8女用类固醇避孕药

8．1 短效口服避孕药

8．1．1 发展史

8．1．2 化学结构

8．1．3 作用机制

8．1．4 避孕效果

8．1．5 复方短效口服避孕药的种类与用法

8．1．6 不良反应及安全性

8．1．7 复方口服避孕药的其他临床应用

8．1．8 复方口服避孕药选用的医学标准

8．1．9 单纯孕激素口服避孕药

8．2 长效口服避孕药

8．2．1 发展史

8．2．2 作用机制

8．2．3 药物种类与配伍

8．2．4 服药方法

8．2．5 避孕效果

8．2．6 阴道出血模式

8．2．7 不良反应及安全性

8．2．8 停药后月经恢复与生育情况

8．2．9 选用的医学标准

8．3 探亲避孕药

8．3．1 作用机制

8．3．2 种类及服法

8．3．3 避孕效果

8．3．4 不良反应

8．3．5 选用的医学标准

8．3．6 安全性

8．4 长效避孕针

8．4．1 作用机制

8．4．2 安全性

8．4．3 复方雌孕激素长效避孕针

8．4．4 单纯孕激素避孕针

8．5 皮下埋植避孕剂

8．5．1 类型

8．5．2 作用机制

8．5．3 适用人群

8．5．4 临床应用

8．5．5 放置与取出

8．5．6 不良反应与并发症

8．5．7 安全性研究

8．5．8 咨询与指导

8．5．9 注意事项

8．6 宫内缓释系统

8．6．1 宫内缓释系统的种类

8．6．2 作用机制

8．6．3 适用人群

8．6．4 临床应用

8．6．5 放置与取出

8．6．6 不良反应及并发症的处理

8．6．7 安全性研究

8．6．8 咨询与指导

8．7 其他类固醇避孕药缓释系统

8．7．1 阴道环

8．7．2 经皮避孕贴片

女用类固醇避孕药的出现为20世纪的人们所带来的影响是极大的，甚至有专家认为远远超过了爱因斯坦的相对论、核弹，甚至连计算机和网络都无法与之相比较。4 000年前，古埃及人已经发明了第一种避孕药物，他们将石榴籽磨成粉，用蜡包起来，做成一个小丸。由于石榴含有天然的雌激素，所以这种小丸就可能像现代的避孕药一样阻止排卵。在公元前421年，亚里士多德提到用薄荷类植物可以避孕，而几乎与此同时，希波克拉底认识到野生胡萝卜的种子能防止怀孕。然而，这些方法由于使用的原料本身雌激素含量不高且难以控制，效果也不稳定。

20世纪50年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它改变了已往只能靠手术绝育或放置宫内节育器（IUD），或性生活时采用避孕工具、杀精药，或是更原始的传统方法如禁欲、体外排精、安全期避孕等情况。口服避孕药的突破，改变了整个节育技术、计划生育的状况。合成孕激素的研制首创者是美国科学家 Pincus、张明觉、Djerassi等。第一个合成的孕激素是异炔诺酮。首次临床研究在波多黎各进行。继之，陆续合成了多种类型的避孕药。20世纪60年代以来，欧美不少制药企业大力投资避孕药的生产，品种多达数百种，盛行于美国、英国、北欧、澳洲及一些国际组织援助的发展中国家。

外源性激素的摄入，对机体有一定的影响，而近30多年来的研究，不断地减少激素的剂量，改进配方与服用方法，使口服避孕药对机体的影响减至最小，提高服用者的依从性。

（1）降低雌激素的剂量：首先上市的Enovid所含的雌激素为美雌醇（炔雌醇甲醚）150μg，相当于含有炔雌醇105μg。而高剂量的雌激素可能导致栓塞性疾病的发病危险，如静脉血栓、脑卒中；并且恶心、乳房触痛、体重增加不良反应的发生率较高。因此，降低雌激素的剂量以降低栓塞性疾病和不良反应的发生。至1969年英国药品安全委员会建议不宜常规使用炔雌醇剂量＞50μg的复方短效口服避孕药。国际上将炔雌醇含量＜50μg的复方口服避孕药称为低剂量口服避孕药。有证据表明，含量＜50μg的复方口服避孕药服用者发生静脉血栓的概率约每年8～10/万；相比较而言，非妊娠不服用复方口服避孕药的妇女每年4．7/万发生静脉血栓，在妊娠和产后每年约20/万发生静脉血栓，由此可见降低雌激素的剂量显著降低静脉血栓的发生风险。

1973年第一种含30μg炔雌醇的复方短效口服避孕药上市，目前广泛使用的复方短效口服避孕药产品如复方左炔诺孕酮、复方去氧孕烯等均为此类产品。我国研发的复方短效口服避孕药的炔雌醇剂量均在30μg或35μg，炔雌醇剂量在≤20μg的超低剂量复方短效口服避孕药如美欣乐也已经用于临床。最近有研究甚至将雌激素含量降低至20μg，有的甚至15μg。雌激素的含量＜20μg与≥20μg的避孕效果无明显差异，但是如此低含量的雌激素易导致出血，尤其是15μg比20μg的雌激素含量更易导致突破性出血和点滴出血。而雌激素含量为10μg时，会对止血方面有负面影响。同时雌激素的剂量过低，若妇女漏服药物时可能更容易受孕。因此，过低含量的雌激素不被人们所接受。

（2）发展多相型片及改变剂型：多相型口服避孕药是模拟正常月经周期雌、孕激素的变化趋势，将同一个周期内所服用的药片分为两种剂量（双相片）或3种剂量（三相片）。这样的配伍使得一个服药周期的总剂量有所降低，如首个上市的复方左炔诺孕酮三相片（特居乐）中孕激素的总剂量较单相片下降40％。从理论上讲，在确保避孕效果的基础上，可以减少药物产生的不良反应，更好的控制周期。

同时，在口服避孕药的基础上，改变剂型，发展了针剂、贴剂或缓释系统，以期达到微量和长效的目的。

（3）开发和合成新的化合物：口服避孕药不仅在剂型和剂量上不断变化，更具特点的是开发和合成新的化合物。20世纪80年代法国Russel药厂在Baulieu抗受体的学说引导下，合成了多种与孕激素受体结合，或对抗孕酮的化合物。其中米非司酮（mifepristone）的问世改变了人工流产的前景。同时随着研究的发展，米非司酮也从“流产药”的框框中解脱出来，成为避孕药的一种。近年来的新型避孕药UPA，则是第二代抗孕激素药物，其良好的避孕效果使得发展前景可观。

近年来研究出来的第三代孕激素——去氧孕烯、孕二烯酮和炔诺酮肟，它们与孕激素受体的亲和力更高，而对雄激素受体的亲和力微弱，可避免由雄激素活性引起的对脂质代谢和皮肤的不利影响。新型的天然雌激素戊酸雌二醇（E2V）的研究，则是雌激素的又一革命。

我国口服避孕药的研究开始于20世纪60年代初，由国家科委会同卫生部、化工部，组织了化学、药理、毒理、临床科学家和临床医师通力协作，在短短的4年时间内研究成功第一批口服避孕药，命名为一号避孕药（复方炔诺酮）和二号避孕药（复方甲地孕酮），并于1967年通过鉴定，在全国临床使用。近年来，WHO遵循循证医学原则，不断对类固醇避孕药使用的适应情况、慎用或禁用的条件进行了修订和补充，以使口服药能为更广大妇女的生殖健康服务。

8．1 短效口服避孕药

短效口服避孕药主要包括复方短效口服避孕药和单纯孕激素口服避孕药。

8．1．1 发展史

复方口服避孕药，包含抑制排卵所必需的孕激素和保证月经周期控制的雌激素，于1960年首先使用。复方口服避孕药的发展离不开两位女性，Margaret Sanger和Katherine McCormick。前者是一位护士，后者为百万富翁，致力于妇女运动。她们共同支持Gregory Pincus博士研发口服避孕药。

第一个口服避孕药异炔诺酮 美雌醇片TM（含有异炔诺酮9．85 mg和美雌醇0．15mg）是由美国食品药品管理局（FDA）于1959年批准的。1年以后又开发出了更低剂量的女用避孕药，异炔诺酮 美雌醇5mg TM（含有异炔诺酮5mg和美雌醇75μg），于1960年8月18日上市。

1961年1月1日，拜耳医疗保健公司（当时为先灵公司）在澳大利亚推出了第一个口服避孕药，商品名为Anovlar，数月后继而在西德上市。比利时妇产科医师Ferdinand Peeters做了很多种醋酸异炔诺酮与不同剂量的雌激素配伍的临床试验，表明口服避孕药的有效性和较小的不良反应。最初Anovlar只是被用于治疗已婚妇女的痛经，包装说明在治疗过程中排卵可能会受到抑制，避孕是它的一个不良反应。但是避孕对于欧洲妇女来说带来了新的市场，一段时间以后Anovlar才被用于避孕。

根据联合国统计，至2011年全球生育年龄妇女避孕的普及率达9％。无论是发达国家还是发展中国家，口服避孕药是避孕方法中最普遍的避孕方法。其使用程度根据年龄、受教育程度、婚育状态在各个地区不同。在西欧的一些国家，＞30％的生育年龄妇女使用口服避孕药避孕。在德国53％的生育年龄妇女需要避孕，其中37％使用激素类避孕药，31．3％使用口服激素类避孕药；日本只有1％的妇女使用口服避孕药。根据我国2007年的数据，已婚育龄避孕妇女中复方口服避孕药的使用率仅为1．7％。这可能与中国妇女对复方口服避孕药缺乏了解及我国仍鼓励已婚妇女采取长效避孕措施有关。

全球超过1亿的妇女使用口服激素避孕药。在2005年Cogliano等的研究表明，从1960～2005年，超过3亿的妇女使用口服避孕药。

在过去口服避孕药的发展中，人们不断开发新的产品，不仅仅用于避孕，还有非避孕的获益，如调节月经周期、改善痤疮、减少经前期症状。同时也开发新的化合物和新的配方来替代原来的产品。

口服避孕药在欧洲上市不久后，严重的心血管不良反应受到了人们的关注，因此人们开发出更低剂量的雌激素和孕激素配伍的口服避孕药。此外，高选择性的口服避孕药有更好的耐受性和较小的不良反应。现在，人们非常关注口服避孕药在心血管疾病、癌症尤其是乳腺癌方面的安全性。同时口服避孕药对血栓性疾病的影响也受到了人们的关注和讨论。随着人们对遗传学和基因调控的逐渐了解，血栓形成的遗传危险倾向和使用口服避孕药妇女的筛选正引起重视。

复方短效口服避孕药主要是由人工合成的类固醇避孕药，由雌、孕激素配伍合成的。从20世纪60年代起，复方口服避孕药经历了3次重大改进。第一代口服避孕药以高剂量炔雌醇（105μg）配伍炔诺酮或甲地孕酮、甲羟孕酮、氯地孕酮制成的复方短效口服避孕药，避孕效果近100％，但高剂量雌激素可能导致心肌梗死、脑卒中、静脉栓塞的发病危险，并且恶心、乳房触痛、体重增加等不良反应发生率高。第一代孕激素属于雌烷孕激素，其孕激素活性弱，并有一定的雄、雌激素效应。目前使用的第二代复方短效口服避孕药显著降低了炔雌醇的剂量（≤50μg）。炔雌醇的剂量降低至35μg或30μg，甚至20μg，如美欣乐。并且改进了孕激素的结构，采用左炔诺孕酮（levonorgestrel，LNG）。LNG属于甾烷孕激素，是一种高效的孕激素，具有较强的抑制排卵作用，并有微弱的雄激素和抗雌激素活性。为了减少雄激素效应、减少对于血脂代谢的不利影响和提高孕激素活性。在18 甲基炔诺酮的基础上，进一步研究出新的衍生甾烷，即第三代复方短效口服避孕药，如复方去氧孕烯片（商品名：妈富隆），内含 新型 孕 激 素 去 氧 孕 烯（desogestrel），其更接近天然黄体酮，具有更高孕激素活性，保证了避孕效果，同时雄激素活性较低，减少了相关的不良反应。屈螺酮是17α 螺甾内酯类衍生物，是我国新上市的复方口服避孕药优思明中所含的孕激素成分，具有抗盐皮质激素的活性。近来，天然雌激素戊酸雌二醇（E2V）也进入临床研究，与双烯孕酮（DNG）配伍后的新型复方短效口服避孕药效果可靠，其使用后的撤退性出血时间较短，有利于月经状况的改善，相信不久的将来会应用于临床。

8．1．2 化学结构

类固醇类激素的共有基本骨架为一甾环，又称为环戊烷多氢菲（cyclopentanoperhy－drophenanthrene），为一个由17个碳原子组成的环形结构，由3个六碳环及1个五碳环相互连接构成（图3-8-1）。类固醇激素来源于胆固醇裂解。胆固醇为产生所有性类固醇激素的母体物质，它有27个碳原子。在C10与C13位各携带一个甲基，C17位的侧链由8个碳原子构成。A环的C3位为羟基，B环的C5 6位间为双键。

图3-8-1 甾体结构

孕酮为21碳化合物，与胆固醇的差别仅在于C17位上的侧链结构与长度。胆固醇经20～22裂解酶作用即形成孕酮。其C17侧链上仅由2个碳原子组成，C20为一酮基，A环C3位为酮基，而B环上的双键移至A环。

雄激素属19碳化合物，在C17位为酮基或羟基。睾酮与雄烯二酮的A环C3位为酮基，C4～5位为双键。

雌激素的结构为18碳甾体。与雄激素的不同处在于C10位去甲基即成为18碳化合物，并且所有天然雌激素A环芳香化伴C3位的羟基。雌酮（E1）与雌二醇（E2）在C17位为酮基或羟基。雌三醇（E3）则在C16位加一羟基（图3－8－2）。

图3-8-2 胆固醇与内源性性甾体激素的结构

长期以来化学家们一直进行合成类固醇激素的研究。在甾环不同位置上含碳基团的变化即可产生不同的化合物，某些可增强口服活性，某些可改变其激素属性，从而产生了多种合成的性类固醇激素。后者比内源性性激素有较强或较长的作用，因此可以极小剂量发挥效应。激素避孕药是有效而可逆的避孕方法之一。目前在避孕药中所应用的合成性激素可以分为下列几种。

（1）合成雌激素（图3－8－3、图3－8－4）

1）炔雌醇（enthinylestradiol，EE）：是目前复方口服避孕药中最常用的雌激素成分。它在C17位上引入乙炔基，在体内有较长的半衰期，因而可以有口服活性。放射性氚标记的炔雌醇口服后很快吸收，60～100分钟达高峰浓度。药物能很快进入血液循环而分布于全身组织。血浆中99％的炔雌醇呈结合型，为其硫酸盐与人血清白蛋白的结合物。炔雌醇本身与性激素结合球蛋白（SHBG）很少结合，但可明显增高SHBG的结合容量。口服避孕药后5天血中炔雌醇达到相对平稳浓度。炔雌醇的雌激素效应为口服雌激素中最强者，比己烯雌酚约强10倍，故用药剂量小。其不良反应与剂量成正比。在复方口服避孕药中的剂量从最初的50～100μg/d现已普遍降为30～35μg/d，近年已有20μg/d的避孕药问世。

