避孕药具的不良反应和监测评估数据收集

26．1 避孕药具不良反应/不良事件监测资料收集

26．1．1 避孕药品不良反应/不良事件资料

26．1．2 可疑避孕器具不良事件报告资料

26．2 避孕药具不良反应/不良事件监测资料分析评价

26．2．1 报告质量

26．2．2 避孕药具不良反应/不良事件报告的评价

26．2．3 避孕药具不良反应/不良事件监测数据的分析评价

避孕药具不良反应/不良事件监测数据主要来源于病例报告。个案病例报告至今仍是早期发现罕见、急性事件最有效的方法。许多国家广泛采用自愿报告制度或自发呈报制度（spontaneous reporting system，SRS），这是一种自觉自愿并有组织的管理制度，简便易行，监测面广，费用很低，而且不受时间限制，能够及时发现问题、提出假设，初步确定药具与所发生问题的因果关系，因此在发达国家被广泛采用。我国医疗器械生产企业、经营企业和使用单位应对本单位生产、经营、使用的医疗器械实施有效监测，对发现的可疑医疗器械不良事件（MDAE）详细记录、按规定报告。

26．1 避孕药具不良反应/不良事件监测资料收集

26．1．1 避孕药品不良反应/不良事件资料

（1）报告基本情况：包括报告时序、报告类型、报告单位类别等。

（2）对象基本情况：包括患者姓名、性别、出生日期或年龄、民族、体重等；原患疾病；家族药品不良反应/不良事件和既往不良反应/事件情况；相关重要信息包括吸烟史、饮酒史等。

（3）使用药品情况：怀疑药品与并用药品批准文号、商品名称、通用名称、生产厂家、批号、用法用量、用药起止时间、用药原因等。

（4）本次不良反应/不良事件过程描述（包括症状、体征、临床检验等）及处理情况。

结果：不良反应/不良事件的结果，包括痊愈、好转、有后遗症、死亡等。

对原患疾病的影响：包括不明显、病程延长、病情加重、导致后遗症，甚至死亡等。

（5）关联性评价

1）不良反应/不良事件分析：依据药品不良反应/不良事件临床资料和参考文献资料，对不良反应/不良事件分析项中的5个问题（时间、类型、减药、再激发、综合判断）进行核查，特别应注意对原患疾病病情进展及其他治疗等影响因素的分析。

● 用药与不良反应/不良事件的出现有无合理的时间关系？指是否在服用怀疑药品后的一定时间内出现了该不良反应/不良事件。

● 反应是否符合该药已知的不良反应类型？指该不良反应是否是说明书上已载明。

● 停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？根据实际情况选择停药后该反应/事件的情况是否减轻或消失。

● 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？根据实际情况选择。

● 反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？根据该不良反应/事件的发生能否用合并药物的作用来解释进行选择。

2）关联性评价

● 肯定：用药及反应发生时间顺序合理；停药，反应停止，或迅速减轻或好转；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已除外原患疾病等其他混杂因素影响。

● 很可能：无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。

● 可能：用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发不良反应的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。

● 可能无关：不良反应与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药物的不良反应不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。

● 待评价：报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。

● 无法评价：报表缺项太多，报告内容因果关系难以定论，资料又无法补充。

26．1．2 可疑避孕器具不良事件报告资料

（1）报告来源：包括报告性质、报告来源、单位名称、联系方式等。

（2）患者资料：包括患者的姓名、性别、年龄、预期治疗疾病或作用等。

（3）不良事件情况：①事件主要表现。②事件发生日期。③发现或知悉时间。④医疗器械实际使用场所。⑤事件后果，是指不良事件所导致的有害的或不幸的结果，包括死亡、危及生命、机体功能结构永久损伤，需要内、外科治疗避免上述永久损伤；取出器械、未取出器械、未完全取出器械等。⑥事件陈述，包括器械使用时间、使用目的及依据、使用情况、出现不良事件情况、对受害者影响、采取的治疗措施、器械联合使用情况等。

（4）医疗器械情况：①产品名称、商品名称、注册证号、生产企业名称、地址及联系电话。②产品型号规格、产品编号和批号、有效期、生产日期、停用日期、植入日期等。③事件发生初步原因分析：综合患者情况，医疗器械的设计、使用、性能，医护人员的操作使用情况及其他因素初步分析事件发生的可能原因。④事件初步处理情况：不良事件是否经过处理，结果如何。

