名；所有会议及其决议应有书面记录，并保存至临床试验结束后5年。

从保障受试者权益的角度，GCP规范第十二条规定了伦理委员会审议试验方案的具体内容：①研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；②试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；③受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；④受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和（或）保险措施；⑤对试验方案提出的修正意见是否可接受；⑥定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。

因此，在开展临床试验前，研究者须向伦理委员会提交以下材料：①有关临床批件；②药检报告；③试验药临床前或临床有关资料的概述；④研究者手册及其修订；⑤知情同意书；⑥临床试验方案及其修订；⑦病例报告样本；⑧招募受试者的方法及其书面资料；⑨其他伦理委员会要求的资料。

为确保临床试验整个过程都遵循医学伦理，保障受试者权益，GCP规范还规定，在试验期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，都应及时向伦理委员会报告。因此，伦理委员会是保障受试者权益的主要措施之一。

32．3．5 知情同意书

《赫尔辛基宣言》提出的“知情同意”法则（informed consent），即受试者在知道所有事实的基础上作出的同意或不同意的决策。这是保障受试者权益的另一项主要措施。我国GCP规范明确要求，研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况，包括以下几个方面。

1）受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响。

2）必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时，食品与药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料。

3）试验目的、试验过程与期限、检查操作、受试者预期可能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别。

4）必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间受试者可随时了解与其有关的信息资料。

5）如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。

经充分和详细解释试验的情况后获得受试者的知情同意书，视受试者的行为能力，知情同意书的获得可以是以下几种情况中的一种。

1）由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。

2）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些患者也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期。

3）儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能作出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意。

4）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命、恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者。但是，需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。

5）如发现涉及试验药物的重要新资料，则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。

知情同意书应同时由受试者保留一份。

知情同意书应包括的内容：①试验目的及试验的研究性；②试验内容及过程；③试验预期的益处与风险；④目前研究的疾病或处理其他可用的方法及可能的受益与风险；⑤试验分组；⑥参加试验的自愿原则；⑦受试者个人试验资料的保密；⑧受试者的补偿。

知情同意书示例

育龄妇女静脉栓塞发病率和危险因素流行病学研究妊娠妇女调查知情同意书

静脉血栓是指由各种原因导致血液在静脉血管凝固，造成静脉血管不同程度堵塞的一类疾病。静脉血栓具有发病率高、涉及静脉层次广和发病危险因素多的特点。怀孕是目前公认的血栓高危因素，血栓可导致胎盘早剥、先兆子痫甚至孕产妇死亡。本研究的目的是了解我国孕产妇和非孕妇女静脉血栓发生率，并通过对病例和对照调查，了解我国妊娠与非妊娠妇女静脉血栓发病的危险因素，从而为妊娠和非妊娠妇女血栓性疾病的防治提出科学的建议和解决措施。

调查过程

您所在的医院是我们的观察点，由于（您发生了静脉栓塞/您所在的医院新发现了一位静脉栓塞患者，您被选作该患者的对照）。我们希望您参加该调查，回答问卷上的一些问题，包括您的一些基本情况及疾病情况，另外希望收集您少量血样，检测几种与血栓有关的指标。这些资料是匿名的，我们收集的信息也会严格保密，除了研究组成员，任何其他人都不能接触这些资料，在研究完成后这些资料将被完全销毁。

参加本研究的风险与获益

虽然您不能从本研究直接获益，但您提供的资料能够帮助我们深入了解我国妊娠妇女血栓性疾病的发病情况和危险因素。这些资料能够帮助我们为妊娠期妇女血栓性疾病的防治提出更科学的建议和解决措施。

您有权拒绝参加本研究，不影响您应获得的医疗服务。

保密 本研究收集的资料都将严格保密，所有资料都不会出现您的名字。

联系人 如果您有不明白的地方或问题，请告诉我，我很乐意回答您。您也可以向课题负责人xxx了解更多的情况。联系地址是：

×××单位，×××地址，邮编××××××

电话：021－××××××××

本项目已经通过了×××伦理委员会的审阅和批准，该委员会的职责是保证参加研究对象的权利和利益。如果您想了解该委员会，您可以与伦理委员会主席×××联系，地址是：×××，电话：0××－××××××××。

如果您同意的话，我将开始对您的调查。

自愿声明：

我知道本研究的目的是了解我国妊娠妇女静脉血栓的发病情况和危险因素。

我已经阅读了上述材料（或调查人员已经告诉了我上述内容）。我的问题得到了调查人员回答。我知道自己有权退出该研究而不影响今后的医疗服务。我自愿参加本研究。

自愿者签名：__________　调查人员签名：__________

签名日期：__________　签名日期：__________

32．3．6 计划生育临床研究与伦理

毫无疑问，计划生育临床研究必须遵循临床研究的一般医学伦理原则，但是计划生育药具和技术的使用往往不仅牵涉受试者本人，还可能涉及配偶、子代，乃至更大范围的人类伦理学概念。例如，避孕、人工流产和绝育等，是使恋爱、性交与生殖生育分离的技术，受到很强的伦理约束，至今仍受到许多宗教以及非宗教权威的反对。产前诊断、遗传学检查、遗传学筛选、遗传咨询、基因治疗、基因工程等技术有利于人们及早发现遗传性疾病，但这些技术有可能引起是否应该限制严重遗传病患者的婚育、遗传信息是否应该保密、这些技术带来的利害得失如何权衡等伦理问题。

英国生理学家爱德华兹因成功诞生了世界上第一个试管婴儿而于2010年10月，获得诺贝尔生理学和医学奖。虽然1978年世界上首例试管婴儿诞生至今已隔30余年，但仍有不同伦理声音和争议。30多年来，世界上围绕着人类辅助生殖技术及其衍生技术的社会伦理争议从未停止过，反对声音不绝于耳。人工授精、体外受精、代理母亲等生殖技术给人类提供了非自然的生殖方式，引起一系列概念、伦理学，甚至法律问题。人工授精将有第三者参与的合子引入婚姻关系，可能会破坏家庭的基础；供体精子人工授精育成的孩子会导致孩子的法律地位问题；如何对待人类胚胎的研究等问题尚需进一步探讨。

（车 焱）