图3-8-3 内源性性甾体激素的生物合成

图3-8-4 合成雌激素类化合物的化学结构

2）炔雌醇3 甲醚（mestranol）：为炔雌醇的衍生物，其结构是在炔雌醇的C3位有一甲醚基（—O—CH3）替代—OH基。该成分现使用较少，口服后在体内部分发生醚键断裂，释出炔雌醇起作用。由于去甲基不完全（约50％），故需应用较大剂量才能达到炔雌醇同样效应。

3）炔雌醚（quinestrol，CEE）：为长效雌激素。口服后主要储存在脂肪组织，再缓慢释放入血液，并代谢为活性代谢产物炔雌醇而发挥其生物活性。为复方长效口服避孕药的雌激素成分。单次口服3mg，血浆中炔雌醇平均达峰时间为2～3小时，血药峰值1ng/ml。直至服药后50天血液中炔雌醇水平仍可维持在150～200pg/ml。

4）戊酸雌二醇（estradiol valerate）：为经过酯化的雌激素，注射给药因吸收缓慢而长效。与注射孕激素配伍，组成每月1次的注射避孕针。口服后在肠道内易被水解形成雌二醇，无长效作用，现口服制剂多用于激素替代治疗。

5）环戊丙酸雌二醇（estradiol cypionate）：亦为酯化的雌激素，具长效雌激素作用。微结晶水混悬液皮下或肌内注射吸收缓慢，作用时间比戊酸雌二醇延长，故亦用于与注射孕激素配伍构成每月1次的注射避孕针，如与醋酸甲羟孕酮配伍的复方醋酸甲羟孕酮避孕针。

所有合成的雌激素均与内源性雌激素有相似的作用，可以影响下丘脑-垂体轴，亦对生殖器官有直接作用。

天然雌激素在血液内主要与SHBG特异性结合，也可与白蛋白非特异性结合。炔雌醇与SHBG的结合能力远比雌二醇低，主要是与血浆白蛋白结合。

（2）合成孕激素：黄体分泌的天然孕激素为孕酮，它是21碳类类固醇，C3为酮基，A环C4-5为双键，这种结构是发挥其生物活性所必需。临床应用的人工合成孕激素按其化学结构可分为两大类。

1）17α-羟孕酮类：由孕酮衍生物而来。其代表有甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮等。此类孕激素的结构特征为A环与B环之间存在一个甲基，由此可明显降低雄激素效应，它与睾酮竞争SHBG的能力较弱（图3－8－5）。

甲地孕酮（megestrol acetate）：为合成的高效孕激素，其活性比天然孕酮强25倍。不具有雌激素活性和雄激素样作用，但有明显抗雌激素作用。口服制剂又称为妇宁片，它是我国口服避孕药2号中的孕激素成分。本品在国外的复方制剂中应用较少。

氯地孕酮（chlormadinine acetate）：结构与甲地孕酮相似，具有抗雌激素作用而无雄性化作用。

甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate；provera）：为高效孕激素，其活性比天然孕酮强20倍，无雌激素及雄激素活性。口服制剂又称为安宫黄体酮，其微结晶混悬液（DMPA，商品名狄波普维拉）肌内注射，由于吸收缓慢而用作长效避孕针剂，常用150mg一次肌内注射，可避孕3个月。

环丙孕酮（cyproterone acetate）：亦为强效孕激素，其孕激素活性比氯地孕酮强3倍，显著高于左炔诺孕酮（LNG）等19-去甲基睾酮类。并具有抗雌激素活性，能抑制下丘脑与垂体，使FSH、LH降低。它的抗雄激素作用较突出，能与睾酮竞争雄激素受体，所形成的环丙孕酮 雄激素受体复合物能进入细胞核中，但不产生雄激素效应，从而阻断雄激素作用。还可抑制合成雄激素所需要的酶，故血液中睾酮水平降低。与雌激素配伍的复方口服避孕药商品名达英-35（Diane-35），除避孕作用外，还可同时有效治疗雄激素过多的皮肤科病如痤疮、皮脂溢等，治疗多囊卵巢综合征等。

图3-8-5 17-羟孕酮类合成孕激素

己酸孕酮（progesterone caproate）：制成油剂由于吸收缓慢而作用时间延长，肌内注射后作用比孕酮强2倍，并可维持8天以上。为我国避孕针1号中的孕激素成分。

2）19 去甲基睾酮类（19-nortestos－terone）：将睾酮C10位上的甲基移去，此化合物的雄激素活性即清除，而保留原有的孕激素活性，故称19-去甲化合物。在C3、C17或C18位上增加甲基、乙炔基或醋酸酯后，可进一步增强其孕激素活性。

炔诺酮（norethisterone，norethindrone）：最早于1952年由改良睾酮结构制成并获专利，为此类化合物最主要的代表，它是一系列其他合成孕激素的亲代物质。炔诺酮为19-去甲睾酮类。在C17位引入乙炔基，可延缓肝脏的灭活作用。C17的羟基被醋酸酯化即为醋酸炔诺酮；如C17羟基被庚酸酯化，即为炔诺酮庚酸酯；炔诺酮结构移去A环上的酮基，即为去氧炔诺酮。在炔诺酮的C环与D环之间（即C13位）引入乙（烷）基（—CH2—CH3）替代甲基，其孕激素活性增强，即成为第二、三代孕激素，包括炔诺孕酮（18-甲基炔诺酮，norgestrel）、孕二烯酮（gestodene）、炔诺肟酯（norgestimate）、去氧孕烯（地索高诺酮，desogestrel）等，唯孕二烯酮的五碳酸中有一双键。去氧孕烯A环中失去酮基，但C环中加入一个亚甲基。炔诺肟酯在A环C3位以肟基（N—OH）代替酮基（图3 8 6）。

某些化合物必须转换为生物活性形式才能发挥作用。左炔诺孕酮与孕二烯酮本身即具生物活性，而去氧孕烯与炔诺肟酯必须转变为生物活性形式即3-酮去氧孕烯与炔诺酮才有生物活性，故可视作为前体药物（prodrug）。

合成孕激素与天然孕酮有两个重要的共同特性，即抑制下丘脑-垂体系统以及直接作用于生殖器官。根据其来源，还表现有不同 程度的雌激素、雄激素或抗雄激素效应。

图3-8-6 19-去甲基睾酮类合成孕激素

目前常用的有以下几种类型。

炔诺酮（norethisterone，NET）：是最早应用的19-去甲睾酮类孕激素，为高效口服孕激素，口服后吸收良好，肝内代谢缓慢，具有潜在雄性化作用，约相当于睾酮的1/16，并有抗雌激素作用，商品名又称为妇康片。国内外广泛应用于复方口服避孕药中作为孕激素成分配伍，亦曾用于皮下埋植剂。

异炔诺酮（norethynodrel）：是炔诺酮的△5异构物。孕激素活性低于炔诺酮，对子宫内膜的转化作用也较弱。具有弱雌激素活性，但不显示抗雌激素作用、雄激素活性和蛋白同化作用。在体内很快转化为炔诺酮。

双醋炔诺醇（ethynodiol diacetate）：为炔诺酮还原后的3，17-双醋酸酯。其孕激素活性强于炔诺酮而较左炔诺孕酮弱。本品同时具有弱雌激素活性与抗雌激素作用，亦有微弱的雄激素活性及蛋白同化作用。在体内完全转化为炔诺酮。

庚酸炔诺酮（NET EN）：系炔诺酮的17α-庚酸酯，为高效长效孕激素，几乎无雌激素活性，有明显的抗雌激素作用，雄激素与蛋白同化作用轻微。油溶液制备长效注射避孕针。

炔诺孕酮（norgestrel）与左炔诺孕酮：原名为18-甲基炔诺酮与左旋18-甲基炔诺酮。为1964年第一个化学合成的制剂，是在C18位以乙基置换。以后发现炔诺孕酮为一消旋体，具有对映异构体结构，右旋构体无生物活性，仅左旋构体具生物活性，因此在配方中仅用其左旋构体，效应不变而剂量可以减半。其孕激素效应强，且几乎不具有雌激素活性。此后逐渐成为应用最广泛的孕激素，亦称为第二代孕激素。本品不仅用于复方避孕药中，而且还作为单一孕激素制剂用于缓释系统，如皮下埋植剂Norplant、释药IUD、释药阴道环等。左炔诺孕酮的作用比炔诺酮强10倍，与孕激素受体有较强的亲和力。它可与睾酮竞争SHBG的结合部位，因而使血液中游离睾酮增加，增加睾酮的生物活性，从而出现某些雄激素症状如痤疮、多毛及使血液高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）降低。此外，还具有抗雌激素作用。我国现有复方18甲短效口服避孕药、复方18甲长效口服避孕药均以炔诺孕酮作为孕激素配方。目前已将左炔诺孕酮置换配方中原有炔诺孕酮，短效口服药中炔诺孕酮剂量可从300μg减至左炔诺孕酮150μg，长效药中可将炔诺孕酮12mg减至左炔诺孕酮6mg，避孕效果不变，而不良反应有所降低。

第三代孕激素包括去氧孕烯（desogestrel， DG）、孕二烯酮（gestodene，GSD）及炔诺肟酯（norgestimate，NMG）。这3种孕激素的体外研究表明有很强的孕激素受体亲和力，而雄激素受体亲和力微弱，其孕激素选择性从高到低依炔诺肟酯＞天然孕酮＞3_酮去氧孕烯＞孕二烯酮＞左炔诺孕酮。目前研究表明，含此类孕激素的避孕药，与炔诺酮相比，有更强的避孕效能，也无明显的雄激素作用。与炔雌醇配伍的制剂，对糖代谢影响极小，对脂代谢作用表现为中性或有升高血液中HDL-C作用。

孕二烯酮：孕酮活性明显增加，无雌激素活性，但有抗雌激素活性作用，雄激素作用弱。与孕激素受体亲和力比左炔诺孕酮大3倍，是迄今孕激素活性最强的一种甾体。口服后吸收完全，复方制剂为目前含量最低的孕激素剂量的口服避孕药。

去氧孕烯：进入体内经肝脏迅速转化为具有生物活性的3-酮-去氧孕烯（又称为伊托孕烯，etonogestrel）。与孕激素受体有明显的亲和力，与雄激素受体的亲和力很低，只有轻微的雄激素与蛋白同化作用。与雌激素受体无亲和力，所以无雌激素活性，但有较强的抗雌激素作用。能增高血液中HDL-C水平，不影响低密度脂蛋白 胆固醇（LDL-C）水平。使SHBG上升，睾酮下降。

炔诺肟酯：孕激素活性比左炔诺孕酮稍弱，但无雄激素与雌激素活性。口服后可迅速代谢为左炔诺孕酮，不降低SHBG水平。

最近又合成了第三类孕激素，为17-α螺旋内酯类，其代表为屈螺酮（drospirenone， DRSP），结构类似天然孕酮。除具有高孕激素活性及抗促性腺激素活性、抗雄激素效应外，还有轻度抗盐皮质激素（抗醛固酮）作用，无雌激素、糖皮质激素及抗糖皮质激素作用。由于其抗醛固酮活性，降低了已知对肾素 血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的雌激素依赖性影响。屈螺酮3mg和炔雌醇30μg组成的避孕药，商品名为优思明（Yasmin），可改善雄激素症状如痤疮、皮脂溢，还可以降低醛固酮依赖性液体潴留，因此服药后体重没有改变或有轻度下降（图3-8-7）。

图3-8-7 屈螺酮的化学结构

口服避孕药主要组分的生物学活性见表3－8－1。

表3-8-1 口服避孕药主要组分的生物学活性

＊：由抑制50％妇女月经出血达20天所需剂量计算（引自：临床药理学）。

8．1．3 作用机制

生育年龄妇女的性周期变化，是在中枢神经支配下由下丘脑的促性腺激素释放激素（Gn RH）促使垂体分泌促性腺激素FSH与LH。FSH、LH作用于卵巢，促使卵泡发育、生长、成熟、排卵并形成黄体。卵泡与黄体可分泌雌激素与孕激素，既作用于靶器官，又在周期的不同阶段反馈调节下丘脑。

目前的复方短效口服避孕药是由雌、孕激素组成的复方制剂。雌激素为炔雌醇，孕激素成分各不相同。复方口服避孕药中的雌激素作用于下丘脑和垂体，阻止垂体Gn RH、FSH及LH分泌而抑制排卵；亦可影响子宫内膜的正常发育而阻止胚泡着床；或加速卵子运行及卵巢黄体退化。孕激素可改变子宫颈黏液的化学及物理性质，抑制精子穿透，或影响胚泡着床；亦可改变排卵前垂体的FSH和LH的正常分泌高峰，从而抑制排卵，扰乱下丘脑-垂体-卵巢轴的正常调节功能。避孕药的作用是多环节的，根据药物种类、剂量、制剂、给药途径、用药方法的不同，作用环节亦有不同。主要有两个方面：①中枢性抑制作用，通过干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈机制恒定抑制，无正常月经周期中期的LH和FSH波峰分泌。改变卵巢对Gn RH的正常反应，以达到抑制排卵的目的。②通过对于生殖器官（特别是卵巢、子宫或内膜、宫颈）的直接作用，影响正常的生殖生理过程，干扰精子与卵子运行及胚泡着床，以达到阻止妊娠的发生。

正常自然排卵周期中，卵巢在FSH影响下，卵巢内的卵泡细胞芳香化酶活化，使卵泡膜细胞产生的雄激素转化为雌二醇（E2）和雌酮（E1）。卵泡内E2刺激卵泡继续增生，维持卵子的正常发育，及保证黄体有足够的颗粒细胞分泌足量的孕酮（P）以维持妊娠。在卵泡成熟过程中，血清雌二醇升高，促进LH高峰分泌及排卵；在黄体期，黄体分泌的雌二醇与孕酮抑制Gn RH分泌。若无妊娠发生，则黄体溶解，雌二醇与孕酮分泌下降，垂体抑制被解除，又开始分泌Gn RH，新的卵巢周期开始。

已知临床长期应用的避孕药，不但使月经周期中期的LH和FSH波峰分泌受抑制，而且排卵前对Gn RH起正反馈作用的雌二醇峰不出现，亦抑制LH 与FSH 的基础水平。

（1）对下丘脑的作用：口服短效避孕药为人工合成的雌激素和孕激素复合物，动物实验及临床证明，避孕药对下丘脑多种激素有抑制作用。现已知Gn RH的神经分泌，是由儿茶酚胺类雌激素与脑啡肽等复杂相互作用所调节。儿茶酚胺类雌激素是雌二醇的天然代谢产物，与儿茶酚胺类多巴胺及去甲肾上腺素有着共同的分子结构，故可在中枢神经与儿茶酚胺受体及胞质的雌激素受体结合，不同的雌二醇代谢产物有不同的作用，可抑制或刺激催乳素（PRL）分泌，亦可降低Gn RH分泌。儿茶酚胺类雌激素对下丘脑及垂体的作用，可能是与儿茶酚胺受体结合，改变中枢神经系统儿茶酚胺的浓度，抑制多巴胺和去甲肾上腺素合成和降解，使神经递质受抑制，从而抑制Gn RH的分泌。