（5）关联性评价：是指可疑不良事件与涉及医疗器械之间的关联性作出初步分析评价。

评价原则如下。

1）使用医疗器械与已发生/可能发生的伤害事件之间是否具有合理的先后时间顺序；

2）已发生/可能发生的伤害事件是否属于所使用医疗器械可能导致的伤害类型；

3）停用或取出后不良事件是否消失或减轻；

4）再次使用可疑避孕器具后是否再次出现同样的事件；

5）已发生/可能发生的伤害事件是否可用合并用药和（或）器械的作用、患者病情或其他非医疗器械因素来解释。

（6）可疑避孕器具不良事件免除报告范围。

1）完全是避孕器具施术者违反《临床技术操作规范》导致的机体伤害。

2）术时并发症（如术时出血、术时子宫穿孔、周围脏器损伤、术时心脑综合征）。

3）术后感染，于置器后1周内发生的子宫内膜炎、子宫肌炎、附件炎、盆腔炎、腹膜炎或败血症等。

4）IUD超过使用有效期发生的不良事件。

5）绝经后1年以上因未取出节育器而发生节育器异位（部分、完全、子宫外），节育器变形、断裂、脱节，疼痛、出血以及取器时发生的问题。

6）完全是受术者个人行为导致的机体伤害。

26．2 避孕药具不良反应/不良事件监测资料分析评价

26．2．1 报告质量

根据避孕药具不良反应/不良事件报告的特点，可疑避孕器具不良反应/不良事件报告质量应符合以下基本要求。

（1）真实性：报告表中患者身份确认、避孕药具不良反应/不良事件真实可靠，确保报告的真实性与唯一性。

（2）及时性：数据统计分析显示许多来自临床应用的药品不良反应/不良事件报告超过时限。发生药品不良反应和可疑避孕器具不良事件时，应填写“药品不良反应/不良事件报告表”和“可疑医疗器械不良事件报告表”，并及时向国家卫生和计划生育委员会计划生育药具不良反应监测机构和有关部门报告。

1）避孕药品临床应用发现不良反应的报告时限：①新药监测期内的国产避孕药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产避孕药品，报告新的和严重的不良反应。②进口避孕药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应；满5年的报告新的和严重的不良反应。③医疗机构发现或者获知新的、严重的避孕药品不良反应应当在15日内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。④医疗机构发现避孕药品群体不良事件后应当立即向相关部门报告并积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。

2）避孕器具临床应用发现可疑不良事件的报告时限：①导致死亡的事件，使用单位应于发现或者知悉之日起5个工作日内报告。②导致严重伤害、可能导致严重伤害或死亡的事件，使用单位应于发现或者知悉之日起15个工作日报告。使用单位在完成以上报告的同时，应当告知相关医疗器械生产企业。③突发、群发避孕器械不良事件报告。

发现或知悉突发、群发医疗器械不良事件后，避孕器械使用单位应立即报告，并在24小时内填写并报送《可疑医疗器械不良事件报告表》。

使用单位应积极配合各级监管部门对“事件”的调查、处理，及时响应各级食品药品监督管理部门发布的应急预案。使用单位应主动配合避孕器械生产企业收集有关医疗器械突发、群发不良事件信息，并提供相关资料。

（3）准确性：监测数据准确性的两个核心概念为信度（reliability）和效度（validity）。①信度：又称可靠性，是指相同的个体在不同的时间或条件下是否会得到同一结果，反映了报告的一致性和稳定性。衡量信度高低的统计 指 标 是 信 度 系 数，如 重 测 信 度（reproducibility）。②效度：又称真实性，反映报告真实和准确的程度。常用的效度指标有内容效度、结构效度和预测效度。信度和效度是衡量报告整体质量的重要指标，报告的效度为信度所制约，效度高的报告信度必定高，但信度高的报告效度则未必高。

避孕药具不良反应/不良事件判断失误会对避孕方法的合理应用和管理决策发生重要影响，因而要求监测信息必须准确。为了保证监测信息的准确，要对上报的病例信息及时核实，尽可能地搜集核实相关临床资料（如病史、实验室检测报告、B超、X射线、CT报告等）。除了所获得资料本身的准确性外，正确输入数据也很重要。一份来自WHO国际药品监测项目的研究报告结果表明，由两位数据输入研究人员检验一个地方数据库的350份报告，大约10％的报告有1个错误，9份报告有1个涉及WHO－ART编码应用的错误，其中3份是严重错误。某些错误能够用一个好的输入程序来避免，但输入错误不能靠输入程序避免。

（4）完整性：信息收集的完整性对避孕药具不良反应/不良事件发生原因分析有重要影响。一些报告事件陈述中往往缺少临床诊断、实验报告、门诊或住院记录等附件；缺少药品通用名称、剂型、生产厂家、批号、用法用量、用药起止时间、用药原因以及器械的商品名称、注册证号、生产企业名称、批号、型号、规格、使用时间等重要信息；漏报严重伤害事件的情况时有发生。报告表中的项目要求填写完整，缺项（对某些问题未作回答）需做适当处理，漏项应及时补充。

