避孕药具临床应用的不良反应监测总结

24．1 避孕药品不良反应监测

24．2 避孕药品不良反应相关定义

24．3 避孕药临床应用的不良反应

24．3．1 避孕药品不良事件

24．3．2 皮下埋植剂不良反应/事件

24．4 避孕药品不良反应程度与激素性能的关系

24．5 避孕药临床应用潜在健康风险的研究进展

24．5．1 避孕药临床应用与心血管疾病的关系

24．5．2 避孕药临床应用与乳腺癌和宫颈癌的关系

24．6 避孕药临床应用的风险控制

24．6．1 正确认识口服避孕药非避孕健康益处与不良反应

24．6．2 口服避孕药不良反应的预防策略与措施

药品和医疗器械是用于疾病防治必不可少的物质基础和技术手段，与人们的生活水平、生命质量及社会发展密切相关。药品和医疗器械对于机体具有有效和风险双重性。任何被批准上市的药品和医疗器械并不意味着绝对安全，只表明它是一个“风险可接受”的产品。它们的有效性是其使用价值最可利用的方面，但由于科技水平、人们认识等因素的局限，人们在利用其有效性的同时不可避免的承受着它们所带来的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）和医疗器械不良事件（medical device adverse event，MDAE）。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。医疗器械不良事件是指获准上市的质量合格的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。

避孕药具包括避孕药品和避孕器具，其使用对象是具有正常生育能力的健康人群，使用目的包括调节生育、提高家庭生活质量、履行计划生育义务；是正常健康生活要素之一；是提高自身生命质量、生活质量和生育质量的物质基础；具有服务人群广、使用周期长、技术标准高的特点。避孕药具与药品及医疗器械一样具有两重性，在预防和控制妊娠的同时，不可避免地存在相应的风险，可能给人体带来危害和不良后果。尽管避孕药具上市前都经过严格的安全性评价，经药政部门的审批注册才能上市应用，但避孕药具上市后的临床应用仍时有药品不良反应和医疗器械不良事件的发生。因为药品和医疗器械上市前的安全性评价研究结果相对于整个产品的生命周期和使用范围来说，仅是用于判断是否能够正式用于人体的阶段性结论，而一些发生率较低的长期效应只有在投入市场、大量人群长期使用后才可能被发现。因此，避孕药具上市前注册审批、质量保证体系及上市后监测三者互相联系，缺一不可，而避孕药具上市后临床应用不良反应/不良事件监测在确保药具使用安全方面起着非常重要的作用。

24．1 避孕药品不良反应监测

自20世纪40年代发现雌激素有抑制排卵功能，50年代人工合成孕激素，旋即应用于计划生育，避孕药使人类的避孕技术发生了革命性的变化，对于人类生育调节起着重要作用。避孕药是完全不同于临床预防、诊断和治疗疾病的普通药品的一类特殊药品，进行避孕药品不良反应监测，指导安全避孕，可避免药具不良反应引发的公众健康危害，维护群众生殖健康合法权益。

24．2 避孕药品不良反应相关定义

（1）药品不良反应：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

（2）药品不良事件：是指药品治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有明确的因果关系。

药品不良反应与药品不良事件含义不同。一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应；而药品不良事件是指因果关系尚未确定的反应，它在国外的药品说明书中经常出现，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需进一步评估。

（3）新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。

（4）严重药品不良反应：是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

（5）药品群体不良事件：是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品是指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。

（6）药品重点监测：是指为进一步了解药品的临床使用和不良反应发生情况，研究不良反应的发生特征、严重程度、发生率等，开展的药品安全性监测活动。

（7）避孕药品不良反应/事件：由于使用避孕药品引起的不良反应/事件。

（8）避孕药品不良反应监测：是指对上市后的避孕药品不良反应/事件的发现、报告、评价和控制。

24．3 避孕药临床应用的不良反应

目前我国使用的避孕药具包括口服、注射、皮下埋植、阴道用药、宫内用药、局部外用等类型，发生与此有关的药品的新的或严重不良反应如下。

24．3．1 避孕药品不良事件

（1）可疑避孕药品严重不良反应/事件：①严重头痛或偏头痛；②明显的血压增高［收缩压≥180mmHg和（或）舒张压≥110mmHg］；③血栓性静脉炎或血栓栓塞症（胸部、腹部、大腿较严重的持续性疼痛）；④心肌梗死；⑤脑卒中（出血型或梗死型）；⑥急性视觉障碍（视力障碍、闪光、锯齿样光线、失明）；⑦急性肝病（肝功能异常、黄疸）；⑧良/恶性肿瘤（宫颈癌、乳腺癌、肝脏肿瘤）。