（2）对垂体的作用：避孕药作用于垂体，抑制垂体对Gn RH的反应，影响分泌LH与FSH的功能已有不少报道。Dericks－Dan等指出，避孕药中的雌激素，可以严重抑制垂体对Gn RH的反应作用。Spellacy等比较垂体对Gn RH刺激的反应，发现高剂量与低剂量复方避孕药之间有显著差异。较高剂量如炔雌醇≥50μg/d时，垂体分泌FSH与LH功能明显降低，而低剂量时则分泌未受明显影响。Mishell等亦认为，含雌激素≥50μg/d时，则Gn RH分泌水平降低，对Gn RH的反应亦低。复方避孕药短期服用，LH基值明显降低，对二次Gn RH刺激试验反应亦显著降减，长期服药者的LH基值低，对Gn RH刺激无反应或分泌水平稍高。短期服药者的FSH基值及对二次Gn RH刺激试验反应亦明显降低。单方孕激素制剂与复方避孕药一样可抑制雌二醇和LH波峰分泌及抑制排卵。然而，垂体对Gn RH反应分泌LH与FSH的功能无损害，仅轻度抑制或正常反应。对FSH基值分泌无影响，Gn RH试验有反应，其抑制作用可能由于孕激素阻断内源性雌二醇对LH分泌的正反馈作用，故避孕药中的雌激素可能是垂体Gn RH分泌反应的主要成分，其抑制程度与雌激素剂量相关而与服药者年龄、服药时间长短及药物配伍无直接关系。服药的妇女中，约85％的Gn RH反应受抑制，而15％反应正常。然而，此种反应抑制均为短暂性的，一般停药5天，Gn RH分泌的抑制作用仍维持不变，10～15天对Gn RH分泌反应（LH、FSH）恢复至正常水平。

有研究发现，类固醇避孕药对Gn RH分泌细胞的直接作用与药物制剂及剂量相关。低剂量复方制剂似作用于下丘脑，影响其调节机制，但不损害Gn RH分泌细胞对Gn RH分泌LH、FSH的作用。大剂量可使LH、FSH的分泌或合成处于静止状态。含炔雌醇50μg或更大剂量孕激素的复方制剂，具有重大抑制作用。雌激素对Gn RH分泌抑制较强，而孕激素则可加强雌激素的抑制作用。在服药周期中FSH、LH基线水平持续受到抑制，无明显的周期性峰值分泌。LH均值水平比早卵泡期水平低40％～50％， FSH只受复方制剂中雌激素含量≥50μg而明显抑制。低剂量或单方孕激素抑制LH分泌，但出现连续的分泌小峰，峰值较对照组周期低2．5倍。FSH亦无周期峰值分泌。

我国长效口服避孕药协作组对服用复方18甲等几种长效制剂的66例妇女观察发现，服药周期LH、FSH、雌二醇及孕酮均受抑制，无一例有排卵现象。其中50例服药者上述激素均低于正常月经周期的早卵泡期水平，呈完全抑制状态；16例呈不完全抑制，即在下次给药前雌二醇水平波动，LH可出现多个小峰，但较稳定。抑制程度与药物配伍及服药周期长短无明显相关。

（3）对卵巢的作用：一定剂量的类固醇避孕药具有抑制垂体Gn RH分泌与合成的作用，使卵巢的卵泡发育受抑制或障碍，雌二醇与孕酮分泌降低，有阻断雌二醇刺激FSH、LH峰值分泌的反馈作用，使卵泡不能发育、生长、成熟和排卵，即使有少数卵泡早期发育，但随即可以闭锁。卵巢功能可因药物的配伍、剂量及服药前妇女本身情况不同而产生不同反应。大多数停药后可恢复正常功能，但如果妇女服药前原有卵巢功能不足，即使短期服药亦可产生严重抑制症状，引起继发性闭经。产后、流产后或哺乳期卵巢功能尚未自然恢复，或年龄近绝经期卵巢功能趋向衰退，或体内性激素不平衡等情况，则复方避孕药对下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响可能更显著。

避孕药虽然抑制垂体Gn RH的基值分泌水平，但仍足以使卵巢的卵泡早期发育及闭锁，然而极少发育完全。服药者其雌二醇分泌明显抑制，孕酮水平亦很低，提示卵泡活动不能促使卵泡窦房形成。单一孕激素可以抑制垂体FSH、LH的周期峰值分泌，在一定的Gn RH持续分泌影响下，卵巢内可有多个卵泡发育，甚至成熟，但不破裂排卵。服用低剂量单一孕激素或皮下埋植的妇女由于不一定抑制排卵，有时可见卵巢有黄体形成。

长期服用避孕药者，大多数卵巢萎缩，表面光滑，呈静止状态。始基卵泡存在，其数目与服药时间长短无关，而与年龄有关。Maqueo等对长期应用不同配伍避孕药的125例年轻妇女卵巢标本进行研究，除大多数的卵巢萎缩外，亦见中等增大及微小囊肿形成者。在服用低剂量孕激素的妇女中，可见有新鲜发育良好的黄体。在所有不同配伍及用药时间长短的标本中，均可见正常的初级卵泡，其数目与正常妇女无异，并常可见发育受阻的次级卵泡，偶有三级卵泡，但成熟卵泡极少见。卵巢间质结缔组织增多及纤维化。

（4）对输卵管的作用：输卵管具有极其复杂而精细的生理功能，通过输卵管上皮细胞的纤毛及分泌细胞的周期性变化和肌肉收缩活动，将精子与卵巢分别从相反方向输送至壶腹部，使在适合的环境下两者结合成受精卵。受精卵继续停留在输卵管内发育并分裂，直至子宫内膜发育成熟。适合受精卵着床时，一般在受精后第4天受精卵发育成桑葚胚，并由输卵管输送至子宫腔。

子宫颈是精子进入输卵管的第一道屏障，子宫 输卵管连接部为第二道屏障，精子到达此处后数目明显减少，故其具有调节精子进入输卵管的功能。卵巢分泌的孕酮，可影响精子的运动。精子和卵子运行至输卵管壶腹部受精，取决于性激素对输卵管的生理作用。输卵管峡部有分泌黏液和调节精子运动的功能，在雌激素低水平影响下，纤毛细胞及宫腔黏液分泌极少。于正常月经周期卵泡期中期，雌激素水平增高，黏液增多，至雌激素水平达高峰时，输卵管黏膜覆盖着大量黏液。黄体中期，在孕激素水平升高作用下，黏液不明显。服用避孕药的妇女，其输卵管上皮持续在雌、孕激素作用下，可改变其黏液的正常分泌活动和影响精子的运行。

雌激素可促进输卵管的收缩活动，而孕激素则抑制输卵管的收缩活动。在正常月经周期中，雌、孕激素有节律地分泌，使输卵管收缩、舒缓也呈规律性的活动，因此精子和卵子可自由进入输卵管形成受精卵，并按时输送至宫腔。受精卵需在合适的时间内到达子宫腔开始着床，受精卵在输卵管内运行的同时进行卵裂，子宫内膜为接受受精卵而发生相应的变化。分裂早期的胚胎，缺乏分解糖的酶，因此不能利用来源于葡萄糖和糖原的主要能量以维持胚胎着床。这些酶需在胚胎分裂达桑葚期才能出现。故服用避孕药后抑制正常雌、孕激素的分泌，干扰精子、卵子输送至输卵管的速度，同时也改变受精卵在输卵管内的正常运行，干扰两者的同步性变化，从而不利于受精卵着床，可降低胚胎着床的成功率。

（5）对子宫内膜的作用：避孕药影响子宫内膜的变化，干扰受精卵的着床为其避孕作用的主要环节之一。胚胎着床的关键在于胚胎发育与子宫内膜生理变化过程，两者必须精确同步。受精卵着床时，孕激素使内膜间质高度水肿，间质细胞转变为前蜕膜细胞，腺体高度分泌，螺旋动脉增生肥大，表层毛细血管增生扩张，为滋养细胞的黏着与穿透创造必要条件，任何干扰或破坏内膜的这些变化，均不利于受精卵的着床与发育。

复方避孕药中合成的雌、孕激素和内源性雌、孕激素对子宫内膜的作用相似，但根据各种配方中雌、孕激素种类、比例及个体敏感性不同，表现的对内膜影响也有差别。一般来说，复方制剂从月经周期第1～5天开始服用，此时卵巢中卵泡刚开始发育，分泌少量雌激素，子宫内膜开始增殖。服避孕药后药物中的孕激素对抗雌激素作用，抑制子宫内膜增殖，使子宫内膜腺体停留在发育不完全阶段，腺体较小而直、萎缩变窄，分布稀疏。但是，在孕激素作用下腺体过早进入分泌状态，腺上皮早期出现核下糖原空泡，根据孕激素种类及剂量空泡大小不一。继续服药过程使内膜腺体退变萎缩，分泌衰竭，呈无功能状态。服药期间质在药物作用下可以有散在性水肿，并出现蜕膜样变和颗粒细胞。内膜血管发育差，一般无螺旋动脉，只有小而直的毛细血管。这样使得受精卵无法在子宫内膜中着床。

（6）对子宫颈黏液的作用：宫颈具有独特的解剖学、组织学结构和分泌功能，是精子从阴道到输卵管受精部位的必经之路。宫颈管内膜细胞包括分泌细胞与纤毛细胞，前者分泌黏液，后者的纤毛运动则使黏液流向阴道。正常育龄妇女每天分泌黏液20～60mg，近排卵期分泌量增加10倍，每天可达700mg。宫颈黏液是多相的分泌物，主要由蛋白质和水分组成，水分占92％～95％。排卵期黏液量最多，水分含量可高达98％。蛋白质主要为蛋白多糖（proteoglycan），其他还有白蛋白、球蛋白及多种酶、无机盐等。蛋白多糖旧称黏蛋白（mucin），主要由糖蛋白大分子胶粒聚合组成；另一种是黄体期的宫颈黏液，以可溶性蛋白（白蛋白、球蛋白）占优势，存在于胶体间隙中。精子穿透宫颈黏液，主要取决于黏性糖蛋白。糖蛋白分子形成单肽链，聚集形成纵行疏松排列的微纤维系统，与宫颈轴平行，纤维间隙犹如隧道，精子由此通过。

宫颈黏液受到卵巢激素的调节。在周期中期雌激素作用下，黏液稀薄如蛋清液、碱性，所含氯化钠浓度增加，蛋白质与细胞少，拉丝度可达10～15cm，易于精子上行，黏液干燥后呈羊齿植物状结晶。排卵后在孕激素作用下则抑制宫颈细胞的分泌，黏液中水分减少，蛋白及细胞增多，黏液变为量少、黏稠，拉丝度短，干燥后无羊齿状结晶。排卵后宫颈黏液的微纤维超微结构改变，排列紊乱呈致密网状，阻滞精子不能进入宫腔。复方口服避孕药中的孕激素，可明显对抗雌激素对宫颈黏液的作用。在服药周期中宫颈黏液量少，高度黏稠，为精子穿透的生物屏障。使用单纯孕激素的避孕药，同样可改变宫颈黏液的性状，减少黏液，如见于Norplant皮下埋植或单纯孕激素微丸时，此时对宫颈黏液的作用可能为主要的避孕机制。服用以雌激素为主的复方长效口服避孕药，则宫颈黏液量多，呈典型雌激素影响，提示在长效口服药中，对宫颈黏液的作用并不参与避孕机制。

8．1．4 避孕效果

（1）避孕药的有效性：可以用两个指标来评价。①生命表分析（time table analysis）：对一个单独的避孕药的有效性进行每个月的评价，也可以是一个标准时间内的评价（通常为12个月）。通过该种方法可以消除时间偏倚，主要方法优于Pearl指数（Pearl index）。同时不良反应和因不良反应放弃使用的信息可以按时间进行记录。②Pearl指数：是由Raymond Pearl发明的，通常用于比较各种避孕方法的有效性。它是指1年内100个生育期女性中意外怀孕的数量。

Pearl指数可以通过两种方法计算：①妊娠的数量除以使用口服避孕药的总月数再乘以1 200；②妊娠的数量除以使用口服避孕药的总月经周期数再乘以1 300。其中1 300代替了第一种计算方法中的1 200，是减少了月经周期28天的偏倚。

每种避孕的方法有两个Pearl指数：①理论上的Pearl指数：这是在理想条件下的Pearl指数，复方口服避孕药理想的妊娠率为每年0．3％；②实际的Pearl指数：实际的有效性是通过人群研究获得的，复方口服避孕药的Pearl指数为2％～8．6％。实际的Pearl指数可能还受肥胖、不充分吸收和服药方法不正确的影响。

（2）影响避孕药的有效性因素

1）使用者漏服药：不规则使用或者漏服超过1片避孕药通常是避孕失败最主要的原因。尤其是在前3个周期内漏服药的失败率达33％左右。

2）使用者延长了2个周期服药间隔的时间：使用者推迟了下一次开始服药的时间＞7天。

3）因呕吐和腹泻导致对避孕药的吸收障碍。

4）药物之间的相互作用。

（3）评价避孕药有效性的方法

1）抑制排卵可以作为评价的一个参数：口服避孕药的有效性也可以通过血指标和超声影像学来检测卵泡生长、排卵、黄体生成来评估。有些试验用这个参数来评估抑制排卵的孕激素剂量。排卵的抑制剂量是指可以抑制排卵的每天给予最低孕激素剂量，如孕二烯酮每天最低需要剂量为0．03mg，炔诺酮每天最低需要剂量为4mg。

Milsom和Korver一项抑制排卵率的报道表明，含有30～35μg炔雌醇的复方短效口服避孕药的排卵率为2．0％（95％CI：1．1～3．3）；含有15～20μg炔雌醇的复方短效口服避孕药的排卵率为1．1％（95％CI：0．6～2．0）；只含有去氧孕烯的单纯孕激素口服避孕药的排卵率为1．25％（95％CI：0．03～6．8）；传统的单纯孕激素口服避孕药的排卵率为42．6％（95％CI：33．4～52．2）。以上结果显示，复方口服避孕药与只含去氧孕烯的单纯孕激素口服避孕药抑制排卵的效果相似，而传统的单纯孕激素口服避孕药抑制排卵相对较弱。

2）意外妊娠率：一种新的避孕药的有效性也可以通过计算一段时间内服用该避孕药生育期女性（18～40岁）的意外妊娠人数来评估。这是评价避孕药有效性的金标准，也可用来证明一种新的口服避孕药的有效性。

（4）口服避孕药的失败率：根据古特马赫研究所的汇总表（2010年），复方口服避孕药最低的意外妊娠率为每年0．3％，而通常的意外妊娠率为2％～8．6％。欧洲的研究中复方口服避孕药的Pearl指数比美国的要低。复方口服避孕药的失败率很低，但是患者的疏忽会使该方法的失败率大大增加，如不规则的使用、漏服药片、不遵从医嘱、呕吐或者腹泻等因素都会影响口服避孕药的失败率。50年来随着使用范围的越来越广，失败率也逐渐增高。