（5）规范性：从获知避孕药具不良反应/不良事件、上报、初步评价、拟定处理措施到进行必要的全面分析调查，都应严格按照国家食品药品监督管理局《药品不良反应/不良事件报告表》和《可疑医疗器械不良事件报告表》及国家卫生和计划生育委员会计划生育药具不良反应/不良事件监测的相关要求实施，做到准确、及时。

（6）保密性：避孕器具不良事件监测统计资料必须严格保密，没有得到权威机构的允许不得引用和对外提供，以避免侵犯个人隐私和影响避孕节育措施的落实。

26．2．2 避孕药具不良反应/不良事件报告的评价

报告分析评价的过程一般包括两个步骤，即个例评价和集中评价。其中，个例评价通常在收到病例报告后即开始进行；集中评价一般在个案病例报告积累至一定数量时进行。

（1）报告的个例评价：是指对所收到的每一份不良反应或不良事件报告进行评价。

1）目的相关性：该不良反应或不良事件相关的避孕药具是否是新上市的药品或器械，其严重程度及它在科学和教育上的价值。

2）报告质量：是指报告填写的真实性、及时性、完整性、准确性、规范性。

国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反应/不良事件监测中心对2009年收集到的325例药品不良反应报告表进行质量评分，对表格的真实性、规范性和完整性进行分析。结果表明：报告表评分＞80分的有303份，占总数的93．23％，其中主要问题有：不良反应过程描述不全、缺项漏项、ADR分析与关联性评价错误，以及未收到相关医学记录。325例药品不良反应报告中仅6例严重不良反应报告，原因是严重病例通常在医院就诊治疗，计划生育技术服务机构人员仅了解到事件的大致经过，难以获得住院病历、病程记录、临床诊断、实验报告、辅助检查等重要信息，直接影响到严重病例的信息收集和上报，导致严重病例报告占总报告数比例较低。避孕药品不良反应报告表填写的规范性和完整性对于不良反应信号的产生具有重要意义，只有不断提高不良反应报告质量，才能对避孕药品进行客观评价。

3）报告中项目的编码：在数据验证和不良反应/不良事件编码中，药学、病理学、疾病和有关健康问题的国际统计分类知识是很重要的，应不断对报告人员进行培训教育。由于医师经常用俗语来编码，因此在涉及不良反应/不良事件报告时正确使用术语特别重要。要按照规范的代码表（如WHO－ART、ATCC）对ADR和可疑药品分别进行编码。

4）因果关系评价：是ADR/MDAE报告个例评价的重要内容，但并不是唯一内容。是否可以作出恰当的因果关系评价，经常取决于个例报告的质量。

我国根据推理法的基本原理，是通过依次回答一系列标准化的问题来推理得出结论，采用“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”和“不可能”五级分类法，并制定了相应的评定规则。在进行个例因果关系评价时，应当重点考虑以下因素。

● 联系的时间顺序：一般来说，在时间顺序上原因应该在结果之前，并且原因与结果的时间间隔应有其特性。在实际分析工作中，要注意不良反应/不良事件开始出现的时间，该时间与用药具时间的间隔要符合药物的动力学参数特点，不要将原患疾病的症状与不良反应/不良事件相混淆。同时，在不良反应/不良事件出现后所使用的药品，也可能与原来的药品产生相互作用引起新的不良反应/不良事件，或者使首次出现的不良反应/不良事件加重。

● 生物学合理性：要结合现有资料中其他类型的信息来观察因果联系的合理性，考虑与现有的生物学基础理论是否一致。如果某项发现能为已有的资料和理论所解释，一般更令人信服。

● 联系的一贯性：科学的标志之一是具有可重复性。如果一项发现是真实的，就应该可以以不同的研究方式在不同的时间、地点及人群中得到重现。

● 联系的强度：发生不良反应/不良事件后去激发和再激发的后果。在观察去激发反应时，如果去激发后不良反应/不良事件症状立即好转，要注意是否确实是去激发的作用？有无使用减轻症状的药物？患者机体是否因其他原因发生病理变化？撤药后不良反应/不良事件没有好转，要考虑不良反应/不良事件是否已经造成组织损伤？

在观察再激发反应时，应根据药具的动力学参数，确保药物/器械在体内完全消除后进行。要注意患者的病理状态、疾病自然进程和不良反应/不良事件是过敏反应型或致敏物耗竭型的可能性。对于严重不良反应/不良事件，再激发试验在伦理学上是不能接受的。

● 联系的特异性：虽然说原因与结果之间是一种特异性联系，即有因必有果，有果必有因，但实际上难以普遍适用。因此，必须注意到各种混杂因素的影响。与避孕药具同时使用的可能还有其他处方药、非处方药、减肥药/器械等，手术、放疗及疾病的自然进程，也可能影响不良反应/不良事件的发生和严重程度，安慰剂有时也能引起不良反应。