（2）可疑避孕药品不良反应/事件：恶心、呕吐、胃纳不佳、腹泻、腹胀、腹痛；乳房触痛、乳房增大、乳房胀痛、乳房肿块；月经改变（闭经、经量过少、点滴出血、突破性出血）；发热、紧张、头痛、头晕、偏头痛、抑郁、乏力、嗜睡、失眠多梦、神经过敏；体重增加、高血压、静脉曲张、毛细血管扩张；胸痛、严重腿痛；阴道炎、衣原体感染、性欲减退；肝胆系统疾病；复视、眼肿或眼痛、视力模糊、角膜水肿；痤疮、溢脂性皮炎、皮疹、荨麻疹、瘙痒、色素沉着、脱发、多毛；骨密度降低、糖代谢改变、脂代谢改变、过敏反应、平滑肌瘤生长等。

上述可疑避孕药品不良反应/事件如果对器官功能产生永久损伤，或导致住院或住院时间延长，均为严重不良反应。

24．3．2 皮下埋植剂不良反应/事件

（1）皮下埋植剂可疑严重不良反应/事件：首次发生偏头痛型头痛；反复发生异常剧烈头痛；假性脑膜瘤；急性视觉障碍或失明；明显的血压增高［收缩压≥180mmHg和（或）舒张压≥110mmHg］；急性肝病（肝功能异常、黄疸）。

（2）皮下埋植剂可疑不良反应/事件：月经改变（少量出血的天数增加、闭经、大量出血的天数增加）；贫血；头痛、头昏/头晕、嗜睡、抑郁、神经过敏；恶心、食欲改变；视力模糊、视神经乳头水肿；卵巢囊肿、卵巢增大、假性脑瘤；乳房触痛、乳腺纤维瘤、乳汁溢出；体重改变；胆石症、胆囊炎；异位妊娠；痤疮、色素沉着、毛发增生或脱落；糖代谢改变、异位妊娠、过敏反应等。

上述不良反应如果对器官功能产生永久性损伤或导致住院或住院时间延长，均为严重不良反应。

（3）皮下埋植剂可疑不良事件：植入局部发炎或感染、局部麻木、活动受限、局部疼痛不适、埋植剂脱出、游走、取出困难等。

上述不良事件如果对机体功能结构永久性损伤或必须采取医疗措施以避免上述永久性损伤，均为严重伤害事件。

24．4 避孕药品不良反应程度与激素性能的关系

外源性人工合成激素对靶器官作用与内源性激素有所差异，可产生不良反应。类固醇避孕药几乎对机体各环节都有不同程度的影响，不良反应的严重程度可能与配方中雌激素、孕激素、雄激素的性能和剂量有一定关系。

（1）雌激素的作用：恶心、呕吐、乳房触痛、乳房增大（导管和脂肪组织）、体液潴留引起周期性体重增加、白带多、头痛、头晕等类早孕反应常在服药第1～2周期发生，随服药时间延长而改善。色素沉着、宫颈外翻或异位而容易引发感染甚至宫颈癌、高血压、胆囊胆汁中胆固醇增加、平滑肌瘤生长、毛细血管扩张和某些罕见不良反应如肝细胞腺瘤和肝细胞癌、脑血管意外、血栓栓塞和乳腺赘生物。

（2）孕激素的作用：乳房触痛、头痛、乏力、嗜睡、体重增加、高血压、心肌梗死。

（3）雄激素的作用：避孕药中孕激素具有雄激素的活性，如食欲增进、体重增加、抑郁、乏力、性欲或性快感减退、痤疮、脂溢性皮炎、乳房触痛、乳房增大、低密度脂蛋白（LDL）增加、高密度脂蛋白（HDL）降低、糖耐量减低、胰岛素抵抗增加、瘙痒等。

