节育器不良事件的有效监测策略

25．1 宫内节育器的更新换代

25．1．1 惰性宫内节育器

25．1．2 含铜宫内节育器

25．1．3 释放孕激素的宫内节育器

25．1．4 含吲哚美辛－铜宫内节育器

25．2 宫内节育器不良事件相关定义

25．3 宫内节育器的不良事件与并发症

25．4 宫内节育器临床应用的不良事件

25．4．1 宫内节育器与妊娠

25．4．2 宫内节育器与脱落

25．4．3 宫内节育器与出血/疼痛

25．4．4 宫内节育器与盆腔感染

25．4．5 宫内节育器与生殖道感染

25．4．6 宫内节育器异位

25．5 宫内节育器临床应用的风险控制

25．5．1 宫内节育器不良事件的预防

25．5．2 宫内节育器副反应/不良事件的处理

宫内节育器（intrauterine device，IUD）具有安全、有效、简便、经济、可逆、长效、不影响生育等优点，成为我国育龄妇女最主要的避孕方法。我国目前约有1．2亿已婚育龄妇女使用IUD避孕，占全球妇女IUD使用总数的70％以上，对控制人口数量、提高人口素质起到了极其重要的作用。但是，IUD作为控制妊娠的一类特殊医疗器械，置入健康人体，在控制妊娠的同时，不可避免存在相应的风险。若IUD置入人体后发生不良事件，如出血过多、疼痛、盆腔炎、异位妊娠、节育器异位或断裂至子宫穿孔等，其对人体的伤害很难自行消失，需要治疗甚至借助外科手术来减轻伤害。欧美、日本、澳大利亚和新西兰都将IUD作为第Ⅲ类医疗器械（植入人体，必须监测）列入全国性的医疗器械上市后监测项目。IUD因数以亿计的使用人群，长达数十年的使用时间，其安全性直接关系到广大人民群众的身心健康，是人们始终关注的重大生殖健康问题和重要公共卫生问题。

25．1 宫内节育器的更新换代

25．1．1 惰性宫内节育器

20世纪60年代后期发展了多种惰性IUD，如Saf－T－Coil，Lippes Loop和Dalkon Shield等。我国自1957年起在全国范围内陆续开展IUD的科研工作，成功地研制了不锈钢单环、金属麻花环、塑料花环等类型IUD。此期的IUD具有以下主要特点：制器以不锈钢、聚乙烯/聚丙烯、橡胶、硅橡胶等惰性材料为主，结构形态各异，以关闭型为主。

我国早期研制生产的置入宫腔内的不锈钢金属单环，理论避孕效果和临床试验避孕效果尚好，大规模推广应用后发现脱落率、带器妊娠率高致使很多妇女因避孕失败而人工流产。鉴于此，我国政府于1993年决定停止生产和供应所有惰性IUD，代之以活性含铜IUD，实现IUD的更新换代。

25．1．2 含铜宫内节育器

含铜IUD是以惰性材料为载体（支架），加有铜丝或铜套，以提高其避孕效果。含铜IUD有多种类型，各有不同的铜表面积、形态和材料。

自1969年有人证明在兔双角子宫一侧放置一根铜丝可以减少该侧子宫的着床数后，便将铜丝缠绕在“T”形IUD的杆上进行临床试验，经过几年的临床实践证实了绕有铜丝的IUD发生妊娠的概率较不绕铜丝的IUD要低，而且其避孕效果与铜丝表面积有关，于是产生了TCu 200－IUD，此后相继发展了Cu7和Nova T等IUD。为了延长使用年限和提高避孕效果，TCu 220C、TCu 380A和MLCu 375－IUD等相继开发和投入使用。在20世纪80年代后期Wildemersch发明了新型固定式Cu－Fix－IUD，便于产后应用。

我国目前广泛应用的含铜IUD主要有TCu 220C、TCu 380A、MLCu 375、VCu 200、宫铜IUD、金塑铜环、无支架IUD、元宫铜IUD、MCu功能性IUD等。