（5）影响复方口服避孕药有效率的因素

1）社会经济地位：社会经济地位高者使用复方口服避孕药的有效率要高于社会经济地位低者，这与受教育水平和社会经济水平有关。通常社会经济地位低的妇女更易对药物的使用说明理解不够透彻，不恰当使用、漏服等。

2）使用者的年龄：年龄≥30岁的妇女使用口服避孕药的失败率较年龄＜30岁的妇女低。

3）使用的持续时间：使用持续时间比较久者避孕的失败率较低。

4）生育史：相对于未产妇，经产妇使用口服避孕药更容易失败。

5）炔雌醇的剂量：在一个大样本的前瞻性研究中，炔雌醇含量≥30μg与炔雌醇＜30μg复方口服避孕药的临床失败率没有显著差异，两者都有高效的避孕效果。说明复方口服避孕药低剂量配方（炔雌醇含量＜30μg）的避孕效果也很显著。Gallo等综述分析，极低剂量配方（炔雌醇＜20μg）与炔雌醇≥20μg的口服避孕药的妊娠率相似，但是该研究的样本量不够大，可能缺乏足够的统计学意义。

6）孕激素的种类：有研究表明，同样与30μg雌激素配伍，第三代孕激素中孕二烯酮比去氧孕烯的周期控制性好。屈螺酮的避孕效果与去氧孕烯相似，且周期控制和不良反应类似。含有左炔诺孕酮、屈螺酮、去氧孕烯、地诺孕酮的复方口服避孕药受体重和体质指数（BMI）的影响甚微；而含有醋酸氯地孕酮（CMA）的复方口服避孕药受体重和BMI值影响。有研究表明，当BMI值较大（≥30kg/m2）、体重较重（≥75kg）时，使用含醋酸氯地孕酮的复方口服避孕药的失败率增加。这是因为醋酸氯地孕酮亲脂性较高，在脂肪中的含量增加，从而降低了避孕的效果。含有醋酸环丙孕酮（CPA）的口服避孕药的失败率与含有CMA的避孕药相类似，这也是因为CPA亲脂性。

实际避孕效果取决于使用者，如果妇女开始服用的时间延迟≥3天，或在一个包装开始使用或使用末期时漏服≥3片，妊娠的风险最大。在常规使用的情况下，使用第1年每100个服用复方口服避孕药的妇女中约有8例发生妊娠。如能做到正确服用，使用第1年每100个服用复方口服避孕药的妇女中，妊娠者不到1例（每1 000个妇女中有3例）。实际应用中会受到个人对药物敏感性和个人依从性的影响，第1年的失败率为6％～8％。一项关于影响妇女持续使用避孕药的研究发现，在使用口服避孕药的妇女中，有72％在12个月内停止使用，只有8．9％选择继续使用。

含标准剂量雌激素（炔雌醇30～35μg）的复方口服避孕药避孕效果相当可靠，含极低剂量雌激素（炔雌醇20～25μg）的复方口服避孕药与标准剂量的复方口服避孕药相比，两者在抑制排卵方面的作用是等效的。WHO进行的一项对6种复方口服避孕药的研究发现，雌激素剂量从20～35μg不等，其避孕效果无显著差异。但含极低剂量雌激素的复方口服避孕药漏服药片时更容易影响避孕效果。

不同的复方口服避孕药有各自的避孕效果及特点，按每100妇女年的意外妊娠数（Pearl指数）计算，国产复方口服避孕药的Pearl指数为0．03～0．5。进口的复方口服避孕药资料比较详细，不同产品的Pearl指数不同。特居乐在4 342例（含70 282个周期）自愿者参与的大型临床研究中，其Pearl指数为0．06。复方去氧孕烯片一项952例共计14 086个服用周期的研究结果分析，其Pearl指数为0．087。敏定偶在欧洲国家由10万名妇女参加的为期6～12个月的大样本非对照多中心试验显示，避孕失败率为0％～0．11％，Pearl指数为0．06。优思明在对2 263例妇女累计29 735周期进行分析后得出，其 Pearl指数为0．41。美欣乐在10 372例妇女参加，服用＞73 477周期的临床研究中共发生10次妊娠，Pearl指数为0．13。总结以上临床研究数据，目前常用的复方口服避孕药避孕效果是相当可靠的。

8．1．5 复方短效口服避孕药的种类与用法

（1）类型：国产复方短效口服避孕药有复方炔诺酮片（口服避孕片1号），含炔诺酮0．625mg和炔雌醇0．035mg；复方甲地孕酮片（口服避孕片2号），含醋酸甲地孕酮1mg和炔雌醇0．035mg；复方炔诺酮/甲地孕酮片（口服避孕片0号），含炔诺酮0．3mg、甲地孕酮0．5mg和炔雌醇0．035mg；复方左旋18-甲基炔诺酮片，含左旋18-甲基炔诺酮0．15mg和炔雌醇0．03mg。目前由政府计划生育部门免费发放。市场上其他复方口服避孕药有复方左炔诺孕酮三相片（特居乐），含左炔诺孕酮和炔雌醇，每一板有3种颜色的药片，即黄色6片（第1～6天），每片含左炔诺孕酮0．05mg和炔雌醇0．03mg；白色5片（第7～11天），每片含左炔诺孕酮0．075mg和炔雌醇0．04mg；棕色10片（第12～21天），每片含左炔诺孕酮0．125mg和炔雌醇0．03mg。复方去氧孕烯片，含去氧孕烯0．15mg和炔雌醇0．03mg；复方去氧孕烯片（美欣乐），含去氧孕烯0．15mg和炔雌醇0．02mg；敏定偶，含孕二烯酮0．075mg和炔雌醇0．03mg；复方醋酸环丙孕酮片（达英-35），含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0．035mg；屈螺酮炔雌醇片（优思明），含屈螺酮3mg和炔雌醇0．03mg（表3-8-2）。美欣乐的雌激素含量最低（炔雌醇20μg/片）；达英-35是抗雄激素活性最强的复方口服避孕药，现临床上广泛用于高雄激素的治疗；优思明是首个含有屈螺酮的复方口服避孕药，有抗盐皮质激素活性和抗雄激素活性，可抵消水潴留引起的不适症状，控制体重、缓解经前期症状（表3-8-2）。

表3-8-2 复方短效口服避孕药

（2）用法

1）口服避孕片0号、1号、2号和复方左旋18-甲基炔诺酮：从月经周期的第5天开始，每晚服用1片，连续22天，不能间断。一般停药1～3天月经来潮，如停药7天月经未来，应接着开始服用下一个周期的避孕药。

2）复方左炔诺孕酮三相片（特居乐）：为首个获准非处方药（OTC）的进口三相复方口服避孕药。特居乐模拟女性生理周期激素变化，将一个周期的雌、孕激素按周期变化分为3个阶段，3种剂量配方依次服用。所以服用时，按照每板上面箭头所指示的方向，从月经周期的第3天开始服用黄色片，每晚1片，连续6天；接着服用白色片，每晚1片，连续5天；再接着服用棕色片，每晚1片，连续10天。停药7天后，开始按上述顺序服用下一个周期。

3）复方去氧孕烯（妈富隆和美欣乐）：每板21片，从月经周期的第1天（星期×）开始，按箭头所指方向每晚服用1片，连续21天，不能间断。停药7天后接着服用下一个周期。

4）敏定偶：每板28片，其中21片为白色复方孕二烯酮片，剩下的7片为红色安慰剂片（不含活性药物）。从月经周期的第1天（星期×）开始，按箭头所指方向每晚服用白色药片1片，连续服21天后接着再服7天红色安慰剂片，服用安慰剂片时月经来潮。服完安慰剂片后随即按上述顺序开始服用下一个周期，中间不停药。

5）达英 35：需按照包装所标明的顺序，在月经周期第1～5天开始服用，每晚1片，连续21天，不能间断。停药7天后接着服用下一个周期。

6）优思明：需按照包装所标明的顺序，在月经周期第1～5天开始服用，每晚1片，连续21天，不能间断。停药7天后接着服用下一个周期。

开始服用复方口服避孕药时间：月经规律妇女，可以有两种选择，可在月经来潮5天内开始服用，无需采用其他避孕措施；如能确认未妊娠，也可随时开始服用，但服药后的7天内应禁欲或采用其他避孕措施。产后（哺乳）：如果产后已＞6个月仍哺乳而且闭经，如能确认未妊娠，也可以随时开始服用，但在服药后的7天内禁欲或采用其他避孕措施；如果产后已＞6个月仍哺乳但月经已恢复，可参考“月经规律的妇女用法”；产后6周内哺乳的妇女不应服用复方口服避孕药。对产后6周以上但不满6个月的哺乳妇女，一般不推荐复方口服避孕药，除非无法获得或不能接受其他更适宜的避孕方法。如果产后＞21天且不哺乳，月经未恢复且确认未怀孕，可以马上开始服用复方口服避孕药，服用后7天内应禁欲或采用其他避孕措施。如果月经已经恢复，可参见“月经规律的妇女用法”。

对打算从另一种激素避孕方法更换复方口服避孕药的妇女，如果长期坚持并正确使用激素避孕方法或确认未怀孕，可马上开始服用复方口服避孕药，无需等到下次月经。如果以前使用过激素类避孕针，应在预期下次注射的时间开始服用复方口服避孕药，无需采用其他避孕措施。由非激素类避孕方法（不包括IUD）更换为复方口服避孕药的妇女，可在月经来潮的5天内开始服用复方口服避孕药，无需采用其他避孕措施。如能确认未怀孕，也可随时开始服用，如果是在月经来潮的5天以后开始服药，服药后的7天内应禁欲或采用其他避孕措施。由IUD（包括释放左炔诺孕酮IUD）更换为复方口服避孕药：可在月经来潮5天内开始服用，无需采用其他避孕措施，可同时取出IUD。如能确认未妊娠，也可随时开始服用，如本周期内性生活频繁，并且是在月经来潮的5天后开始服药，建议在下个月经周期取出IUD；如果本周期内性生活不频繁，但是在月经来潮的5天后开始服药，服药后的7天内应禁欲或采用其他避孕措施。如果希望现用IUD继续提供保护作用，则建议在下个月经周期取出IUD。

如果是在早期或中期自然流产或人工流产后的7天内，可立即开始服用避孕药，无需同时采用其他备用的避孕方法。如果是在以上情况的7天后，在确定没有妊娠的任何时候开始服用复方口服避孕药，开始服药的最初7天，需要同时采用其他备用的避孕方法。如果不能确定是否妊娠，可告知在下次月经来潮期间再开始服用。服用紧急避孕药后的妇女，可在服完紧急避孕药的第2天开始服用复方口服避孕药，无需等到下次月经来潮。新的复方口服避孕药使用者应从一个新的包装开始服药。若由于错误使用复方口服避孕药而需要紧急避孕药的，可以继续服用目前包装中剩余的药片。

最近，美国新研发的新型复方口服短效避孕药戊酸雌二醇（E2V）与双烯孕酮（DNG），其中戊酸雌二醇在体内转化，与雌激素受体结合的形式为天然17β-雌二醇，其周期控制很弱。但是与双烯孕酮配伍后就解决了这个问题。不同于以往的单相片、双相片和三相片，这种新型的避孕药为四相片，在2010年5月获得FDA批准。在E2V与DNG配伍过程中，雌激素含量逐步降低，孕激素含量逐步增高。该避孕药有28片，其中起始2片含有E2V 3mg，接下去5片含有E2V 2mg和DNG 2mg，之后17片含有E2V 2mg和DNG 3mg，2片含有E2V 1mg，最后2片为不含E2V和DNG的安慰剂片。从月经的第1天开始服用，服完28片，不用间断开始下一个周期。

E2V/DNG的效果可靠，一项长期跨欧洲50个中心的非盲Ⅲ期试验（20个周期）对18～50岁健康女性使用该避孕药的避孕效果作出评估。其调整后的Pearl指数为0．34～0．72，在2 266名妇女接受的13个周期的调查中，其使用后撤退性出血时间为4．0～4．6天，平均为4．3天。主要的不良反应有腹痛、粉刺、乳房胀痛、痛经、情绪不稳定、头痛、恶心和体重增加。研究表明，其长期使用不会对子宫内膜产生不利影响；心血管的安全性尚无明确的研究，但是有个别病例报道其可能存在增加静脉血栓形成和心肌梗死；出血模式优于含左炔诺孕酮复方短效口服避孕药。这种新型的复方口服避孕药可能对年龄偏大的生育期妇女的月经改善有效。然而，临床上E2V/DNG与其他复方口服避孕药之间是否存在显著差异仍需要继续研究。

8．1．6 不良反应及安全性

复方口服避孕药是全世界最受欢迎的一种生育控制方法，这种可靠的避孕方式，理论失败率为0．1％，但实际失败率为2％～3％。事实上，复方口服避孕药可能会引起不良反应，其中大部分较轻微，但有些可能有生命危险，服用避孕药伴随的严重风险包括血凝增加和静脉血栓栓塞、脑卒中、心脏病。这些风险在吸烟者中增加，尤其是年龄＞35岁者。在20世纪80年代，第三代复方口服避孕药问世，试图降低心血管疾病的风险和雄激素的不良反应，如体重增加、痤疮及脂类代谢的不良变化。尽管第三代19-去甲睾酮衍生物（孕二烯酮、去氧烯酮）可以减少使用剂量，但多数学者发现，这些复方口服避孕药的主要缺点是增加血管影响的风险。在过去的10年，为了减少复方口服避孕药相关的不良反应和增强使用者的依从性，除了减少剂量，还采用了其他方法，如新型类固醇激素的发展，炔雌醇与孕激素协调作用抑制排卵。另外，炔雌醇主要是剂量依赖性对雌激素靶器官和组织发挥作用，如子宫内膜、乳腺上皮、肝脏、凝血因子和脂类代谢，孕激素的雄激素作用表现在减少高密度脂蛋白胆固醇－C（HDL-C），它是动脉事件发生的一个重要因素。体外实验研究表明，雌激素对低密度脂蛋白（LDL）的抗氧化诱导作用，被认为对动脉壁的健康有益。孕激素在一些器官的作用与雌激素相反，包括LDL氧化，因此引起动脉壁损伤。复方口服避孕药的依从性虽然很弱，但对月经周期和体重的影响常常是停药的原因。因此，青少年非意愿妊娠在所有发达国家仍然是一个广泛的社会问题。事实上，全世界每年有500万例流产发生在15～19岁的女孩中，所以有必要为这个年龄段的人群提供一个安全的生育控制方法，并且避免该方法的中断。然而，对于这些年轻妇女的避孕管理可能会遇到一些严重的问题，其中有未察觉的“凝血因子V莱顿突变”或其他疾病的携带者，尤其是凝血系统的影响。另外，现有新的证据表明，对年龄≥40岁的妇女仍有避孕需求，其想继续保持性生活的时间远长于其有生育要求的时间。因此，在有生育能力的最后几年里避孕成了一个重要问题。最近研究者指出，复方口服避孕药的使用在健康妇女中延续至40岁后，甚至绝经期都是安全的。因为不规律的排卵而可能发生非意愿妊娠，为此提倡妇女应该避孕至绝经后1年。研究证明，血栓栓塞的风险会随着年龄和雌激素剂量的增加而增加，在复方口服避孕药中使用最低有效的炔雌醇剂量是明智的。另一方面，持续使用复方口服避孕药直至绝经年龄及以上，对抵抗卵巢、子宫内膜和结直肠癌的发生有保护作用。很多恶性肿瘤在年龄≥50岁的妇女中很常见，如果她们坚持应用避孕药至这个年龄阶段，则长期的对抗癌症方面的获益将会抵消短期的药物的不良反应。考虑到中年妇女的不良反应的高风险性，对这个年龄段的妇女正确选筛是必要的。口服避孕药的不良反应，普遍较轻的，很少为严重反应，只有零星的、致命的病例报道。事实上，严重不良反应的确存在，也许非常罕见，但也可能在其他情况下被低估或忽视。重要的是，口服避孕药与其他所有药物一样，有其禁忌证。在某种情况下，轻或中度的不良反应可能损害妇女的生活质量。众所周知，因为口服避孕药的广泛使用，目前已扩大至存在潜在风险的人群，在使用者中即使不良反应发生率轻微增加，也会造成严重的影响。器官移植、抑郁或患有心血管疾病、糖尿病、肿瘤、血栓形成综合征、罕见疾病（和）或吸烟的妇女，也有避孕需求。有病史和终身风险因素的妇女要求避孕时，在选择前要仔细评估。另外，对这些病例的管理和个体风险评估，必须对其特定的病理本质和可能的避孕作用有具体了解。实际上，不准确的评价可能导致拒绝使用安全合适的避孕方法，或激素类避孕药有危险时使用了该类方法，这种情况有可能导致严重的不良反应而提起法律诉讼。对使用者的健康监测和随访是必要的。因此，进行准确的避孕咨询，便于了解每种避孕方法及其潜在的不良反应，对现代的避孕策略是必须具备的。总之，选择应该个体化，并且在妇女的特别需要和总体相关健康风险的基础上进行权衡。