24．5 避孕药临床应用潜在健康风险的研究进展

24．5．1 避孕药临床应用与心血管疾病的关系

1960年第一个商品名为Enovid－10的口服避孕药（oral contraceptive，OC）经美国食品药品管理局（FDA）批准上市，由于其避孕效果近100％而广泛应用。目前全球范围内约1亿妇女在使用避孕药，占育龄女性的8．8％。由于人工合成激素与内源性激素对靶器官作用有所差异可产生不良反应，OC上市后不久即出现有关患静脉血栓栓塞（VTE）、脑卒中（stroke）和心肌梗死（MI）风险增加的报道。(www.xing528.com)

（1）低剂量OC与新型孕激素：OC中雌激素含量被认为与其健康风险直接相关。为了降低与OC相关的健康风险，1969～1970年WHO、FDA及国际计划生育联合会（IPPF）共同议定，每片避孕药中炔雌醇含量应该＜50μg。国际上将炔雌醇含量＜50μg的OC称低剂量OC。继降低雌激素后又开始低孕激素OC的研制，从开始的高剂量、中剂量直至低剂量OC，以及多种新型孕激素出现。对孕激素的开发研制大致可分为第一、二、三代3个阶段。第一代孕激素为异炔诺酮（Enovid）、炔诺酮（Nor－Luten）和炔雌烯酮（Lynestrenol）；第二代孕激素为dl－乙基炔诺酮（dl－norgestrel）和d－乙基炔诺酮（Levonorgestrel）；第三代孕激素是在左旋18甲炔诺酮的基础上研制产生的去氧孕烯（desogestrel，150μg/片）、孕二烯酮（Gestodene，每片75μg）和肟炔诺酮（Norgestimate，每片250μg）。

（2）新型孕激素与静脉血栓栓塞的风险：为了明确降低剂量或复合不同类型孕激素的OC是否降低心血管疾病的风险，WHO流行病学专题组在欧洲、亚洲、非洲和拉丁美洲17个中心进行了一项大规模的有关静脉血栓栓塞、脑卒中和心肌梗死的病例－对照研究。主试验于1989年开始，至1995年完成该试验的病例－对照招募。研究表明，含第三代新孕激素（去氧孕烯、孕二烯酮等）的OC其脑卒中和急性心肌梗死的危险性低于第二代，但发生静脉血栓栓塞的风险几乎是第二代的2倍。

在欧洲OC当前使用者较非使用者静脉血栓栓塞的RR增加4倍，而在发展中国家增加3倍。第三代含有去氧孕烯的OC，服用炔雌醇20μg者发生静脉血栓栓塞的RR较服用30μg者更高。

WHO指出最近开始应用的去氧孕烯、孕二烯酮和肟炔诺酮可能增加静脉血栓栓塞发生的风险。这种风险可能在用药的第一年最高，然后下降，但在停药前这种风险的影响持续存在。

英国同期的研究也表明，含去氧孕烯和孕二烯酮的第三代OC使用者静脉血栓栓塞的RR较非使用者升高。第三代OC与第二代比较也升高，RR为1．5（95％CI：1．0～2．2）。使用上市越晚的OC，静脉血栓栓塞的RR越高。以20世纪70年代早期上市的含18－甲基炔诺酮的OC为参照，静脉血栓栓塞的RR从1981年上市的含去氧孕烯及30 μg炔雌醇OC的1．46升至1988年上市的含去氧孕烯及20μg炔雌醇OC的2．84。但又有报道认为是处方偏差和资料处理不当引起静脉血栓栓塞的风险增高，控制混杂因素后未见风险升高。

近年来的研究认为在OC与静脉血栓栓塞关系中，遗传异常状态在其中起主要作用。一项国际多中心研究结果表明，在有静脉血栓栓塞家族史的妇女和带有凝血因子 V Leiden突变的妇女中，OC引起静脉血栓栓塞的危险性明显增高。Leiden突变是一个腺嘌呤－鸟嘌呤单一位点的变异，使凝血因子V耐受C反应蛋白的降解而导致血液高凝。Vandenbroucke等发现，携带凝血因子 V Leiden突变的妇女发生静脉血栓栓塞的风险比正常者高8倍，若凝血因子V Leiden突变携带者服用OC，则风险可升高30倍以上。