25．1．3 释放孕激素的宫内节育器

释放孕激素IUD的开发是为了减少IUD 使用者过多的月经量。1970 年Scommegna率先研制了释放孕激素IUD，有38mg和52mg的载药量，避孕效果较好，但因其每天释放65μg孕激素所致异位妊娠率明显增高，而于1986年停止销售。LNG－IUD为释放左炔诺孕酮的IUD，德国先灵（Schering）公司产品，聚乙烯支架，硅橡胶囊内含左炔诺孕酮43mg，置入宫腔后每天恒定释放20μg，有透明单股尾丝，在芬兰此IUD的有效期被批准为5年，目前包括我国在内的20多个国家正在使用，临床应用效果良好。

25．1．4 含吲哚美辛－铜宫内节育器

各种含铜IUD加含吲哚美辛（消炎痛）硅橡胶块或橡胶条，以防止置器后月经过多。主要有药铜环165、活性γ－IUD、药铜宫腔形IUD、元宫药铜220－IUD、吲哚美辛－VCu 200、吲哚美辛－吉妮致美IUD等。

25．2 宫内节育器不良事件相关定义

药品进入人体后，可以通过化学代谢或直接从体内排泄，大多数药物即使产生（不良反应）也会由于其代谢而减轻或者消失。而医疗器械则不同，在体内或者体外通过物理作用达到预防、诊断、治疗的目的，其对人体的伤害很难自行消失，有的MDAE需要治疗甚至借助外科手术来减轻伤害。

医疗器械严重伤害事件是指危及生命，或导致机体功能的永久性伤害或机体结构的永久性损伤，或必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤。在避孕药具中， IUD严重伤害事件包括以下方面。

（1）危及生命：如IUD异位至腹腔及其他脏器导致的直肠狭窄、直肠穿孔、膀胱瘘、尿道瘘等；与IUD有关的大出血导致出血性休克、严重感染导致败血症或感染性休克等。

（2）导致机体功能的永久性伤害或机体结构的永久性损伤：“永久性”是对身体功能或结构的不可逆伤害，不包括小的伤害或损害。如因异位妊娠导致一侧或双侧输卵管切除；因IUD异位导致的子宫穿孔或子宫破裂无法修补而不得不切除子宫。

（3）必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或损伤：如对IUD异位导致的子宫穿孔或子宫破裂进行修补；需要用宫腔镜处理的不良事件，如IUD断裂或残留的处理；需要用腹腔镜处理的不良事件，如IUD异位的处理等。

25．3 宫内节育器的不良事件与并发症

IUD作为不良事件发生率最高的医疗器械，一直是全球关注的重点。20世纪70年代，Dalken Shield IUD因导致感染性流产和其后的死亡等不良事件被美国FDA停止销售。美国FDA医疗器械管理条例（Regulation of Medical Devices by the Food and Drug Administration）在器械条例立法史中提及一组死亡和伤害事件的数据大多数与3类器械相关：人工心脏瓣膜，512例死亡，300例伤害事件；心脏起搏器，89例死亡，186例伤害事件；IUD，10例死亡，8 000例伤害事件。与医疗器械使用风险相关的许多实例促使美国国会通过了医疗器械修正案，第一个制定了IUD上市后监测管理规范，并于1984年最早建立了医疗器械不良事件报告（medical device reporting，MDR）制度。

1985年，由于发现与IUD使用有关的感染与不孕问题，当时美国销售最好的Lippers Loop和Copper 7－IUD在1年内被停止使用。1992年，FDA颁布了《医疗器械安全法令修正案》，作为对《食品、药品和化妆品法案》的补充，其中涉及医疗器械不良事件的报告。

WHO进行了一系列有关IUD安全性的国际多中心研究。近期的研究和临床病例报道表明，IUD可能导致的严重不良事件，包括严重贫血、盆腔炎、异位妊娠、铜过敏致四肢皮肤溃烂、子宫穿孔、IUD异位至腹腔及其他脏器，严重者导致直肠穿孔、膀胱瘘，甚至死亡，引起全球相关领域的高度关注。

25．4 宫内节育器临床应用的不良事件

25．4．1 宫内节育器与妊娠

（1）妊娠率：是评价IUD安全性、有效性的关键指标。1995年，我国计划生育委员会成立的“宫内节育器指导委员会”，讨论“优选宫内节育器的标准”。

放置1年时：妊娠率≤2％，脱落率和因症取出率≤4％。

放置2年时：妊娠率为≤3％，脱落率和因症取出率≤6％。

IUD更新换代的明显效果是妊娠率不断降低。相关研究结果表明，不锈钢单环妊娠率为10．6/100妇女年，金塑环5．8/100妇女年，宫腔形4．7％100妇女年，VCu 2．1/100妇女年，母体乐375 1．33/100妇女年，TCu 220C0．97/100妇女年，LNG－IUD 0．90/100妇女年，TCu 380A0．5/100妇女年，吉妮0．4/100妇女年。