5）区分联系的强度和剂量－效应强度两个不同的概念：联系的强度指药品/器械与不良反应/不良事件之间关联的大小，联系强度大说明可能存在因果关系。一般认为相对危险度（RR）＜2为弱联系。剂量－效应强度，是指药物剂量（器械铜面积）和持续时间与不良反应/不良事件的关联程度通常呈正相关关系。如果存在剂量－效应关系，则说明联系有因果性。剂量－效应关系对流行病学和临床药理学极为重要。

（2）病例报告的集中评价：集中评价是对一系列病例报告的系统研究和阐释，是在个例评价基础上进行的综合评价，其主要目的是发现风险信号，以便扩大信息交流或制定管理措施。具体如下。

1）联系的程度：同类不良反应/不良事件病例报告的数量有多少，它们在统计学上是否具有显著意义。

2）数据的一致性：同类报告中不良反应/不良事件的形式、特点是否相同。

3）ADR与暴露的相关性：发生不良反应/不良事件的部位、时间、剂量与暴露之间有无相关性。

4）生物学合理性：不良反应/不良事件的类型和趋势是否符合药理学、病理学原理。

5）试验结果的提示：有无再激发试验，其结果如何，血液或组织中药物浓度如何，有无代谢异常。

6）类似事件的比较：相关避孕药具有无相类似的反应？是否有已知事件曾因该药品/器械引起。

7）数据的特征和质量：不良反应/不良事件的特征性和客观性如何，证据的确定性和准确性如何，个例因果关系评价结果如何。

（3）风险信号：在进行不良反应/不良事件集中评价时，风险信号的发现至关重要。所谓风险信号，是指尚未完全证明的药品/器械与不良反应/不良事件相关的有关信息，是构成假说的一组数据，通常具有临床医学、药理学、病理学或流行病学性质。鉴别风险信号是不良反应/不良事件报告集中评价的主要目标，不良反应/不良事件报告集中评价往往在信号加强期行将结束时进行。

不同的不良反应/不良事件监测方法对风险信号的鉴别具有不同的灵敏度，而不同类型的不良反应/不良事件也具有各自不同的发生规律和特点。由于不良反应/不良事件发生率低、形式多样并且难以预测的内在特征，使得风险信号的发现和鉴别更易受各种因素的影响。

1）不良反应/不良事件发生率：不良反应/不良事件发生率越高，其风险信号越易被捕捉。(www.xing528.com)

2）不良反应/不良事件报告率：不良反应/不良事件报告率与发生率并不总是呈现正相关。这与社会环境、药品监管政策、监测技术水平以及专业人员素质等密切相关。新上市的药品或器械，或已形成社会舆论热点的药品或器械，往往报告率较高，甚至出现过度报告的现象。

3）药品/器械使用频率：使用频率越高，用药人数越多，则发现不良反应/不良事件越多，风险信号越容易出现。

4）背景发生率：有时与不良反应/不良事件类似的临床症状在不使用某个可疑药品/器械时也有一定的发生率，从而出现混杂信号，不利于真正风险信号的鉴别。显然，背景发生率越低，风险信号越容易被发现。

5）临床事件的特征：如果一种不良反应/不良事件在临床上具有特征性或显著异常的体征或症状，在相似的一组患者（如同一地区、年龄、病史）中容易发生，在时间顺序和剂量上有相关性，或者符合一定的药理、病理机制，则该不良反应/不良事件容易引起警觉，从而形成风险信号。

26．2．3 避孕药具不良反应/不良事件监测数据的分析评价

避孕器具不良反应/不良事件的分析包括个案分析、群体分析和数据库分析。个案、群体和数据库信息主要来源于避孕器具不良反应/不良事件监测报告与专题流行病学研究。临床个案报告至今仍是早期发现罕见、急性事件最有效的方法。流行病学研究则在上述发现不良反应/不良事件信号的基础上提出假设，进一步检验它们的因果关系，并就影响因素、严重性乃至发生率作出可靠评价、拟订防治策略，进而提高人群健康的水平。

（1）临床个案报告数据的分析：自愿报告制度将大量分散的个案报告资料收集起来，并对收集的病例进行初步的关联性评价。SRS分为正式和非正式两种形式。前者是指国家和地区设置的专门不良反应/不良事件登记处或监测中心，收集、整理、分析自愿报告的资料，并反馈信息。非正式的自愿报告无正式登记处，也不设立监测中心等组织，是临床医务人员根据日常诊治工作中某药品或医疗器械出现可疑的不良反应/不良事件向医药刊物或医药杂志投稿后引起人们的注意和研究的。

1）正式的自愿报告制度：自愿报告制度在发达国家开展得比较早，在世界范围内也是一种主要的监测方法。优点是监测范围广，时间长，可将监测工作长期持续下去，且费用低，可快速获得早期不良事件资料，形成早期的病因假说，使不良反应/不良事件得到早期的预警信号。