（3）脑卒中的风险因素：OC与脑卒中关系的研究在不同国家得到的结论有所差异。多数研究认为OC增加了脑卒中的发病风险，RR为2～26。发展中国家OC当前使用者罹患出血型脑卒中的风险轻度升高［比数比（OR）1．76，95％CI：1．34～2．30］，但在欧洲国家未发现OC与出血型脑卒中之间存在关联，且未发现第二代与第三代OC在出血型脑卒中风险方面的显著差异。尽管脑卒中的风险随着OC中雌激素含量降低和孕激素配方改变而有所下降，但是这一风险在OC使用者中依然升高。meta分析结果显示，目前最常用的第三代低剂量OC使用者罹患梗死型脑卒中的风险仍然是对照人群的2．03倍（95％CI：1．15～3．57）。

英国皇家全科医师协会的一项长达25年的队列研究结果表明，长期口服OC的妇女患各种脑卒中的风险明显增加，为一般人群的2倍以上，近期口服OC者不管吸烟与否，其发生各种脑卒中的风险亦为一般人群的2倍以上，其中不吸烟者多为栓塞型脑卒中，吸烟者多为出血型脑卒中。WHO的一项的病例－对照研究表明，在欧洲没有发现OC增加出血型脑卒中发病风险的证据（OR为1．38，95％CI：0．84～2．25）。OC与梗死型脑卒中的相关性较出血型更大，OC当前使用者发生梗死型脑卒中的比例增加（OR＝2．7，95％CI：2．2～3．3）；轻度增加出血型脑卒中危险性的报道主要是在发展中国家（OR＝1．76，95％CI：1．34～2．30）。吸烟、高血压、肥胖、高胆固醇血症，以及有偏头痛的女性在使用OC后发生梗死型脑卒中的风险显著增加。

全球最大样本的中国11万健康妇女3年的前瞻性队列研究结果表明，国产低剂量OC当前使用者出血型脑卒中发病风险为非使用者的3．60倍（95％CI：1．73～7．53），停用5年以内发生出血型脑卒中的RR仍高达3．09，停用5年后RR明显下降。高血压是出血型脑卒中最重要的危险性因素，OC使用联合高血压使出血型脑卒中的发病风险增加18倍，表现为相加的交互作用。

对脑卒中遗传易感性的研究结果表明， OC暴露与血管紧张素Ⅰ转换酶（angiotensin－converting enzyme，ACE）基因多态性位点ACE I/D，ACE 2350和血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）基因多态性位点AGT A－20C的联合作用增加出血型脑卒中发病的风险大于OC暴露与单基因型联合作用；而OC暴露时间与ACE基因和AGT基因的联合作用显著增加脑卒中患病的风险，尤其是增加出血型脑卒中患病的风险。

近年来，分析遗传变异与疾病之间关联的全基因组关联研究（genome－wide association study，GWAS）促进复杂疾病遗传机制研究的开展，越来越多新的与脑卒中易感性相关联的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点被报道。Bilguvar等GWAS报道SNP rs700651、rs10958409和rs1333040遗传变异与出血型脑卒中风险相关联。脑卒中GWAS报道的易感基因（如AGTRL1、CDKN2A）表达受雌激素调控。已知雌激素对血管内皮细胞生长和血管平滑肌细胞增殖起着重要的转录调控作用，与心血管疾病的发生密切相关。雌激素可调节参与细胞周期的SOX基因的表达。但是由于雌激素在脑卒中发生中的复杂效应以及GWAS发现的易感SNP机制不明，因此该联合作用的确切生物学机制尚待进一步阐明。

（4）OC与心肌梗死风险：OC与心肌梗死关系的研究结果同样存在着很大差异。20世纪70年代在护士健康研究中进行了OC与心肌梗死风险评价，8年队列研究结果表明，在OC当前使用者中心肌梗死风险显著升高（RR为2．5，95％CI：1．3～4．9）。一项meta分析的研究结果表明，使用低剂量OC者心肌梗死的RR为1．84（95％CI：1．38～2．44）。