但是，不同研究的数据差别很大，WHO使用TCu 380A－IUD的12年累积妊娠率仅为1．9/100妇女年，显著低于对照组TCu 220C－IUD的7．0/100妇女年。值得注意的是，多中心研究的中国协作中心妊娠率明显高于其他中心，中国TCu 380A－IUD使用者12年累积妊娠率为4．8/100妇女年， TCu 220C－IUD为13．9/100妇女年。

（2）带器妊娠率：2007年 Cochrane Database随机对照研究结果表明，使用第1年MLCu 375与TCu 380A－IUD的带器妊娠率无显著差异。国内陈和平等报道，全国7个IUD临床应用中心对随机放置2 699例宫腔形IUD（Cu 300）、TCu 220C－IUD和TCu 380A－IUD 10年的临床效果进行评价，结果表明，使用10年的带器妊娠率Cu 300－IUD最低（2．56/100妇女），TCu 380A－IUD次之（4．01/100妇女），TCu 220C－IUD最高（4．82/100妇女）。TCu 220C－IUD的各时期带器妊娠率与WHO报道相似，TCu 380A－IUD的带器妊娠率高于WHO报道。(www.xing528.com)

（3）异位妊娠

1）IUD是否增加异位妊娠风险的争议：过去的一些研究认为，IUD使用者并不增加异位妊娠的危险性。临床随访观察放置惰性和带铜IUD后，异位妊娠的发生率为0～1．4/1 000妇女年，低于未用避孕措施的妇女。WHO进行的多国病例－对照研究和我国上海及北京的流行病学调查，均取得一致的结论，IUD使用者与不避孕者相比，异位妊娠的危险性并不增加。

胡晓宇曾报道，使用IUD妇女可能增加异位妊娠发生的风险，带器妊娠者的异位妊娠发生率为2．9％～8．9％，而正常人群的异位妊娠率约为0．85％。Lehfeldt进行的一项大规模研究发现，1 046例应用惰性IUD的妇女，有45例发生异位妊娠，而一般人群的发生率为5/1 000左右，因此应用IUD受孕者异位妊娠率约为一般人群的9倍，在45例异位妊娠中5例为卵巢妊娠，这一发生率明显超过一般人群，这是因为IUD能阻止99．5％的宫内妊娠、95％的输卵管妊娠，但不能阻止卵巢妊娠。

2）不同类型IUD异位妊娠发生率有一定的差异：Tatum和Edelman回顾了使用不同IUD的异位妊娠情况得出：应用惰性IUD和含铜IUD的发生率比较低；应用含孕酮IUD异位妊娠发生率明显高于惰性IUD和含铜IUD；LNG－IUD的异位妊娠率与含铜IUD近似。Jean Bouyer等人的病例－对照研究结果提示，自发性流产史、IUD使用、输卵管损伤和使用含孕激素IUD等与异位妊娠有关。最近不同的流行病学研究和临床试验表明，TCu 380－IUD和释放左炔诺孕酮IUD能够最有效地防止意外妊娠，其中含铜IUD的含铜表面积越大，避孕效果越好。但是，与一般妇女相比，使用IUD的妇女发生意外妊娠时，异位妊娠发生率增加。

最近国内的一些临床研究表明，应用IUD引起盆腔炎症的风险升高可能是导致异位妊娠的一个危险因素，而并非与应用IUD直接相关。

25．4．2 宫内节育器与脱落

脱落是IUD意外妊娠和终止使用的一个重要原因。3种国产IUD临床多中心10年随访比较性研究表明，脱落以不锈钢单环为最高、VCu 200－IUD次之、TCu 220C－IUD最低。120个月后不锈钢单环、VCu 200－IUD、TCu 220C－IUD累积脱落率分别为21．70％、16．48％、8．28％。Cu 300、TCu 220C和TCu 380A－IUD放置10年的脱落率分别为4．54/100妇女、5．46/100妇女和9．68/100妇女，TCu 380A－IUD显著高于其他两种IUD。