但是具体做法不尽一致。它的最大缺点是资料偏差和漏报，很难确定可疑事件与药械之间的相关性，可通过主动监测来弥补这方面的不足。主动监测能够实现报告的正确性与完整性，使报告具有代表性。数据库的数据可以进行定性定量分析实现信号测定，这是自愿报告系统的主要目标。

2）非正式的自愿报告：主要由医师在临床实践中将观察到的现象综合起来，加以整理，基本上能排除其他原因，得出的结论较可靠，这是其优点。例如，Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol、Contraception等杂志在2000年报告了放置IUD易发生穿孔和嵌顿，子宫穿孔常导致宫腔内IUD“丢失”而移位至其他的器官内，其中有15％的穿孔可能导致严重并发症，如直肠穿孔、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡。Kanil报道了1例使用吉妮IUD而发生的子宫穿孔，对患者的年龄、社会经济地位，使用起始时间、使用年限以及穿孔发生的情况等加以详细报道，同时结合以前的病例，得出子宫穿孔与医师放置技术、IUD的形状和类型及放置时间等相关。我国《北京医学》等期刊在20世纪90年代报告了36例IUD导致子宫穿孔的病例，其中35例行剖腹式取器，1例行后穹窿切开术取器；16例因IUD嵌顿取器，其中1例IUD完全嵌顿行全子宫切除术。

非正式的自愿报告的缺点是滞后性，不能及时得到不良反应/不良事件的早期预警信号。

（2）自愿报告率增长的前提下的定量分析方法

1）贝叶斯神经网络（BCPNN）：乌普萨拉监测中心（UMC）将按照需要在WHO的数据库中运行其数据挖掘程序，产生药物－事件相关的信号因子（IC）值。信号因子方程（IC）＝Log2（后验概率posterior probability/先验概率prior probability），信号因子方程中如果后验概率大于先验概率即提示有问题。WHO全球最大的药品不良反应/不良事件数据库乌普萨拉监测中心集聚了全球的经验，提示一个阳性信号的IC值将随着时间的推移和病例数的增加而更具显著意义。

2）比例报告率（I）：该方法应用软件来测量药物与某事件的关联报告比例，同时与数据库中该事件与其他药物间关联的比例作比较。若某种药物－事件关联的PRR显著升高，可能意味着某种信号。这种方法可运用于中心的数据库。

3）加强信号的方法：这是对所有通过统计学程序，如BCPNN或I所确定的信号进行进一步的临床评估。可在中心数据库中寻找相关的临床事件，在文献中检索类似报道，了解制药公司类似报告、临床前研究和临床试验中类似事件，以及在进入市场后的队列事件监测（处方事件监测）研究中该事件或类似事件。

医疗器械不良事件可参考上述标准进行定性定量分析实现信号测定。

（3）建立中国的避孕药具不良反应/不良事件监测体系：我国育龄人群的综合避孕率为86％，采取避孕措施的人数是2．2亿，1亿多妇女使用IUD，占全世界IUD应用总数的70％，并呈上升趋势。由于避孕药具在我国计划生育中具有举足轻重的作用，其安全性成为关系使用者避孕安全与身心健康的重大问题。2001年，避孕药具不良反应/不良事件监测纳入国务院309号令《计划生育技术服务条例》，进入依法管理阶段。

1）建立避孕药具不良反应/不良事件监测试点：2005年，在避孕药具安全性研究与评价取得重大进展的基础上，国家人口和计划生育委员会采取正式自愿报告制度，在10个省选取计划生育基础工作较好的10个县，启动避孕药具不良反应/不良事件监测试点工作。2006年，避孕药具不良反应/不良事件监测工作列入《全国人口和计划生育科学技术发展规划》。2007年成立了省部共建“国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反应/不良事件监测中心”，承担全国31个省市计划生育药具不良反应/不良事件资料的收集、评价、反馈和上报工作。2008年，国家人口计生委在全国31个省市建立105个避孕药具不良反应/不良事件监测试点，覆盖常住人口数6 168万，已婚育龄妇女1 276万，IUD使用对象700多万。

2）建立网络在线的报告系统：网络在线报告的数量从2005年的167例逐年增加，至2009年12月31日，国家人口计生委计划生育药具不良反应/不良事件监测中心共计收到IUD不良事件合格报告42 444例，其中，监测试点上报IUD不良事件合格报告31 270例，涉及37种IUD。收到避孕药品不良反应合格报告674例，其中监测试点上报521例，涉及10多种避孕药品。2009年全国105个避孕药具不良反应/不良事件监测试点上报IUD不良事件分类构成表明：意外妊娠25．59％、脱落2．90％、出血26．33％、疼痛6．08％、IUD异位0．42％、下移38．00％；前3位的IUD不良事件为下移、出血和意外妊娠。