WHO的病例－对照研究表明，与不使用OC者比较，患有高血压的OC使用者患心肌梗死风险明显升高。Tanis等的研究表明，使用含左炔诺孕酮的第二代OC妇女的心肌梗死风险明显升高，过去使用者RR为2．4（95％CI：1．6～3．6），当前使用者RR为2．7（95％CI：1．6～4．3）；但使用含去氧孕烯和孕二烯酮的第三代OC妇女未见心肌梗死风险升高。近期的研究中，新一代OC的当前使用者中未见升高心肌梗死风险。

与从未使用OC的非吸烟者比较，当前使用低剂量OC并大量吸烟者心肌梗死的OR为32（95％CI：12～81），在OC使用者中吸烟会使心肌梗死风险显著升高。

（5）OC与高血压的关系：国际多中心的病例－对照研究显示，在十大脑卒中危险因素中，高血压对归因危险度的贡献最大，是公认的脑卒中独立危险因素；而治疗高血压可使脑卒中的风险下降40％。WHO的研究曾报道，与未患高血压且未服OC的妇女相比，患有高血压的OC当前使用者其罹患梗死型和出血型脑卒中风险的增加均在10～15倍。一项使用OC妇女高血压的干预试验结果表明，妇女停用OC后收缩压至少下降20 mmHg。国内的一项研究表明，OC与血压存在剂量－效应关系，随着OC累积使用时间增加，妇女患高血压的风险逐渐增加（趋势检验P＝0．004 3）；随着停用OC时间增加，妇女患高血压的风险逐渐减低（趋势检验P＜0．000 1）。

WHO研究认为，在使用OC且年龄≥35岁的妇女中，当她们同时吸烟或患有高血压时，其心血管病突发的危险性显著增加。2006年Curtis等有关OC与高血压患者心血管疾病危险度的系统评价结果表明，使用OC的高血压患者发生脑卒中和心肌梗死的风险增大。使用OC前未测量过血压的妇女发生缺血性事件和心肌梗死的危险度大。中国妇女的研究结果显示，高血压升高出血型和梗死型脑卒中的风险，而且高血压和脑卒中家族史、高脂血症及服用OC在脑卒中发病中还存在相加作用。

WHO多中心研究表明，含低剂量雌激素的OC仍然升高使用者的血压，而单孕激素OC使用者中未发现其对血压的影响。目前认为雌激素与血压升高有关，其机制可能有：雌激素有水、钠潴留的可能性；雌激素可使肝内血管紧张素原增加；已知胰岛素抵抗与高血压密切相关，而雌激素可使胰岛素抵抗增加，因此可能与血压升高有关。但在致高血压的众多危险因素中，OC对高血压的影响至今尚未引起足够的关注。

近年来的研究表明，AGT基因的某些遗传性状异常与高血压有关，具备这些遗传性状的妇女使用OC可能会增加发病危险性。多项研究表明，肾素－血管紧张素系统（rennin－agiotensin system，RAS）的重要组成部分AGT、ACE基因多态性与使用OC引起的高血压密切相关。早期有学者观察到有5％的OC使用者由于AGT浓度升高引起血压升高，还发现高血压患者血浆肾素浓度逐步增高，其转化血管紧张素Ⅱ的能力随着AGT水平升高而呈线性增加，这种效应是正常人群的2倍。

Mulatero等于2001年首次探讨了AGT M235T与ACE I/D多态对OC介导的高血压（oral contraceptive－induced hypertension， OCIH）的影响，认为这两个基因位点的交互作用是使用OC妇女对OCIH易感的主要遗传病因。

体外实验研究证实AGT基因A－20C位点为C等位基因时，雌激素作用明显降低，因此认为 A－20C多态能对雌激素调节AGT基因的表达产生影响。近期人群研究发现，一部分患者血压始终呈升高趋势，停药后也不能恢复，这意味着存在OC诱导的问题。近期对OC及RAS通路中ACE/AGT基因功能性SNPs与高血压发病风险的关系的研究提示，ACE基因I/D位点D等位基因和A2350G位点G等位基因可能是长期服用OC妇女发生高血压的风险等位基因。但是否这就是OC所致升高血压而增加心血管疾病风险的分子机制，目前尚不明确。