25．4．3 宫内节育器与出血/疼痛

出血和疼痛是使用IUD最常见的副反应，也是IUD终止使用最常见的不良事件。Stanback指出使用IUD者第1年内有4％～14％终止使用，主要原因是出血。对于不规则出血的发病机制目前还不完全清楚，因此解决阴道不规则出血非常困难，其可能原因包括子宫内膜毛细血管内皮机械性损伤、纤溶活性增加、非细菌性炎症、生物活性物质释放等。经期疼痛可能与前列腺素释放，刺激宫缩有关；非经期疼痛可能与IUD下降移位、扭曲和嵌顿刺激宫缩有关。必要时可取出IUD或重新放置。

不同的IUD所致月经量改变是不同的。我国正常人的经血量平均为46．9ml，80ml为正常月经量上限，超过此限为月经过多。据庄留琪报道，对放置金属单环、TCu 220C、VCu 200－IUD前后的各200例进行月经出血量测定。放置IUD后月经量均明显增加74％～80％，第2年起逐年减少，在测定的5年内未能完全恢复至放置前的水平。江苏省农村已婚育龄妇女贫血的发生与避孕方法使用关系的研究结果表明，按照WHO贫血的诊断标准（血红蛋白＜120g/L），江苏省农村已婚育龄妇女贫血患病率为41．52％，有明显地区差异；经产次调整后，IUD使用者贫血率为42．37％，显著高于避孕套使用者的35．54％。

2006年国家人口计生委科技司报告全国12万例IUD避孕效果回顾性调查结果显示，5年累积因症取出率为9．45％，其中因出血取出为4．75％，因感染取出为1．79％，因腹痛取出为1．22％，因腰痛取出为1．61％。与20世纪80年代初期的有关研究比较，副反应没有降低，有的甚至有所升高。

25．4．4 宫内节育器与盆腔感染

盆腔炎症是由多种微生物引起的内生殖器官炎症，包括子宫内膜炎、输卵管炎、卵巢囊肿以及内生殖器官支持组织炎症。在美国每个生殖年有1/10的妇女患盆腔炎症，其中1/4导致严重的后果（不育、异位妊娠或慢性盆腔炎）。

WHO的一项包含12项随机试验和一项非随机试验的研究，包括了22 908个IUD使用者和616 790妇女月的使用情况，结果如下。

（1）使用IUD者的盆腔炎症发生率：使用IUD者的盆腔炎症发生率为1．6/1 000妇女年，其中含Cu Multiload 250－IUD使用者盆腔炎症发生率最高，为3．26/1 000妇女年，TCu 380A－IUD使用者最低，为0．59/1 000妇女年。

（2）IUD放置过程与盆腔炎症：在放置IUD后的前20天，盆腔炎症的发生率为9．66/1 000妇女年，20天后的发病率相对维持在1．38/1 000妇女年这样一个较低的水平。

（3）年龄与盆腔炎症的发生率：不同的年龄阶段盆腔炎症的发生率不同，其中最高峰在15～24岁。

（4）IUD应用者盆腔炎症与病原体：在美国与盆腔感染有关最常见的是奈瑟淋球菌，近年来也注意到沙眼衣原体、支原菌属及其他厌氧和需氧菌在盆腔炎症中也常见。在过去，使用IUD很少发生放线菌属的感染，近几年来放线菌感染的报道越来越多。盆腔放线菌病是一个慢性肉芽组织化脓性疾病，由革兰阳性厌氧杆菌引起。IUD的使用是放线菌病公认的危险因素，一项调查得出IUD使用者的放线菌累积感染率为5．9％（95％CI：3．8％～8．9％），最高发病率为使用的第2～3年。

我国放置IUD者盆腔炎发生率甚低，且临床无症状，而放线菌、支原体、病毒等病原体检测阳性者，IUD组明显高于对照组，提示有潜在感染危险性。

25．4．5 宫内节育器与生殖道感染

生殖道感染（reproductive tract infection， RTI）是由病原微生物引起，发生在生殖器官的一组感染性疾病。在妇科常见病中，生殖道感染的发生率最高。在对江苏省农村育龄妇女健康筛查中发现，生殖道感染率为52．55％，37％为无症状感染，盆腔炎症检出率为4．15％。