2009年收到IUD严重伤害事件297例，其中试点上报151例（占50．84％），涉及18种IUD；医院监测上报72例（占24．24％），涉及的IUD种类和排序与试点监测的明显不同，非试点上报74例（占24．92％），基本同试点上报情况一致。

3）监测数据与研究数据相结合的综合评价为政府决策提供科学依据：2004～2006年，国家人口和计划生育委员会组织专家对《计划生育避孕药具政府采购目录》进行了系统评估，淘汰了18种激素含量高、不良反应大、失败率高的避孕药具。

2008年，根据监测系统的监测数据、人群大样本对比研究结果和实验室研究结果，政府停止采购TCu 380A－IUD，2009年从《政府采购目录》撤出TCu 380A－IUD。2009年，因严重伤害事件发现TCu 220C－IUD数个批号有问题，对其停用、封存，并于2010年从《政府采购目录》撤出TCu 220C－IUD。

目前已建立105个监测试点的基本信息库，实行基础信息季报和年报制度，收集到新用避孕药具人群100多万，监测试点不良事件报告率达每百万人口300例以上。进行不同类型避孕药具不良反应/不良事件发生率的排序，为《计划生育避孕药具政府采购目录》的修订、避孕药具荐优汰劣、避孕方法知情选择和优质服务提供科学依据。

4）监测数据为临床安全应用避孕药具提供依据：对来自国家人口和计划生育委员会计划生育药具不良反应/不良事件监测中心的部分数据按品种进行典型个案报告评价和系列报告的分析，为临床和基层医务人员安全应用避孕药具提供指导。

●2例口服避孕药严重不良反应报告：2009年9月报告1例42岁月经过多女性患者用去氧孕烯炔雌醇（妈富隆）治疗，10多天后发现左下肢疼痛，行走时加重，未就诊；数天后因左下肢肿胀就诊，入院诊断左下肢深静脉血栓形成。

2009年11月报告1例44岁女性因月经量多行诊刮术，术后予以口服炔雌醇环丙孕酮（达英－35）治疗，服药第5天感右腿肌肉酸痛，行走时加剧，后诊断双下肢静脉血栓形成。

此2例均为口服避孕药治疗出血而导致的严重药品不良反应，提示年龄＞40岁女性应慎用治疗剂量的口服避孕药，使用期间需加强观察，发现不适应立即停用口服避孕药以降低严重不良反应的风险。

●31例米非司酮不良反应分析：对2008～2010年服用米非司酮后发生的31例不良反应分析结果提示：对象年龄越大，停经时间越长，越易发生不全药物流产；对有分娩史的对象需加强药物流产后的观察及随访；医务人员应向对象强调最后一次服药后留院观察的重要性，并密切注意药物流产后的出血和胚囊排出情况。

●19例皮下埋植剂不良反应分析：19例皮下埋植剂致体重增加伴月经异常的报告，还分别伴有其他不良反应，如色素沉着、乳房胀痛、乳腺小叶增生、下腹痛、上肢麻木等，经过观察和治疗未见明显好转。取出皮下埋植剂后，所有患者体重均无明显增加或有所减轻，月经情况逐渐恢复正常，其他问题逐步好转。

●1例带器复合妊娠的严重不良事件报告：2008年报告，患者因“停经44天”首次入院，当时并无阴道出血、下腹痛、休克等症状，仅超声提示“左侧输卵管妊娠可疑”，而且术中宫腔吸出物见绒毛，因此异位妊娠并未引起临床医师的重视，未加强术后的监测和随访，从而导致异位妊娠破裂后急诊入院。

复合妊娠是宫内妊娠与异位妊娠同时存在的一种病理妊娠，实质上也是双卵双胚着床在两个部位发育或多卵多胚着床在多个部位发育的一种特殊的多胎妊娠。复合妊娠在自然受孕妇女中发病率极低，为1/万～2/万，在使用IUD妇女中发生率约为1/600万。鉴于带器后复合妊娠误诊、漏诊会引起出血性休克、死亡等严重不良事件，为确保广大置器妇女的避孕安全，在日常计划生育服务中需高度重视，及时发现风险、消除或降低风险。

●30例“T”形含铜IUD（TCu 380A/TCu 220C－IUD）断裂不良事件：对2005～2010年30例IUD断裂报告的分析表明， TCu 380A－IUD发生断裂4例，TCu 220C－IUD发生断裂26例；30例断裂其中28例断裂部位发生在横臂，2例发生在纵臂。某企业生产的TCu 220C－IUD发生断裂事件的比例较高业（IC＝0．40，95％CI下限0．02）。

（4）群体数据的分析与评价：监测信息需要达到一定数量和规模才会较科学、准确地提示某种联系的可能性，这就要求避孕药具ADR/MDAE监测信息应该符合一定的规范，能够进行处理分析。因为不良反应/不良事件监测工作是在群体监测水平上进行的，监测资料要在真实、有效、有代表性的基础上才能进行分析评价。