（6）OC与脂代谢紊乱：OC中两种激素对脂代谢的影响是不相同的。雌激素可增加总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）浓度，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平。而雌激素的作用又可被孕激素所拮抗，其拮抗程度依孕激素的结构与剂量而异。对各种OC来说，除了含肟炔诺酮的制剂外，几乎所有OC都能诱导TC、LDL－C产生明显变化，可以升高TG水平；而对HDL－C的影响，各种OC差异较大，如含左炔诺孕酮的OC可诱导降低HDL－C，而含孕二烯酮特别是含去氧孕烯的OC可升高HDL－C，从而对心血管产生良性影响。妇女激素使用与心血管健康的最新论点是，雌二醇一定程度上可减少内皮脂质沉积对脂代谢作用，从而减少早期动脉粥样硬化的损害。然而动脉粥样硬化一旦形成，雌激素可以增加间质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMP）的表达，促进血小板破裂，形成凝块使动脉腔闭塞。因此通过不同的机制，雌激素抑制了动脉粥样硬化的早期发展，但增加了动脉粥样硬化损坏的危险度，促进血栓形成。

中国妇女使用国产低剂量OC因其种类和用药时间、剂量不同对脂质代谢的影响显著不同。国产低剂量复方炔诺酮在连续服用15年内因其对HDL－C的作用明显强于TC和LDL－C，对Apo A1作用强于Apo B，而提示其对血脂的影响有利于心血管系统。但服药时间≥15年时，其对血清Lp（a）的增高作用提示对心脑血管系统有不良作用。高脂血症和累积使用OC≥15年均是中国女性高血压的危险因素，两者在女性高血压的发病风险中存在交互作用。

国际多中心的脑卒中（INTERSTROKE）和心肌梗死研究（INTERHEART）指出，在脂代谢指标中，Apo B/Apo A1比值能更好地预测梗死型脑卒中和心肌梗死的发生。国内研究结果也支持载脂蛋白比值较胆固醇比值在评价梗死型脑卒中风险方面更具有潜在的临床应用价值。

24．5．2 避孕药临床应用与乳腺癌和宫颈癌的关系

20世纪90年代初由WHO协作组在11个国家进行的类固醇激素与肿瘤研究结论中提出，OC可能升高乳腺癌和宫颈癌发病风险，当时社会对其关注的程度超过OC与心血管疾病的关系。

（1）OC与乳腺癌：近期的多项研究结果表明，乳腺癌的遗传因素主要是BRCA－1和BRCA－2基因突变。Grenader的研究提示，在30岁前服用OC或服用OC 5年以上可轻度升高携带BRCA－1突变基因妇女患乳腺癌的风险，但OC对携带BRCA－2突变基因妇女未见影响，还有潜在的降低卵巢癌风险的作用。

多数研究结果表明，OC轻度升高乳腺癌风险。2005年在WHO网站发布了国际癌症研究中心（IARC）专题工作组对包含2项随机临床研究、10项队列研究和7项病例－对照研究的数据进行综合分析评价的结果：与从未使用OC者比较，当前使用者和新近使用者乳腺癌风险轻度升高。

IARC专题组通过多项研究数据对激素致癌机制进行探讨：小鼠的研究结果显示， 17β－雌二醇复合孕激素对乳腺细胞增生水平的作用比单纯17β－雌二醇处理增强。使用复方雌－孕激素的绝经期疗法可升高绝经后人类乳腺细胞的增生率。组织学检测证明，共轭雌激素与醋酸甲羟孕酮联合增加乳腺上皮细胞增生的作用较单纯的共轭雌激素或单纯甲羟孕酮强；但是，共轭雌激素与醋酸炔诺酮联合却无上述作用。对雌激素及其衍生物遗传作用的研究数据表明，此类化合物会增加机体内代谢反应和活性氧而诱发DNA损伤。此类机制会促进由雌激素诱导癌症的发展。新的研究证据显示，在人类、动物、体外以及暴露于雌激素所致的活性氧，均发现由雌激素的代谢产物，儿茶酚雌激素所导致的DNA加合物生成。