8．1．6．1 轻度不良反应

大多数妇女使用口服避孕药后无不良反应，虽然有些服用者可有轻度的不良反应，如点滴出血、突破性出血、恶心、头痛、乳房疼痛、体重增加、情绪改变、性欲降低和皮肤病等。轻微和短暂的不良反应常发生在激素类避孕药的第1个周期，并且在第1个周期后消失。众所周知，雌、孕激素的比例可能影响出血。

（1）月经紊乱：是因为雌激素更多或更少的抑制子宫内膜。月经间期出血和闭经引起使用者对怀孕的担忧和对避孕方法的怀疑，尤其是青少年，担心月经不规律，更有可能因此中断激素类避孕药。使用不规范、衣原体感染和吸烟等对点滴出血和突破性出血的发生概率有重要影响。在使用复方口服避孕药的前3个月，月经间期出血的频率似乎很大程度上受到是否规律用药的影响。在规律使用单相复方口服避孕药（含炔雌醇35μg/诺孕酯250μg）的人群中显示，月经间期出血的频率为＜2．6％。临床医师必须告知药物使用者，服用本品有月经间期出血的可能性，只有持续使用才能减少月经间期出血的发生。一些研究已经证实，药物使用者中衣原体感染可增加月经间期出血。研究还发现，将65名已使用口服避孕药＞个月者、有点滴出血、但无明显原因的妇女，与65名正在使用口服避孕药、无点滴出血、但存在一个或多个风险因素行衣原体检测的妇女进行比较，将65名正在寻求避孕的妇女进行匹配对照研究。结果显示，65名使用口服避孕药＞3个月且正经历出血的妇女中，有19例（29．2％）为阳性结果，相比之下，65名正在使用口服避孕药，但因为阴道炎或新的或多性伴侣行衣原体检测的匹配对照病例中，只有7例（10．7％）为阳性，65名在开始使用避孕药前检测衣原体的妇女中，有4例（6．1％）为阳性。因此，当规律使用口服避孕药者发生点滴出血或突破性出血时，提供者应该考虑除了口服避孕药的其他原因外，很可能是衣原体感染。吸烟可能会通过干扰雌激素代谢增加不定期出血。因此，使用口服避孕药的吸烟妇女比不吸烟的妇女更有可能发生突破性出血。新型无雄激素作用的孕激素与低剂量雌激素组成的口服避孕药，往往对出血模式的影响类似于原先的含低剂量炔雌醇的口服避孕药。

（2）体重增加：妇女经常因为可察觉的体重增加而中断使用激素类避孕药。人们都知道，任何激素类避孕方法的不良反应是决定其可接受性和依从性的重要因素。为了阐明激素类避孕药是否确实会引起体重增加，或仅仅是一个普遍的误解，人们进行了一些研究。炔雌醇20μg/左炔诺孕酮100μg似乎对体重和身体成分（脂肪组织、非脂肪组织、身体总水分、细胞内水分、细胞外水分）无重大影响。一个关于诺孕酯0．18/0．215/0．25mg/炔雌醇25μg与醋酸炔诺酮1mg/炔雌醇20μg的多中心对照研究表明，两组使用者只中有0．3％体重增加10％。另有随机、前瞻性研究评估了正在使用炔雌醇15μg/左炔诺孕酮100μg或炔雌醇20μg/孕二烯酮或阴道环（炔雌醇15μg/依托孕烯120μg）的妇女不良反应，在这3组人群中没有明显的体重增加。另一项比较炔雌醇30μg/醋酸氯地孕酮2mg与炔雌醇30μg/屈螺酮3mg两种口服避孕药的研究表明，两组青少年人群没有引起明显体重增加。使用口服避孕药的妇女有体重增加的倾向是因为水潴留，使用炔雌醇20～30μg/屈螺酮3mg似乎是避免这个问题的理想方法。另外，一项关于巴西中下层妇女中含铜IUD使用者长达10年的队列研究表明，这些妇女在生育年龄体重增加的倾向是因为存在其他的原因。已经发现所报道的症状并没有随着雌激素剂量的减少或第三代孕激素的使用而减少。单相片与三相片有小的差异。然而，对口服避孕药引起体重增加的担心可以导致该方法的停用。

（3）情绪波动和抑郁：一些妇女可能会经历情绪波动或抑郁，这可能会对她们决定是否继续使用生育控制药物产生影响，尤其是有抑郁史时。目前认为，使用复方口服避孕药的妇女可以预期的情绪变化很小，有抑郁症妇女的百分比似乎随着使用复方口服避孕药的年数增加而下降。事实上，很少研究关注激素类避孕药引起的抑郁性质。社会功能的损害是抑郁症的一个重要方面，它不同于抑郁症的症状。在以前曾患过抑郁症且为复方口服避孕药使用者的妇女中，已有惊恐症发作的散发病例报道；然而，这些报道认为其使用的避孕药含高剂量的炔雌醇（50μg）且出现在她们停止服用这些药物时。几种情况可能导致妇女发生抑郁的倾向，包括由基因决定的脆弱性，激素波动，大脑系统对激素波动特别敏感。尤其是一些生殖事件可能与抑郁症有关，如经前期综合征、怀孕、产后、绝经期、流产，以及不孕不育激素替代疗法（HRT）和激素类避孕药的使用。孕酮和孕激素可能诱导消极情绪，最有可能是通过GABA（A）受体活性代谢产物。目前已知神经活性类固醇，如γ 氨基丁酸受体激动剂，在对压力的影响和适应的调节中起重要作用。澳大利亚的一项研究得到类似的结果，该研究在9 688名正在服用口服避孕药的年轻女性中进行，其年龄为22～27岁。事实上，复方口服避孕药使用者与未使用者抑郁症的发生率并没有显著不同（O R＝0．90～1．21）。因此，对于没有潜在的心境或焦虑障碍的健康妇女，给予低剂量口服避孕药，尽管神经活性类固醇显著减少，也未表现出不良的心理症状。另一项研究报道，复方口服避孕药使用者比阴道环使用者有更大的负面情绪影响；含有低剂量炔雌醇的复方口服药比含有极低剂量炔雌醇的发生更为频繁。一些研究者发现，使用口服避孕药的青少年女性积极情绪的发生率比使用甲羟孕酮者更高。已有报道表示，经前期综合征（PMS）和月经前焦虑障碍（PMDD）发生在以往有过抑郁发作的抑郁患者中的病例数显著多于非抑郁患者。一份来自658名复方口服避孕药使用者的研究分析数据显示，在所有样本中，107名妇女（16．3％）表示口服避孕药引起情绪的恶化，81名（12．3％）经历情绪改善，470名（71．4％）没有情绪改变。研究表明，口服避孕药对情绪和行为的影响可能归结于孕激素成分与雌激素比例的不同。有抑郁史的妇女开始使用口服避孕药后要注意潜在的情绪改变，但是口服避孕药是所有妇女的一个重要选择，包括有抑郁史的妇女。

（4）对性生活的影响：在口服避孕药使用期间，对欲望和性生活满意度的变化可能是影响其接受性、依从性和方法持续性的重要因素。目前关于口服避孕药对性功能影响的了解很少，在使用口服避孕药的妇女中，已经有性方面不良反应的报道。总而言之，数据表明使用激素类避孕药的妇女，对性欲可以是正面影响、负面影响、也可以无影响。不管怎样，当前的药物使用者因为低性欲而停止使用的频率似乎比高剂量药物使用者低。随着极低剂量炔雌醇口服避孕药的推广，由阴道干涩引起的性交困扰和性欲低下问题常常随之出现。一项关于评价激素类避孕药对阴道干涩、性欲和性满意度影响的研究显示，低剂量炔雌醇（20μg炔雌醇/100μg左炔诺孕酮）与极低剂量（15μg炔雌醇/60μg孕二烯酮或阴道环含15μg炔雌醇/120μg依托孕烯）进行比较。3个周期后，报道显示使用含极低剂量炔雌醇口服避孕药者中，有30．4％出现阴道干涩，同样的问题在低剂量炔雌醇复方口服避孕药使用者中为12．7％，在阴道避孕环使用者中为2．1％。同时，含15μg炔雌醇的复方口服避孕药被报道对性生活的负面影响频率最高，并且该数据可能与游离睾酮水平有关。另外，该研究报道中断率在低剂量炔雌醇复方口服避孕药为22．3％，极低剂量炔雌醇复方口服避孕药为30．4％，阴道环为11．7％。口服避孕药使性激素结合球蛋白增加，从而导致较低的游离睾酮水平。它可以解释药物使用者性欲的降低，而阴道干涩是因为低雌激素剂量，同时导致性兴奋障碍。口服避孕药也可能导致情绪情感、副交感神经和心理障碍。从生物学的观点来看，雄激素水平的改变和雌激素波动的消失可能与此有关。两者可能主要在性的不同方面如性欲、阴道润滑中分别起作用。很多报道已经确定，妇女的性欲可能与雄激素水平相关；然而也有报道表明，复方口服避孕药中孕激素的抗雄激素作用不影响性欲。在人类群体，性行为不是简单地通过性激素的水平而决定的。虽然性的不良反应已引起注意，但是没有一致的影响模式表明激素或生物决定因素。更有可能，性欲是受生物、心理和社会复杂和特殊的组合影响，需要进一步的研究来确定哪种因素可能性最大。

（5）健康皮肤和黏膜的平衡：可能受药物影响，与激素类避孕药一样可导致不同的现象。虽然复方口服避孕药可能对某些雄激素依赖性皮肤病有益，但在某些人群，它们也可以对皮肤产生不利影响，如黑斑病、光敏性皮肤病、大疱疹和假丝酵母在使用激素类避孕药的妇女中经常被报道。黑斑病或褐黄斑、深褐色的色素沉着，在激素类避孕药引起的所有皮肤不良反应中占60％。它可能发生在这些妇女受阳光照射时，且消退比怀孕后更慢。孕酮活性改变了皮肤和皮脂腺的生化和p H值，从而引起痤疮暴发。然而已经知道，含有抗雄激素的孕激素类口服避孕药治疗痤疮更为有效。对170名青少年女性进行的研究发现，含有炔雌醇30μg和醋酸氯地孕酮2mg的单相配方对寻常型痤疮者有效。曾有人认为复方口服避孕药可能导致头发脱落，但是现在很少有证据支持。秃发非常罕见，可能仅仅是一个巧合。对复方口服避孕药的过敏性反应可能包括荨麻疹和湿疹。症状可以表现为全身皮疹瘙痒、胃肠道和（或）支气管问题至全身过敏反应和心血管疾病突发事件。口服避孕药引起的皮肤、血管表现与雌激素有关，它包括毛细血管扩张、血管瘤、网状青斑。复方口服避孕药可能会加重一些皮肤病和全身性疾病，如遗传性血管性水肿、妊娠疱疹、系统性红斑狼疮（LES）。

8．1．6．2 中度不良反应

（1）肝胆并发症：复方口服避孕药引起的肝胆并发症是所有中度不良反应中迄今为止最频繁和多样化的。然而，低剂量口服避孕药的问世使其发生率明显下降。肝内胆汁淤积症可以在妊娠或口服避孕药时发生。可逆的肝内胆汁淤积，在具有遗传倾向的女性可能会引起皮肤瘙痒、厌食、乏力、恶心和呕吐，无发热、体重减轻、皮疹或腹部疼痛表现。这些症状在复方口服避孕药停止使用后1～3个月内消失且无后遗症。腹部疼痛和发烧是这些症状中最常见的，这种状况与使用期限不相关，并且在复方口服避孕药使用终止后5～15天消失。尽管口服避孕药对胆汁排泄减少的影响可能会引起黄疸，但很罕见。通常黄疸出现在使用药物的前6个月内，并且在停止使用后2个月内消失，不留后遗症。服用口服避孕药发生黄疸的妇女中，有一半在怀孕时会经历肝内胆汁淤积。此类妇女服用避孕药时应密切监测。同时，有胆汁排泄家族性缺陷的妇女包括Dubin－Johnson综合征、Rotor's综合征、良性肝内复发性胆汁淤积，不应服用口服避孕药。资料显示服用口服避孕药的妇女，胆汁中的胆固醇水平几乎总是升高的，这或许解释了长期接受雌激素治疗的妇女因并发症导致胆囊切除的频率增加。胆汁成分的异常在口服避孕药的使用停止后一般会消失。年轻的无症状结石者不需要停用口服避孕药。有肝脏疾病史的患者，肝功能检查为正常时，可耐受口服雌激素，但仍需要密切监测不良反应。从对慢性肝炎或其后遗症的研究中获得的数据表明，口服避孕药的使用不影响肝硬化肝纤维化进展的速度或程度，慢性肝炎妇女发生肝细胞癌的风险，或乙型肝炎病毒携带者肝功能障碍的风险。雌激素在肝腺瘤发生中的作用已经确认，但其在局灶性结节性增生中的作用还存在更多的争议。