1）群体数据分析评价的影响因素：国际医学科学组织委员会（Counsel for International Organization of Medical Sciences，CIOMS）推荐评价药品不良事件发生频度的标准为：十分常见（≥10％）、常见（≥1％，＜10％）、偶见（≥0．1％，＜1％）、罕见（≥0．01％，＜0．1％）、十分罕见（＜0．01％）。医疗器械不良事件发生频度可参考上述标准。现有法规的效度，监测资料的可靠性，监测系统自身的敏感性、特异性、及时性、简单性、灵活性和可接收性都会影响群体信息的分析和评价。在群体数据的分析评价中应考虑如漏报率高、报告来源不均衡、报告质量不高等问题。

2）群体监测数据分析与评价程序：ADR/MDAE监测一般是在群体水平上，系统、连续地对药品或医疗器械不良反应/不良事件进行记录、收集、分析、评价和控制、处理的过程。监测的主要目的是早期获得信号并进行分析和评价，以便尽快采取措施预防和控制与其使用有关的不良后果。WHO UPPSALA监测中心对自动信号测定的方法包括BCPNN、报告比例比（reporting odds ratio，I）和I等。

3）群体数据分析评价的统计学方法

● 统计指标分析：利用监测资料描述事件发生的时间、空间和人群的差异，分析避孕器具不良事件和重大健康问题的发生和流行规律。监测数据通常只提供事件、疾病或伤害的病例数和死亡数，故使用有局限性。可将合适的普查数据作为分母，利用时间、地点及人群等参数计算事件、疾病或伤害的发生率，比较其危险性。在理想的数据库记录连接系统中，应当能够直接获得患者和健康人群的相关数据，进行率的计算和RR分析。

常用的统计学分析指标包括事件发生率、感染率、死亡率、病死率、治愈率、住院率、病残率等，有时也可用发生数、发生事件构成比、死亡数、死因构成或相对死亡比等。数据应用时要注意率与比的区别，粗率、专率及标准化率的应用。通过RR的测量、比值比和可信区间的计算及显著性检验，可以测定关联的强度。

● 统计图表分析：数据库中经过整理和计算的监测数据可用图表来表达分析结果。通过线条高低、面积大小，图形化展示事件发生的时间、空间和人群或高或低、或大或小的差异，反映事件与所用器械内在的规律性和关联性。常用的统计图有条图、直方图、线图、点图、圆图等。

一般按照计数性质分组的资料，如医疗器械种类、事件、疾病、伤害、病残、死亡的分类等间断性指标，可用条图和圆图表示；按照测量性质分组的资料，如时间、年龄、身高、体重、血压等连续性指标，可用直方图、线图表示，以表明一事物（事件或疾病）随另一事物（如时间或年龄）变动而升高或降低的情况。

而散点图可以表示两种事物间的相关性和趋势，根据点的分布情况推测使用某器械与某事件或疾病的发生是否相关。

统计地图表示事件在地理上的分布情况。如在地图上相应的位置用不同的线条、点、方格疏密和颜色深浅表示使用医疗器械数量的多少，事件、疾病、伤害发生率的高低。地理信息系统 （geography information system，GIS）是一种越来越普及的技术，GIS提供的分布图试图反映大范围中的单个病例，挖掘更多的隐藏数据，它提供了一种更可靠的关于疾病分布和关联的判别分析方法（表6－26－1）。

表6－26－1 监测数据图示选择指南

引自：Teutsch SM，Churchill RE．Principles and Practice of Public Health Surveillance．Oxford University Press，2000．142

4）趋势分析：纵向监测中较长时间收集的数据将显示事件或疾病发生更为稳定的结果，明确其时间分布变异。比较不同时期、不同地点及不同人群中某事件或伤害的发生规律，建立预测分析模型，其结果将有利于制定将来的事件、疾病及伤害的控制和干预计划。

5）风险评价（risk assessment）：风险是危害发生概率与危害严重程度的结合，风险评价是对不良结果或非预期事件发生概率进行描述及定量系统分析的过程。通过获得数据对上市后医疗器械不良事件发生模式进行描述，测量发生的频率、分析发生的原因、预测发生的趋势，及时发现上市后医疗器械出现的新的、无法解释的安全问题。在风险评价的基础上进行风险管理，对无法有效控制、具有潜在扩散趋势的问题产品，制定相应有效的干预对策，避免同类事件再次发生，最大限度地保证上市后医疗器械的使用安全。

常用的风险分析方法，如失效模式和效应分析（FMEA，IEC 60812）、故障树分析（FTA，IEC 61025）、危害和可运行性研究（HAZOP）；常用的风险预测方法，如贝叶斯法，BCPNN法（WHO）、GPS法（FDA）；其他还有I法、MHRA标准、Yule's Q法。