25．4．6 宫内节育器异位

IUD异位是指IUD离开正常子宫腔，包括IUD部分或全部嵌入子宫肌层或异位于腹腔、阔韧带者，包括部分异位、完全异位、子宫外异位。①部分异位：是指IUD部分嵌顿入子宫肌层；②完全异位：是指IUD全部嵌顿入肌层；③子宫外异位：是指IUD已在子宫外，处在盆、腹腔中。

IUD异位是手术并发症或医疗器械的严重伤害事件。IUD异位发生率虽然较低，但会给带器者造成严重后果。国外近期的几项研究报道放置IUD易发生嵌顿和穿孔，子宫穿孔常导致宫腔内IUD“丢失”而移位至其他器官内，其中有15％的穿孔可能导致严重并发症，如直肠穿孔、膀胱结石、膀胱瘘、尿道瘘等，甚至死亡。

国外报道带器者穿孔发生率为1/2 500～1/350，国内报道为0．2/1 000～8．8/1 000，可分为原发性和继发性。①原发性穿孔：可由于子宫探针、放置器、取环钩等器械造成，与操作技术、子宫位置及质地、放置器的材料有关，常见于关闭式IUD（如不锈刚圆形IUD）；②继发性穿孔：可由于IUD的尖端部或断裂部穿透子宫壁所致，与IUD的类型、子宫敏感性和质地有关，常见于开放式IUD （如Cu T和Cu7），因此医师放置技术和IUD的设计形状可影响子宫穿孔的发生。

来自国家人口计生委计划生育药具不良反应监测中心全国42个避孕药具不良反应监测试点上报的90例节育器异位数据分析表明：部分异位占＞80％，主要涉及爱母型IUD、“T”形IUD（TCu 220C和TCu 380A）等IUD。哺乳期放置IUD、IUD的形状和不规范随访可能与IUD异位发生有关。建立医疗器械不良事件报告和监测管理制度，积极开展IUD不良事件自愿报告，可预防和减少IUD严重伤害不良事件的发生，提高IUD的安全性。

25．5 宫内节育器临床应用的风险控制

25．5．1 宫内节育器不良事件的预防

正确掌握适应证和禁忌证，选择适宜的放置和取出时期，做到术前准备规范化，放、取IUD的手术操作标准化，告知受术者注意事项，术后定期随访，及时报告不良事件，发现问题及时处理，才能减少副反应/不良事件发生。

25．5．2 宫内节育器副反应/不良事件的处理

（1）常见副反应/不良事件的预防

1）出血的预防和处理：放置IUD后月经过多、经期延长、不规则出血导致贫血较为常见。根据宫腔大小及形态，选择合适IUD；月经量偏多者，可选择含吲哚美辛或孕激素IUD；严格掌握适应证及禁忌证，根据“常用计划生育技术常规”选择对象；正确掌握放置技巧，稳、准、轻巧地将IUD放至正确位置，可预防IUD导致的出血副反应/不良事件。及时对月经过多者进行止血治疗，对经期延长、不规则出血者可进行激素药物周期治疗，对长期放置后出现异常出血者，应考虑IUD位置下移、部分嵌顿、感染或IUD质量问题等，若经保守治疗无效则应取出，同时进行诊断性刮宫，刮出物送病理检查，以减少出血对健康的损害。

2）疼痛的预防和处理：放置IUD后发生与IUD有关的疼痛包括下腹痛与腰背酸痛、性交痛。IUD引起的疼痛是一种症状，可能是暂时性的反应或在病理情况下发生的疼痛。后一种疼痛可由于损伤、继发感染等原因引起。其发生率在10％左右。

做到放置前对使用者进行咨询和指导，讲解放置过程能减轻因紧张而造成的疼痛；手术操作轻柔，防止损伤；选择大小、形态合适的IUD，减少对宫壁的刺激；放置术时可用2％利多卡因等做宫颈局部麻醉，减少术时刺激，有利于减少术后疼痛；早期和延迟性疼痛可先用保守治疗，如放置IUD后持续疼痛，用药物治疗无效，可取出IUD，视具体情况或更换IUD种类，或换用较小IUD。