（2）偏头痛：国际头痛学会对头痛疾病的分类清楚地标识了“外源激素诱发的头痛”，它可以通过口服避孕药而触发。这种症状在生育年龄妇女中的发生频率和激素类避孕药的广泛使用，引起了人们的关注。一个大规模的以人口为基础的横断面研究纳入46 506名使用复方口服避孕药妇女，证明头痛的患病率随年龄增加而增加。据报道，受影响的22％是20～24岁妇女，28％是25～29岁，33％是30～34岁，且35～39岁的女性高达37％。同样的研究表明，头痛与雌激素之间有显著剂量关系，而与孕激素避孕药之间没有显著关联，外源性孕激素对头痛和偏头痛的影响尚不清楚。第三代孕激素每个周期伴随的头痛可能比第二代孕激素少，最新配方比以往的激素类避孕药对头痛的影响程度更小。连续服用激素类避孕药可能是一个方便的策略，可作为降低发作频率、持续时间和强度的预防性治疗。与口服避孕药相关的头痛，通常会随着持续使用而改善。对于有以下症状的妇女，应该考虑重新评估或停用激素类避孕药，如程度和频率进行性加重的头痛，新出现伴有先兆的偏头痛或非偏头痛持续＞3个月。有先兆的偏头痛女性普遍显示比无先兆的偏头痛妇女发生血栓的风险大。给偏头痛患者开口服避孕药时，必须仔细考虑其他危险因素，如患者年龄，是否有吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病病史及肥胖。偏头痛被认为是一种良性的，不会危及生命的疾病。尽管如此，一些研究表明，它是缺血性脑卒中罕见的危险因素。此外，流行病学研究发现，年轻时有偏头痛发作的妇女发生脑卒中的风险增加。考虑到10年缺血性卒中发生率的基线水平为2．7每1万名年轻妇女（25～29岁），复方口服避孕药的使用可使风险高达4．0％。该风险在有先兆的偏头痛妇女高达11．0％，在有先兆偏头痛且正在使用口服避孕药的妇女为23．0％。目前没有直接比较正在使用含雌激素避孕药的偏头痛患者，伴或不伴先兆症状，发生脑卒中的风险的研究。关于使用避孕药的偏头痛妇女发生脑卒中的风险研究，大多数是病例对照研究。因此，这些数据必须谨慎解释。美国妇产科医师学会（ACOG）和WHO指出：偏头痛妇女如果没有先兆症状，不吸烟，身体健康，年龄＜35岁，口服避孕药可以考虑使用。

8．1．6．3 严重不良反应

（1）心血管影响：大量关于口服避孕药不良影响的前瞻性研究显示，循环系统疾病的风险增加，主要是血栓栓塞事件，这似乎与激素剂量明显相关。据估计，目前口服避孕药的使用使静脉血栓栓塞的风险增加3～4倍，对口服避孕药使用者脑卒中发病概率的研究结果不一致。研究发现，心脏病发作的风险增加主要局限于吸烟者和老年妇女，大量吸烟且年龄＞40岁的妇女风险高达34倍。通常在年轻健康的女性，心脏病发作的风险低于足月妊娠。目前的《指南》建议：如同所有的药物，激素类避孕药的选择应对每个妇女的风险与收益进行权衡。年龄＞35岁的妇女在使用前，应评估心血管疾病的危险因素，包括高血压、吸烟、糖尿病、肾病和其他血管疾病，如偏头痛。

1）高血压：研究表明，联合激素类避孕药可能导致血压轻微上升。5％的高剂量使用者发生高血压。轻微的血压升高甚至在低剂量配方使用者中已被报道。低剂量避孕药可引起1．5％的使用者血压轻度升高，约4mmHg收缩压和1mmHg舒张压。这种轻微的血压增加有统计学意义，但临床上不重要，可能会导致停用。避孕药使用者与非使用者之间血压的差异会随着年龄的增长而增加。此外，肥胖、高血压家族史和妊娠期高血压疾病史，似乎都与激素类避孕药使用时的血压升高相关。然而，缺乏关于长期使用避孕药后的结果数据。最近的一项前瞻性队列研究，对现在或过去使用过避孕药、年龄在28～75岁的人群进行观察，结果表明激素类避孕药似乎增加血压和尿白蛋白排泄率，对6．3％使用者的泌尿功能可能有害，停止服用可能恢复正常。使用避孕药的妇女发生新的高血压风险增加，在停用避孕药后1～3个月内可恢复至基线水平。曾有报道，有高血压且使用避孕药的妇女与有高血压但不使用避孕药的妇女相比，其发生脑卒中和心肌梗死的风险增加。吸烟妇女使用避孕药时，其发生高血压的风险增加（2～3倍）。吸烟通过增加交感神经活性、血小板黏附和反应、自由基产生、内皮细胞损伤和动脉压力波动而增加血管损伤的风险。实际上，尼古丁滥用、高血压和高胆固醇血症的女性其内皮细胞已经受损。在这些妇女中，复方避孕药对血管内皮细胞的影响可能包括释放强大血管扩张剂一氧化氮的能力降低，因此血管舒张功能受损。令人惊讶的是，这种增加的风险在戒烟后2～3个月内下降。关于一些避孕药使用者发生高血压的机制知之甚少，可能与肾素血管紧张素-醛固酮系统的变化有关，说明孕激素对高血压没有影响也是可能的，包括具有抗雄激素特性的避孕药，特别是屈螺酮。使用复方口服避孕药的妇女与非使用者相比，其高密度脂蛋白水平下降且低密度脂蛋白水平上升。该效应由雌激素引起，但已证实孕激素也起作用。没有测量血压前就开始使用避孕药的使用者，缺血性卒中和心肌梗死的风险更高，但是出血性中风或栓塞的风险并不高于使用前测量过血压的人群。在年轻、健康、不吸烟和正常血压的妇女中，口服避孕药并不引起心肌梗死或中风的风险增加。

2）心肌梗死：有报道，每年100万30～34岁的正常女性中有1．7例心肌梗死。据估计，避孕药使用者心肌梗死的发生率是非使用者的2～5倍。风险与剂量相关，且使用低剂量避孕药的妇女也增加。凝血因子，特别是因子Ⅶ和纤维蛋白原，已被确定为重要的心血管危险因素。在服用激素类避孕药的妇女中观察到促凝的改变。吸烟是纤维蛋白原水平的一个重要影响因素，它或许解释了避孕药使用者心肌梗死风险增加的部分原因。然而，大多数研究表明高血压是心肌梗死的主要危险因素。据估计这一事件的发生率是每100万年龄在30～34岁的高血压妇女中有10．2例，同时吸烟伴高血压使避孕药使用者的风险大幅度增加。一些数据表明，在有糖尿病、高胆固醇血症或先兆子痫、妊娠高血压相关病史的人群中风险进一步增加。对避孕药中孕激素不同类型的作用仍然有争议。对心肌梗死的临床试验已经发现了不一致的结果，可能与患者本身存在的发生心肌梗死的危险因素如吸烟、血压升高等不同有关。在缺乏吸烟及其他传统的危险因素时，目前口服避孕药使用者心肌梗死的风险并不会增加；以前的使用者也不会。关于不同配方之间心肌梗死的风险有重要差异的证据是矛盾的。心肌梗死的风险在使用第1年最高，在有静脉血栓史的妇女中增加，且随着年龄的增加而增加。既往的研究证明，219例死于心肌梗死者，在死亡前1个月使用口服避孕药的频率，梗死组显著大于对照组，且所使用的平均持续时间更长。有研究表明，心肌梗死的风险似乎并不与凝血异常相关。然而，一项对217例首次心肌梗死发生在50岁以前的妇女和763例健康对照妇女的研究发现，在有各种遗传性凝血因子缺陷的妇女中风险大大提高。大量的研究发现，目前低雌激素剂量的避孕药使用者（包括去氧孕烯或孕二烯酮）与含左炔诺孕酮类似产品使用者相比，有相对较高的风险。已经提出多种关于这些临床小差异的解释，但证据不足。一项跨国研究（在年龄18～44岁妇女中进行），比较了182例合并心肌梗死的妇女与635例无心肌梗死的妇女，报道心肌梗死总的比值比（OR），第二代避孕药使用者与当前没有使用者比为2．35，第三代避孕药使用者与当前没有使用者比为0．82。第三代与第二代使用者比较OR值为0．28。第三代口服避孕药使用者之间，目前吸烟者的O R值为3．75。总之，使用复方激素类避孕药的女性发生心肌梗死仍然是罕见的；事实上，据估计＜3/100万妇女年。女性可以通过停止吸烟和在使用避孕药前测量血压，减少甚至完全消除她们的动脉事件风险。使用者可以通过对避孕药品种的选择降低静脉血栓栓塞的风险。因此，为了进一步降低心血管并发症的频率，需要降低口服避孕药的激素剂量和对患者进行更好的筛选。

3）脑卒中（中风）：事实上，如果没有其他危险因素，尤其是高血压、年龄、吸烟和偏头痛的病史，目前的低雌激素剂量避孕药使用者的缺血性脑卒中的风险增加很小。估计高血压使用者缺血性脑卒中的O R值为10．7。同样，激素类避孕药的使用似乎＞35岁的妇女出血性脑卒中的风险增加（O R＞2）；而且，当她们有高血压病史时，这种风险是不用避孕药也无高血压病史妇女的10～15倍。携带ACE I/D多态性等位基因的激素类避孕药使用者，更容易发生高血压，可能有脑卒中的潜在风险等位基因，特别是出血性脑卒中。当前使用避孕药且吸烟的妇女与没有这些特征的妇女相比，其OR＞3。据报道，低剂量口服避孕药问世后，年轻女性脑血栓的风险下降。然而，当存在游离S蛋白或C蛋白缺乏，凝血因子V基因变异或遗传性易栓症时，激素类避孕药的使用可引起年轻女性脑血管阻塞。虽然凝血因子V莱顿突变携带者可能比没有危险因素的女性发生缺血性脑卒中的风险高11．2倍，遗传性血栓形成的条件，和凝血因子V莱顿及凝血酶原基因突变在缺血性脑卒中的发病机制的作用一样尚未明确。一项前瞻性队列研究，在3年内对44 408名低剂量口服避孕药与75 230名IUD妇女进行比较，显示避孕药使用者出血性脑卒中比缺血性脑卒中的发生率更高（34．74/10万妇女年vs 11．25/10万妇女年）。出血性脑卒中的相对风险（RR）与IUD使用者相比为2．72倍。此外，当前避孕药使用者的RR为4．20，且以往使用过避孕药者在停止服用＞10年后RR仍达2．17。但是也有研究发现，无其他危险因素时，在过去服用过避孕药的人群中脑卒中风险无显著增加。据估计，过去的使用者与从未使用过的OR为0．59。目前的低剂量口服避孕药使用者发生脑卒中的风险似乎与从未使用者类似，且出血性与缺血性脑卒中没有显著差异。虽然其他研究报道，18～44岁总的脑卒中发生率为11．3/10万妇女年，出血性脑卒中高于缺血性脑卒中，发生率为6．4/10万妇女年∶4．3/10万妇女年。与从未使用者相比，当前的低剂量口服避孕药使用者出血性脑卒中OR为0．93，缺血性脑卒中OR为0．89，尚无足够的证据确定是否缺血性脑卒中的风险在不同的避孕药配方之间存在重大差异。调查当前的避孕药使用者的出血性脑卒中与其他危险因素的数据非常稀少。

脑卒中可能起源于静脉或动脉，也可能由出血、缺血或其他原因如动脉夹层引起。动脉瘤出血被定义为一种出血性脑卒中。激素类避孕药作为脑血管病变的危险因素其机制仍然在讨论中，但是为了明确避孕药的使用与脑卒中之间的因果关系，进一步的前瞻性和回顾性研究仍然是有必要的。最近的一项研究发现，使用避孕药的女性脑血管事件的RR为1．5；在较高剂量和一些特定的孕激素中风险增加；没有证据支持动脉粥样硬化疾病与使用口服避孕药的关系；以前使用过避孕药者缺血性脑卒中的风险没有增加。当前的使用者发生出血性脑卒中的风险表现为一定的升高，主要在年龄＞35岁女性；以前的使用者未发现升高。迄今，不同给药途径（透皮贴剂、阴道环、皮下植入）释放复方激素类避孕药缺乏相关资料。总之，目前的研究表明，在使用小剂量雌激素口服避孕药前合理筛查，且没有预先存在的心血管疾病危险因素的妇女，其相关的缺血性脑卒中或急性心肌梗死的风险没有显著增加。

4）动脉意外：采取联合激素类避孕药的妇女，动脉意外事件很少发生，但也有在仅服用孕激素制剂妇女中发生的个例报道。与此同时，降低口服避孕药中炔雌醇的剂量，虽有静脉事件持续下降，但没有减少动脉意外事件的风险。此外，动脉血栓形成似乎与使用时间或过去使用口服避孕药无关。一些研究表明，吸烟、年龄、高血压、糖尿病、高胆固醇血症以及血栓形成倾向是最重要的危险因素。据估计，避孕药使用者中，年龄＜30岁者动脉疾病死亡率大约是静脉疾病死亡率的3．5倍，30～44岁者为8．5倍。此外，含有第二代孕激素的口服避孕药与含有第三代孕激素的口服避孕药相比，其似乎对静脉疾病的风险较小，而对动脉事件的风险增加。此外，流行病学研究表明，年轻妇女动脉疾病的风险在戒烟后5～10年内降低。认为避孕药本身不引起动脉疾病，它可与亚临床的血管内皮损伤协同促进动脉阻塞。激素类避孕药中雌激素的促血栓作用干扰内皮损伤和修复的周期，结果或保持临床无症状，或因吸烟、高血压或其他因素的影响最终进展为动脉粥样硬化。因此，在年龄＜35岁健康非吸烟者的妇女中，动脉疾病的风险似乎并没有增加。然而，对152例有外周动脉疾病（PAD）的女性与925名对照女性（18～49岁）进行的一项研究发现，所有类型的口服避孕药都伴有外周动脉疾病风险增加。对1980～2002年的文献严格分析获得了相同的结果。口服避孕药通过对凝血和炎症因子的影响，从而增加血栓形成的风险。其雌激素受体基因的多态性可以部分解释为这种个体间反应的差异。最近的研究表明，单倍型雌激素受体-1，在雌激素引起的凝血变化以及对反映动、静脉血栓形成的炎症危险标记无重要作用。关于孕激素参与凝血病理机制的资料稀少，孕激素的血管效应可能是通过孕激素受体及雌激素受体下调介导的。雌激素和孕激素受体定位于血管壁的内皮细胞和平滑肌细胞，但是静脉与动脉对性激素的反应有差异。在动脉，孕激素可抑制雌激素内皮依赖性的血管舒张作用，而在静脉，孕激素可能会增加容量导致血流量减少。凝血参数的改变似乎取决于孕激素的类型和剂量，以及雌激素存在和使用期限。事实上，有些孕激素可上调凝血酶受体的表达，而其他孕激素无此作用。没有发现第二代与第三代口服避孕药之间对动脉疾病风险的差异。在大多数心肌梗死或脑卒中的案例中，最相关的危险因素是吸烟、血压控制不良。总之，吸烟和使用口服避孕药的妇女，其死亡率比其他组高2～3倍。

（2）癌症风险：对癌症风险增加的恐惧是激素类避孕方法低接受性和低依从性的重要原因之一。有证据表明，目前的口服避孕药使用者与非使用者相比，其乳腺癌、宫颈癌、肝癌的风险增加。然而，公认的是目前口服避孕药使用者中，子宫内膜、卵巢癌的风险降低，结直肠癌风险也可能降低。乳腺癌和子宫颈癌的风险似乎在停止服用避孕药后下降，约10年内降至非使用者水平。如果她们能坚持至年龄≥50岁，当大多数恶性肿瘤成为常见时，那么在癌症方面长期的益处可能会显现出来。