目前的认知还不能对上述机制中主要的激素致癌因素下结论，这些机制很可能促进癌症的发生并且是癌症发生的必要条件。

（2）OC与宫颈癌：已明确病毒感染［人乳头瘤病毒（HPV）］和性行为与宫颈癌患病风险高度相关。近期的一些研究认为，长期服用OC会增加宫颈癌的风险。2003年在Lancet杂志发表的一篇对28项队列研究和病例－对照研究的系统评估发现：与未使用OC者比较，随着OC使用时间增加，宫颈癌发病风险升高，使用OC＜5年者RR为1．1 （95％CI：1．1～1．2）；使用OC 5～9年者， RR为1．6（95％CI：1．4～1．7）；使用OC≥10年者，RR为2．2（95％CI：1．9～2．4）。OC使用时间越长，患宫颈癌风险就越大。在持续感染HPV的妇女中，服用OC＞5年者可能增加子宫颈癌的风险。

24．6 避孕药临床应用的风险控制

24．6．1 正确认识口服避孕药非避孕健康益处与不良反应

（1）OC的非避孕健康益处提高妇女的健康水平：近期的多数研究结果表明，大多数妇女由于OC的许多非避孕健康益处预防了许多疾病的发生，降低了死亡风险而增加了期望寿命，提高了妇女的生活质量和健康水平。多数肿瘤和心血管疾病的发生是多种因素共同作用的结果，OC作为其中的一个环境因素，单独服用不会引起疾病风险明显增高，只有在某些高危状态下，如HPV感染、不良性行为、吸烟、肥胖、脂代谢紊乱、高血压以及携带某些致病基因（如携带BRCA－1突变基因、凝血因子V Leiden突变、RAS中AGT和ACE基因异常等）才可能增加肿瘤和心血管疾病的风险。

（2）OC存在不良反应：OC与药品一样具有两重性，在预防和控制妊娠的同时，不可避免存在相应的风险，可能因导致不良反应/不良事件而给人体带来健康危害。

（3）OC不良反应监测

1）OC不良反应监测内容：对上市避孕药进行监测，即对避孕药不良反应的发现、报告、评价和控制。OC的严重不良反应涉及脑卒中、心肌梗死、血栓栓塞、肿瘤（良性和恶性肿瘤）、假性脑瘤、失明等。

2）OC不良反应报告与处理：根据可疑即报的原则，发现可能与OC有关的不良反应需详细记录、调查、分析、评价、处理，由医师、护士和药师填写《药品不良反应/事件报告表》，通过登录国家卫生和计划生育委员会计划生育药具不良反应监测中心网站（www．scars．org．cn）实现在线报告。OC的不良反应程度较轻，是指正常用法、用量时出现的与避孕目的无关的不适，一般不需要处理会自行缓解。不良反应较重者可停用避孕药观察或对症治疗。对某种避孕药有反应时可更换另一种避孕药或另一种适宜的避孕方法。严重不良反应发生率很低，比较罕见，一旦发生必须积极抢救，即使尚未确定与避孕药的关系，也应立即上报。

24．6．2 口服避孕药不良反应的预防策略与措施

（1）预防策略：以一级预防和特异预防为主促进避孕安全和生殖健康，结合二级预防以实现早期发现、早期治疗。通过避孕药上市后的严密监测和系统报告获得不良反应信息，客观作出安全性评价；用特种方式告知医师和使用者，强化规范管理，指导安全使用避孕药，减少或避免不良反应发生。

（2）预防措施

1）OC提供者：熟悉OC的作用机制、优点和缺点、使用方法和注意事项等；掌握避孕药的适应证和禁忌证，按照WHO《避孕方法选用的医学标准》中有关OC选用的分级情况（适用、慎用、不宜使用和禁用）指导妇女选用适宜的避孕药，实行定期随访服务；实施避孕药不良反应报告制度，及时发现并处理问题；加强专业培训，提高基层医务人员对避孕药不良反应的鉴别和防治能力。特别要掌握OC使用者严重危害健康的重大疾病预防措施。

2）OC使用者：选择避孕方法时充分咨询有关事项，在医师的指导下根据自己的健康状况选择适宜的避孕方法；在有计划生育技术服务执业许可资格的机构接受有执业资格的医师、护士和药师提供的技术服务；有良好的自我保健意识，定期去计划生育门诊随访；重视自身健康权益，发现不适及时到计划生育技术服务机构或医院咨询、检查和治疗，在必要的情况下更换新的适宜避孕方法。

3）避孕药生产企业：向群众提供的避孕药具应当安全、有效，符合国家规定的质量技术标准，应明示适应证、禁忌证和可能的不良反应。

（李 瑛）