3）感染的预防和处理：术后出现腰酸、下腹疼痛、出血持续、阴道分泌物混浊有味、体温升高等征象。严重感染时，子宫增大、附件增厚压痛；盆腔炎时，可伴炎性包块；败血症时，可出现全身中毒症状。IUD的放置是否会增加盆腔炎的发生率尚有争议。

做到正确选择对象，术前白带常规异常者必须治疗后再手术；坚持无菌技术，严格无菌操作；放置IUD后一旦有感染，可选用敏感抗生素治疗；感染控制后取出IUD为宜。

4）铜过敏的预防和处理：目前常用的活性IUD均带有铜丝或铜套，在宫腔、宫颈、输卵管液中有较高铜离子浓度。近年来常有个案报道，放置含铜IUD后出现与其他过敏原致敏相似的临床症状，多数出现皮疹、全身瘙痒，个别出现心慌、腹痛等。如临床上怀疑铜过敏者应及时取出IUD，并给予抗过敏治疗，今后禁用含铜IUD。

5）IUD异位的处理：凡IUD部分或完全嵌入肌层，或异位于腹腔、阔韧带者，称为IUD异位。IUD异位分为部分异位、完全异位和子宫外异位。部分患者有腰骶部酸痛、下腹胀坠不适或不规则阴道流血。如果异位于腹腔，可伤及肠管、膀胱等组织并造成粘连，引起相应的症状和体征。凡IUD异位，无论有无症状，均应及早取出。根据异位的部位不同，可以采取以下取器方法：经阴道取出、经阴道后穹窿切开取出、腹腔镜下取出及剖腹探查后取出IUD，并做损伤脏器修补或部分切除。

6）IUD断裂、变形、脱结的处理：IUD变形的发生与节育器质量和放置操作技术有关。当IUD不适于宫腔形态时，常发生IUD变形，一旦发现宜及时取出。IUD断裂合并嵌顿，处理同IUD异位，常可宫腔镜下诊断，以宫内取物钳钳取或B超监护下钳取。在放置环形IUD时，环叉要避免叉在结头处，以防IUD脱结。

7）IUD下移的处理：IUD在子宫内位置下移，在临床上常无症状，有时可出现小腹胀痛、腰酸、白带增多、赤带等。IUD下移易发生带器妊娠。发现IUD下移，应及时取出。

（2）微创技术处理不良反应事件：近年来由于各种内镜的发展及使用技术的进步，内镜已成为妇产科疾病检查的常用微创技术。常用的内镜包括宫腔镜、腹腔镜及阴道镜。

1）宫腔镜处理：宫腔镜是一种纤维光源内镜，可直接观察宫腔内情况。近年来，由于宫腔镜器械的微型化，照明系统、能源系统、膨宫系统的进步，成像系统的应用，实践经验的积累和科学研究的深入，宫腔镜已经是安全、微创、易学、预后好的成熟技术。临床上遇到放置IUD后异常出血、位置异常（下移，嵌顿）、形态异常（变形、断裂、残留）、取器困难，可在宫腔镜直视和引导下进行操作。

虽然宫腔镜手术是微创技术之一，但也可能出现微创手术并发症，其发生率为0．28％～2．7％，常见的并发症有子宫穿孔、假道形成、空气栓塞、出血、感染、心脑综合征等；适应证掌握不恰当或治疗不全面，或无经验者施术则并发症多。因此，在重视宫腔镜临床应用进展的同时，还应重视宫腔镜基本理论和基本技术操作的学习和培训。

2）腹腔镜处理：腹腔镜和宫腔镜手术均是有代表性的微创手术治疗方式，并已广泛应用于妇科领域。如腹腔镜下取异位腹腔的IUD具有损伤小、定位准确、恢复快、简便、快捷特点。

与宫腔镜一样，虽然腹腔镜手术是微创技术之一，但也可能出现微创手术并发症。有报道，腹腔镜手术并发症发生率为1．49％～3．0％，常见并发症为气腹、穿刺损伤、腹壁切口问题（感染、裂开）、心肺并发症、出血等。

正确掌握腹腔镜手术的适应证，把握适时中转手术的时机，培训手术医师熟悉或正确使用各种手术能源及器械，这是手术安全保障。

（李 瑛）