1）乳腺癌：在世界范围内，乳腺癌是女性主要癌症。因此，考虑到避孕药的广泛使用，激素类避孕药的使用与乳腺癌风险之间的关系引人注目。在美国，每年100万名妇女中有超过1/4被诊断为乳腺癌。妇女乳腺癌RR增加超过4倍的主要危险因素是家族史、乳腺密度增加、以前诊断为不典型增生和胸部放疗。其他相对低危因素包括内源性和外源性激素。实验数据表明，雌激素在乳腺癌的生长发育中起一定作用。雌激素能促进啮齿类动物乳腺癌的发展，对体外培养的乳腺癌细胞发挥直接和间接的增殖作用。对孕激素的作用有争议。据报道，其发挥抗增殖或增殖的影响，很可能取决于细胞表型、微环境及物种。在过去的几十年，西方国家的妇女第一次足月妊娠（FFTP）年龄已经极大改变，在FFTP前口服避孕药的使用期比过去更长。避孕药可能在一定程度上为乳腺癌承担责任。FFTP促进乳腺组织的分化，这可以防止潜在的致癌物质，尤其在生命的早期。根据年龄和乳腺组织的状态，避孕药可能会产生不同的影响。年轻时（年龄＜20岁）即开始使用相对风险可能会增加。目前使用复方口服避孕药或在过去10年使用过的妇女，在未来10年患乳腺癌的风险略有增加。但这些妇女被诊断为癌症时病灶往往局限于乳腺，且癌症分化比从未使用过避孕药的癌症妇女好。只有少数的研究涉及避孕药对乳腺癌不同组织学类型的潜在影响。口服避孕药的使用与乳腺原位癌的风险没有相关性。研究发现，在以前的使用者中风险可能增加，而不是当前的使用者。Hannaford在1968～1969年随访了46 000名妇女，没有发现使用者的乳腺癌风险增加，其中75％的使用者服用含炔雌醇50μg的避孕药，63．6％的女性是在30岁以前开始使用避孕药。同样，牛津计划生育协会（FPA）在1968～1974年对17 032名25～39岁妇女进行研究，结果未发现曾经使用口服避孕药的妇女发生妇科肿瘤的相对风险比从未使用过的妇女有任何增加。有趣的是，超过2 500名妇女是在20岁以前开始使用避孕药的，且没有观察到相对风险的增加。一些研究人员认为，现在或以前的避孕药使用者，其人工流产史可能与乳腺癌的风险增加相关。有一次或以上人工流产的妇女乳腺癌的相对危险度是无流产史妇女的1．2倍，流产发生在前8周妊娠的初产妇最大（RR62．0）。当流产发生在20岁之前或29岁之后，这种风险稍高，其RR为1．5。没有发现自然流产与乳腺癌风险之间的相关性。在FFTP前使用避孕药的经产妇OR＝1．44（95％CI：1．28～1．62）比在FFTP后开始使用的（OR＝1．15，95％CI：1．06～1．26）高。在FFTP之前已使用＞4年其相关OR＝1．52（95％CI：1．26～1．82）。在大多数研究中，避孕药使用者被诊断为乳腺癌，其死亡率低于或相当于非使用者。乳腺癌与长期使用避孕药的年轻女性（特别是接近月经初潮开始使用者）之间的关联表明，在青春期时，乳腺上皮细胞处于相当大的增殖活性中，比成年人更容易发生遗传损伤。能指定有关孕激素避孕药乳腺癌风险的资料甚少。似乎MPA长期使用可能会增加妇女的乳腺癌风险。注射避孕药和皮下埋植避孕药的数据有限。然而，皮下埋植避孕药对乳腺癌的风险比注射避孕药可能更高（OR为8．59）。许多女性为减少出血以及减少月经相关症状，而服用避孕药延长周期。体外研究结果表明，连续服用炔雌醇与间歇性应用比较，不会增加乳腺癌风险。

2）卵巢癌：全世界卵巢癌的发病率为6．6％，欧洲是世界卵巢癌发病率最高的地区之一。卵巢癌的发病率可以因怀孕、哺乳、输卵管结扎和口服避孕药而减少，性激素具有重要的卵巢致癌作用。动物模型的流行病学观察和实验数据表明，雌激素可能有不利影响，而孕酮/孕激素直接降低对卵巢上皮的影响。有证据表明，使用口服避孕药对预防卵巢癌提供了重要的保护作用，而且避孕药的长期使用大大减少了卵巢癌风险（P＜0．001）。使用口服避孕药达≥5年的女性，卵巢癌的风险大约是从未使用过妇女的一半。近年来，卵巢癌流行病学研究协作组（牛津）对45项流行病学研究再分析，其中包括23 257例卵巢癌和87 303例对照组妇女的数据，发现这种风险降低在口服避孕药停止使用后持续30余年。然而，这种作用随着时间的推移而渐渐减弱；停止使用＜10年的风险减少29％，停止使用10～19年为19％，停止使用20～29年为15％，这种效果不是剂量依赖性的。口服避孕药对黏液性肿瘤发病率（12％）的影响较小，但在不同组织学类型之间风险降低差别并不大。这些结果表明，口服避孕药已经阻止了20万例卵巢癌及10万人死于这种疾病，而且在接下来的几十年里，防止癌症人数会增加至至少每年3万例。风险的减少与激素类避孕药的雄激素作用不相关。低剂量雌激素口服避孕药对卵巢癌风险带来的益处，类似于早期高雌激素剂量制剂。同时现有的数据表明，长期使用雌激素可能略增加危险性，尤其是子宫内膜样卵巢癌。复方口服避孕药的保护作用已在多项研究中被证实；然而，目前尚不清楚该保护是否还包括对卵巢癌有遗传易感性或围绝经期的妇女。约5％的卵巢癌病例由遗传因素引起，特别是常染色体显性遗传性乳腺癌、卵巢癌综合征。有癌症易感基因（BRCA-1或BRCA-2基因）突变的妇女，患乳腺癌的终身风险高达85％，患卵巢癌的风险高达46％。卵巢癌和子宫内膜癌也发生在有Lynch/遗传性非息肉性大肠癌综合征（HNPCC）的家庭。该综合征是由DNA错配修复基因突变引起的。有新的证据表明，家族性乳腺癌，包括BRCA 1和BRCA 2基因的突变，可能是雌激素敏感所致。因此，内源性和外源性雌激素如激素类避孕药，可能会增加BRCA 1基因突变携带者的乳腺癌风险。所以，BRCA 1或BRCA 2基因突变携带者应谨慎使用避孕药，尤其是老年妇女。

3）子宫内膜癌：复方口服避孕药的使用与子宫内膜癌的风险降低相关，且与使用时间有关（使用5年后RR＝0．28）。总的来说，孕激素的影响结果不具有剂量依赖性。事实上，高孕激素效力的口服避孕药并没有比低孕激素效力的避孕药有更多的保护作用（OR＝0．52）。然而，在BMI≥22kg/m2的妇女中，用高孕激素口服避孕药比低孕激素口服避孕药有更低的子宫内膜癌风险（OR＝0．31）。口服避孕药的使用减少子宫内膜癌的风险只存在于＞5年的使用者中，其表现出对子宫内膜癌和卵巢癌药物预防的可能。使用这些制剂的妇女风险显著低于那些没有使用的妇女。因此，最低雌激素和最高孕激素含量的制剂产生最大的保护作用。在大多数情况下，子宫内膜样腺癌由增生发展而来，它具有不同的进展为癌的风险。研究报道，复杂性增生病例中2％进展为癌，10．5％进展为不典型增生，52％不典型增生进展为癌。子宫内膜癌和卵巢癌为女性中第4、5位最常见的恶性肿瘤，在美国预计每年约4万例新发子宫内膜癌和2．5万例新发卵巢癌被确诊，口服避孕药降低约50％的子宫内膜癌的风险。随着口服避孕药的使用时间延长，癌的风险降低，并在停药后持续10～15年。高孕激素和低雌激素剂量的避孕药可以使子宫内膜癌发展的风险显著降低。由于这种保护作用，口服避孕药的使用对子宫内膜癌高风险妇女是一个有用的药物预防方法。宫内孕激素疗法已被提议作为治疗子宫内膜不典型增生和腺癌的一个候选的保留子宫的方法。然而有罕见病例报道，用释放左炔诺孕酮的宫内系统治疗不典型子宫内膜增生的妇女，其使用IUS后6个月，经超声检查显示其内膜厚度增加，且原先的病变进展为腺癌。释放左炔诺孕酮的宫内系统（LNG-IUS）对子宫内膜有显著的形态学影响，包括腺体萎缩和广泛的间质蜕膜转变。

4）宫颈癌：在一些研究中，避孕药与宫颈异常和宫颈癌的风险增加有关，但是对于这些流行病学的相关性可能有另一种解释：避孕药使用者可能在较早的年龄开始性交，她们拥有更多的性伴侣，很少使用屏障避孕方法。然而，口服避孕药被国际癌症研究机构指定为宫颈癌的病因。目前口服避孕药使用者宫颈癌的风险随使用时间的增加而增加（使用≥5年的与不使用者相比，RR为1．90）。该风险在停止使用后下降，经≥10年恢复到从未使用的水平。在浸润性和原位癌妇女，以及检测出高危型人乳头瘤病毒（HPV）阳性妇女中发现类似模式的风险。相对风险在不同特点的妇女之间没有显著不同。从20～30岁妇女使用口服避孕药10年者，预计至50岁时，将增加累积浸润性宫颈癌的发病率，在发展中国家为7．3‰～8．3‰，在发达国家为3．8‰～4．5‰。最近的研究表明，口服避孕药使用时间长会增加HPV阳性妇女的宫颈癌风险。宫颈癌是由特定类型HPV引起的，但是并不是所有受感染的妇女都患癌症。据推测，避孕药可能作为HPV致癌的启动子。现有数据表明，雌激素16α-羟基增加高危型HPV的转录，这一发现解释了HPV感染妇女长期使用避孕药宫颈癌的风险增加。有28项研究共分析了12 531例宫颈癌妇女，与从不使用口服避孕药的妇女相比，宫颈癌的相对风险随使用时间的增加而增加：对于持续时间分别＜5年、5～9年、≥10年，所有妇女总的RR分别为1．1、1．6、2．2。对浸润性和原位宫颈癌及鳞状细胞和腺癌，结果类似。最近认为，与未使用者相比，曾经使用或正在使用避孕药的妇女宫颈癌的风险增加（OR为1．45）。

从使用的时间看，使用避孕药＜3年的妇女宫颈癌的风险没有增加（O R为0．78）。然而，使用口服避孕药≥3年的OR为2．57，差异有统计学意义。因此，长期口服避孕药可能是宫颈HPV阳性妇女宫颈癌的风险增加高达4倍的一个辅助因素。因此，许多美国妇产科医师拒绝给没有做宫颈癌筛查的妇女开激素类避孕药处方。宫颈细胞学研究发现，在置入Norplant避孕的早期阶段发生鳞状上皮内病变（SILS）的频率明显高，但是1年后逐渐下降，3年后消失。研究显示，激素类避孕药的使用，宫颈黏膜高浓度的白细胞介素-12、HPV检测阳性，以及持续的低度鳞状上皮内病变（LSIL）都与HSIL的发展显著相关。

5）结直肠癌：口服避孕药的使用与结直肠癌的关系有相互矛盾的结果。在1992～1996年进行的一项多中心病例 对照研究分析了来自意大利6个地区1985～1991年的数据，共803例结肠癌妇女（平均年龄为61岁），429例直肠癌患者（平均年龄为62岁），对照组2 793名（平均年龄为57岁）。分析表明，口服避孕药对起源于升、横或降结肠的肿瘤所产生的保护作用是类似的。也发现避孕药的使用与直肠癌呈负相关（OR＝0．66），但与避孕药的使用时间无关联。关于结肠和直肠癌，目前的复方口服避孕药使用者其癌症的风险降低36％（OR＝0．64）。其他研究报道，口服避孕药的使用无显著的影响，而激素替代疗法的患者直肠癌的风险降低（O R＝0．56）。一个对118 404名妇女进行的研究支持当前或过去使用口服避孕药的妇女患结直肠癌的风险没有明显改变。年龄≥40岁使用避孕激素，与结肠癌的风险降低相关（OR＝0．60），特别是在使用＞5年的女性（OR＝0．47）。来自流行病学研究的证据表明，外源性和内源性激素在妇女大肠癌的发生中可能发挥作用。然而，关于外源性激素，几乎没有队列研究探索口服避孕药的使用与结直肠癌风险的关系。对88 835名妇女进行的一项最近研究表明，口服避孕药的使用与一定程度的结直肠癌风险降低相关（OR＝0．83）。结果提示，口服避孕药与大肠癌的发生、发展负相关。使用口服避孕药6个月至3年的妇女与从未使用者相比，其RR为0．61，更长使用时间没有发现额外的风险降低。这些发现为避孕药对降低结直肠癌的风险具有潜在作用提供支持。

6）皮肤癌：皮肤表达雌激素、孕激素和雄激素受体，类固醇激素会影响皮肤细胞的周期调控，因此可以诱导表皮生长因子信号增加、原癌基因表达、细胞凋亡抑制、DNA复制，可能潜在促进肿瘤的发展。现有的证据表明，皮肤对雌激素、孕激素和雄激素具有敏感性。口服避孕药是否增加皮肤癌发展的风险，特别是黑素瘤仍然是一个值得关注的问题。多项研究证实，曾经怀孕、第一次怀孕年龄、目前激素类避孕药的使用、使用时间、第一次使用口服避孕药的年龄与黑素瘤尚无一致的关联。相反，生育过≥3个孩子的妇女似乎比未产妇有显著的保护作用。事实上，生育第一胎的年龄较早（年龄＜20岁）和产次更多（≥5活产）的妇女与生育第一胎的年龄较晚（年龄≥25岁）和产次更少的妇女相比，其风险降低。有证据表明，口服避孕药的使用与黑素瘤或良性黑素细胞痣之间没有必然的联系。生殖内分泌因素可能对皮肤黑素瘤有潜在作用。口服避孕药不会增加患黑素瘤和一般皮肤癌的风险。

7）肝癌：肝细胞腺瘤是罕见的良性肿瘤，其发病率自1970年以来一直在增加。通常发生在年龄＞30岁且使用激素类避孕药≥5年的健康妇女。良性肝脏肿瘤在超声检查中偶然发现并不罕见。肝细胞腺瘤不是癌前病变，且在致病因子如口服避孕药撤退后发生可逆的变化。然而，这些肿瘤在停止使用避孕药后退化，当重新使用或怀孕时可以再次出现。肝腺瘤最常见的并发症是肿瘤内或腹腔内出血，发生在50％～60％的患者。腺瘤发展的风险随口服避孕药的使用时间增加而增加，较大的肿瘤其出血的风险也增加。现已知，性激素和合成的雄性激素与肝腺瘤的发生、发展有联系。人类肝脏表达雌激素和雄激素受体，且实验条件下雄激素和雌激素与刺激肝细胞增殖有关联，可作为肝肿瘤诱导剂或促进剂起作用。