Lynd等应用二次Monte Carlo概率模拟方法，探索建立适合不同的风险参数的风险效益可接受性曲线。通过净效益曲线来说明风险效益比并计算风险效益比95％可信区间，分析深部静脉血栓栓塞预防的风险效益。

（5）数据库信息的应用与评价：由于自愿报告的数据不可以用来计算发生率，目前大型电子计算机数据库与记录连接的应用（Utilization of large computerized databases with record linkage）已成为上市后监测的发展方向。美国FDA药物评价和研究中心（CDER）不良事件报告系统（AERS）接受来自卫生保健服务的医务人员、消费者和美国制药企业法定不良事件报告系统的药物不良事件报告，报告数量超过200万份。澳大利亚IRIS对数据库中的个例报告进行分析，定期对数据库进行统计，在计算出事件发生频率和严重程度的基础上，建立不良事件的长期反馈机制，并定期对反馈机制进行审查，发布针对某一特定产品或者某类产品医疗器械的安全性警报。

1）数据库来源：评价避孕器具潜在的、严重的、罕见的、远期的不良事件，需要新的数据。计算机化数据管理系统和分析方法的改进将提高数据的使用率。医院住院患者和门诊患者的数据库、生命统计数据库（出生、婚姻、死亡登记等）、人口普查数据库、疾病报告数据库，增加了观察的人群数量。随着计算机和互联网的迅速发展，数据可以从药物安全性研究部门的数据库获得，也可以从医师的疾病诊断资料、处方记录、疾病报告、生命统计等获得，还可对上述资料进行记录联接获得有效信息。国际应用广泛的数据库包括WHO国际药品不良反应监测项目（WHO International Monitoring Programme for Adverse Effects），由各参加国用WHO统一制定印发的“药品不良反应报告表”或磁盘将药品不良反应事件报告WHO监测中心，中心及时将各国的资料进行储存、分析整理并反馈给成员国。美国计算机联网医疗补助计划药物分析和监测系统（Computerized On－line Medicaid Pharmaceutical Analysis and Surveillance System，COMPASS）是对低收入的个人和家庭提供医疗资助的计算机在线药品分析监测系统，汇集美国各州600万条信息资料而形成的一个大型数据库。美国医院专业活动调查委员会（the Commission on Professional and Hospital Activities Professional Activities Survey）在美国35％的医院建立计算机数据库，允许医师、医院和患者获得必须要的数据。美国南北加利福尼亚Kaiser长期医疗保障计划（Northern and Southern California Kaiser Permanente）由美国最大的医疗保险集团——健康保障组织（HMO）对100万～200万例患者的门诊就诊和药物治疗情况建立计算机摘要报告体系。加拿大Saskatchewan 健 康 计 划 （Saskatchewan Health Plan）在各省建立了具有ICD－9诊断编码的100万例门诊和住院患者计算机票据数据处理系统，如此大的数据库为药物上市后监测提供了宝贵资料。

2）数据库记录联接（recorded linkage）：记录联接可以将不同来源信息或记录联接到一起，对所获得的信息运用流行病学方法进行分析。人的一生可能发生很多事件，这些个人事件资料保存在不同的部门，如出生、死亡资料在地方公安部门或统计部门，疾病住院和治疗资料在医院，生育资料在医院或妇幼保健系统，避孕节育资料在计划生育部门。记录联接要求每个对象在数据库系统中有一个独一无二的标识符，在不同数据系统中搜索同一对象相同标识符即可将受检对象的事件资料与治疗，或出生、生育等信息进行联接。英国处方－事件监测（PEM）用处方联接的方法能对暴露和非暴露对象进行队列研究，粗略估计不同药物发生损害健康事件的风险，这可能是唯一适用于长期监测的方法。美国Puget Sound团体健康合作计划（Group Health Cooperative of Puget Sound）对健康保障组织30万例患者完成计算机的医院处方联接。记录联接的最大优点是基于人群的资料，有可能研究不常用的药品和罕见的不良反应；计算不良事件发生率；无回顾和访谈的偏倚，且花费少；可用于病例－对照研究，亦为队列研究提供方便；通过计算机医学数据库很容易获得合适的资料；同时调查多个产品，不需要医生或其他专业部门的配合。最大的缺点是需要依赖其他已成熟的系统和研究方法（如病例－对照和队列研究），且存在一些值得争议的问题，如药物暴露的定义、医疗记录不全、存在混杂因素等。

随着计算机信息产业的发展和医疗保险制度的健全，大型计算机数据库的使用将会逐步进入避孕器具不良反应/不良事件监测领域。局域网和广域网、互联网的应用，视频和计算机的整合，语音、手写输入及扫描技术的普及和软件的发展将促进从监测报告、分析、评价到控制的理想完整过程和网络体系的形成。

（李 瑛）

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