8．1．6．4 避孕药对妇女生育能力及出生婴儿的影响

停用口服避孕药后生育力恢复迅速，停药后的第一个周期即有70％的妇女出现排卵，3个月内仍未排卵者＜10％。很少停药后发生闭经或持续出现不排卵月经。有的妇女停药后生殖激素水平反而高于服药前水平，出现反跳现象。停用短效避孕药而怀孕出生的婴儿，并无畸形发生率增加报道。中国学者史惠蓉等（2009年）的研究发现，曾服用复方口服避孕药及停用1个月内妊娠与使用其他避孕方法或未避孕妊娠相比，婴儿畸形发生率差异无统计学意义。且有研究认为，妊娠前和妊娠期间服用了口服避孕药均不会增加胎儿死亡。Bracken等研究发现，妇女在妊娠早期误服复方口服避孕药后所生子女先天性心脏缺陷和肢体短小缺陷的OR分别为1．06和1．04，因此认为妊娠早期服用口服避孕药与新生儿上述的生理缺陷之间无相关性。基于目前国内外的研究结果，专家认为短效复方口服避孕药对子代无致畸作用，停药后即可妊娠；并且发现停用复方口服避孕药后第1年和第2年的妊娠率与未服药者相似，认为停止服用复方口服避孕药后妇女的生育力无明显影响。

8．1．7 复方口服避孕药的其他临床应用

复方口服避孕药相对于避孕套、安全期避孕法、体外排精法或禁欲法相比，其与性生活无关联，而由于避孕药是女用的，妇女可以主动控制生育，从而体现了自主意愿，保护女性生殖健康。同时复方口服避孕药还有其他的临床作用。

（1）缓解痛经：痛经是月经期间的痉挛性疼痛，是常见的月经失调，占年轻女性的50％～90％，其中约10％的患者疼痛剧烈，可影响女性的生活质量、学习和工作，从而需要治疗。痛经可以是原发性的，如与排卵周期相关且没有病理改变；也可以是继发性的，如由子宫内膜异位症或卵巢囊肿引起。痛经主要是由于前列腺素的释放从而导致子宫收缩增加所致。主要的治疗方法有非激素治疗和口服避孕药治疗。

非激素治疗主要为非类固醇抗炎药，它可以有效缓解原发性痛经。但是使用非类固醇抗炎药可引起恶心、消化不良、消化性溃疡、腹泻等不良反应。其他的方法还有针灸、按摩等。

复方口服避孕药从1960年问世以来就应用于痛经的治疗。很多研究表明，复方口服避孕药通过减少前列腺素的释放，从而减少子宫异常收缩来缓解痛经。一项有10万妇女参加的开放性试验研究中，65％妇女首次服用低剂量复方口服避孕药后痛经就可缓解。

1）复方口服避孕药雌激素的剂量对治疗痛经的影响：大剂量或中等剂量雌激素（30～50μg）口服避孕药对原发性痛经的有效率达70％～80％。在2011年Cochrane的一篇综述中，通过对各种复方口服避孕药（雌激素＞35μg配伍第一代和第二代孕激素）、安慰剂、非激素类药物及未治疗的原发性痛经的缓解进行比较，从而得出以下结论：复方口服避孕药比安慰剂对痛经缓解有效果（OR 2．01，95％CI：1．22～3．33）；但也有在随机试验中两者效果相差不大（O R 1．68，95％CI：0．29～9．81）的报道。有一项研究报道了在不工作及学习的妇女中复方口服避孕药治疗有显著疗效。

极低剂量雌激素（≤20μg）：目前极低剂量复方口服避孕药没有明确的证据表明对缓解痛经有效。在2004年的Cochrane综述中，通过对随机对照研究、交叉对照研究和非对照研究的数据进行分析，尚不能说明极低剂量复方口服避孕药对缓解痛经有效。但是最近也有研究表明极低剂量复方口服避孕药（20μg）对缓解痛经也有效。

2）复方口服避孕药孕激素对治疗痛经的影响：很多研究表明，复方口服避孕药中的孕激素对缓解痛经有效。CARED和TeeNis研究表明，使用含有氯地孕酮的复方口服避孕药（氯地孕酮2mg、炔雌醇20μg）对工作女性的痛经缓解有明显作用，同时使用含有氯地孕酮的复方口服避孕药（氯地孕酮2mg、炔雌醇30μg）对空闲在家、从事体育事业女性的痛经也有很强的缓解作用。

3）复方口服避孕药的使用方法对治疗痛经的影响：Cochrane分析表明，没有证据说明复方口服避孕药的使用方法对治疗痛经有影响，但是长周期使用复方口服避孕药对痛经的缓解是有益处的。

（2）治疗功能失调性子宫出血（简称功血）和控制月经周期

1）用于止血：青春期功血的近期治疗目标是止血，可用口服避孕药。欧美国家多采用此法，适用于长期而严重的无排卵出血。用法为0．02～0．035mg炔雌醇单相复方口服避孕药，每天2次，每次1片，连用5～7天，然后每天1片维持至21天周期结束。如果减量至每天1次后又开始出血，则用每天2次的剂量维持至21天。重度出血和贫血患者需用每天4次，使其在24～36小时内止血，连用3～4天后改为每天3次，3天后改为每天2次，直至2周。

对于育龄期无排卵功血的止血治疗，可用短效口服避孕药。当血红蛋白低时，可每天用0．02～0．035mg炔雌醇单相复方口服避孕药2～3片，血止后减量，维持至21天后停药撤退。

对于育龄期有排卵型功血月经过多且同时要求避孕者，可用左炔诺孕酮0．75～1．5mg/d，在月经周期第5～26天使用，可减少30％的失血量。

2）控制周期：在青春期功血达到止血目的后，可用口服避孕药来调节周期。一般在止血用药撤退性出血后，周期性使用口服避孕药3个周期，病情反复者酌情延长至6个周期。而长期反复发作功血的患者，因子宫内膜病变、不孕症及代谢问题等风险增加，为预防远期不良后果，可根据病史长期、短期或间断使用口服避孕药。

对于育龄期无排卵功血的患者，若要求避孕的，可服用各种短效避孕药来控制出血，达到控制月经周期的目的。对于绝经过渡期功血的患者，可用口服避孕药很好地控制周期。但应该同时注意潜在风险，有血栓性疾病、心脑血管疾病高危因素及＞35岁的吸烟女性不宜使用。

（3）治疗月经过多：月经过多通常是指月经期月经量＞80ml，约10％的妇女有月经过多，随着年龄的增加月经量增加。月经过多会对妇女的健康和生活质量产生不利的影响，如贫血、头晕等。复方短效口服避孕药可以减少40％～50％的月经量，并且延长月经周期比减少经期的天数更有效。尽管月经是正常的生理现象，但并不是对所有妇女都是必需的，必要时可以通过使用口服避孕药来减少月经量。

（4）复方口服避孕药与子宫内膜异位症：子宫内膜异位症为子宫内膜种植在子宫体以外的部位，从而引起痛经、性交痛、盆腔痛的综合征。美国有10％～20％的生育期妇女患有子宫内膜异位症，而英国有200万妇女患有子宫内膜异位症。

子宫内膜异位症的治疗目的是抑制子宫内膜的种植，缓解疼痛，恢复生育。治疗主要为激素类药物，包括口服避孕药、Gn RH类似物（Gn RH-a）。复方口服避孕药是治疗子宫内膜异位症的一种方法，但是缺乏足够的证据表明对缓解痛经、性交痛及盆腔痛有效。有荟萃分析将过去40年中（1970～2010年）服用口服避孕药和子宫内膜异位症发生的风险相关的研究数据进行统计，发现妇女患子宫内膜异位症的RR为0．63（95％CI：0．47～0．85），从而表明使用口服避孕药时患子宫内膜异位症的风险降低。同时使用口服避孕药可暂时缓解疼痛症状，这也可能是口服避孕药能使子宫内膜异位症手术时间推迟的一个原因。到目前为止，推荐使用口服避孕药作为子宫内膜异位症的一级预防还没有充分的数据支持。由于缺乏数据，需要进行更多的试验来证明。低剂量口服避孕药可以用来治疗保守手术后痛经的复发。

单纯的孕激素也可以治疗子宫内膜异位症，2010年始应用地诺孕酮2mg/d口服治疗子宫内膜异位症；去氧孕酮（75μg/d）可长期使用；而氯地孕酮（2mg/d）已经不用于治疗子宫内膜异位症。

（5）复方口服避孕药与卵巢良性肿瘤：卵巢良性肿瘤包括非恶性病变的生理性或病理性卵巢囊肿、浆液性或黏液性腺瘤、畸胎瘤、子宫内膜异位囊肿；大多数卵巢囊肿是良性的。患有卵巢囊肿的妇女中，30％月经规则，50％月经不规则，6％为绝经后妇女。工业化国家妇女中约10％患有多囊卵巢综合征。

复方口服避孕药不仅可以降低卵巢癌的发生风险，还可以降低卵巢良性肿瘤的风险。

功能性卵巢囊肿是育龄期妇女一个常见的妇科问题。持续存在大的卵巢囊肿，或是导致剧烈疼痛，最常见的方法是手术剔除囊肿，甚至有时切除患侧卵巢。大量资料表明，正在使用口服避孕药的妇女可以降低功能性卵巢囊肿的发生风险，这可能与其抑制排卵有关。但是，尚无前瞻性研究表明使用复方口服避孕药可以防止卵巢囊肿的发展或对已经存在的卵巢囊肿有治疗作用。因此，存在卵巢囊肿时，使用口服避孕药2～3个周期是可行的，如果囊肿持续存在，则需要进一步手术治疗。

一项美国大样本对照研究表明，任何时间（既往或现在）使用复方口服避孕药均可降低卵巢非滤泡性良性肿瘤发生的风险，包括浆液性或黏液性腺瘤、畸胎瘤、子宫内膜异位囊肿（OR＝0．79，95％CI：0．6～1．05）。降低风险的概率与使用口服避孕药的持续时间相关。

（6）减少盆腔炎发生率：有研究报道，复方口服避孕药服用者与不用避孕药者比较，急性盆腔炎发生率减少。复方口服避孕药对盆腔炎的保护作用可能与缩短经期和减少月经量从而减少经血逆流等有关。有研究表明，服用复方口服避孕药＞1年的女性发生盆腔炎的危险只有未服用女性的1/3，但是复方口服避孕药对盆腔炎的保护作用只有在服药＞1年时才显现；研究还发现高剂量与低剂量的复方口服避孕药对盆腔炎的保护作用无显著差异。但也有研究认为，口服避孕药与衣原体感染和淋球菌感染风险增高有关。一项对563例盆腔炎性疾病妇女的回顾性分析发现，不论是复方口服避孕药还是屏障避孕，均未得出有相关性的结论。复方口服避孕药对性传播性疾病无直接的保护作用。

（7）治疗痤疮：痤疮是女性常见的一种皮肤病，40％～90％的青少年、10％的成年女性患有痤疮，同时约53％的女性从青少年至成年一直患有痤疮。有很多因素可影响痤疮的产生，其中雄激素能促发痤疮，目前尚无特效的治疗方法。但是因复方口服避孕药含有雌、孕激素，且由于其抑制促性腺激素和卵巢中雄激素产生，促进肝脏性激素结合蛋白合成，从而减少游离睾酮而被用于治疗高雄激素症状，抑制皮脂腺活性，减少痤疮的发生率。复方口服避孕药治疗痤疮的效果取决于复方口服避孕药中的孕激素活性。如妈富隆、英达 35等治疗痤疮均为有效。但是，根据德国皮肤病学协会指南，治疗痤疮的首选方案并不包括复方口服避孕药，无论是单独治疗还是联合治疗。

（8）减少宫外孕的发生：与没有采取生育控制措施的妇女相比，避孕药的使用显著降低了宫外孕的发生率。复方口服避孕药通过有效防止排卵和受精，从而显著减少宫外孕的发生，同时还可以通过减少盆腔炎的发生而减少宫外孕的危险因素。服用复方口服避孕药与其他可逆的有效避孕法或输卵管绝育术相比，避孕药使用者的宫外孕发生率较低。

（9）复方口服避孕药与经前期综合征和经前期焦虑障碍

1）经前期综合征：是在月经周期的黄体期反复出现的一系列精神、行为及体质等方面的症状，通常在月经来潮后迅速消失。生育期妇女80％～90％会在月经来潮前有预示症状，如乳房胀痛、痤疮和便秘。现有数据表明，这些妇女中有30％～40％受到这些症状的困扰，从而需要寻求缓解。

至今为止没有哪种口服避孕药被证实对治疗经前期综合征有广泛作用。在20世纪60～70年代的观察性研究中，服用口服避孕药的妇女经前期综合征的数量减少，但是也有一些使用者的经前期综合征症状反而加重。因此，复方口服避孕药与经前期综合征有待进一步的研究。

2）经前期焦虑障碍：是一种严重的经前期综合征，包括情绪变化和一些躯体症状。通常的治疗方法有改变生活方式，使用抗抑郁药物、抗焦虑药物和避孕药。含有屈螺酮和雌二醇的复方短效口服避孕药，可以缓解经前期焦虑障碍的心理和躯体症状，从而改善生活质量。

（10）复方口服避孕药与乳腺良性疾病：乳腺良性疾病是一个统称，包括乳腺组织的一系列非恶性疾病。流行病学研究估计有乳腺良性疾病的妇女占10％～20％。尽管复方口服避孕药可增加乳腺癌的风险，但是也可能降低乳腺良性疾病发生的风险。目前，尚无证据说明服用复方口服避孕药能增加乳腺良性疾病的风险；同时有证据表明大剂量口服避孕药可以降低乳腺良性疾病的风险，但是这些研究存在偏倚、设计等问题。

8．1．8 复方口服避孕药选用的医学标准

根据中华医学会计划生育学分会组织全国知名专家2004年编写的《临床技术操作规范·计划生育学分册》，对女用类固醇避孕药的适应证和禁忌证作出以下规定。这些适应证、禁忌证适用于包括短效口服避孕药、长效口服避孕药、速效避孕药、紧急避孕药、长效避孕针、缓释系统避孕药基本6种类型的避孕药。

（1）适应证：要求避孕的健康育龄妇女，无使用类固醇避孕药的禁忌证者，均可使用。

（2）禁忌证：见表3-8-3。

表3-8-3 避孕药的绝对禁忌证及相对禁忌证

续 表

（3）选用的医学标准分级：由WHO编写出版的《避孕法选用的医学标准》第4版中，对每种避孕方法适用性的情况分为4种级别（表3-8-4）。

表3-8-4 避孕法的医学标准

1级标准容易理解，当某种方法或情况被定为1级时，就相当于适应证。当某种方法或情况被定为2级时，就认为这种方法通常可以使用，但需要慎用，认真随访，相当于相对适应证。而定为3级时，需要仔细临床评估，考虑病情的严重程度和其他方法的可获得性、实用性和可接受性，除非其他方法不能提供或不被接受，一般不推荐使用，属于相对禁忌证。4级表示不能使用此种方法，相当于绝对禁忌证，不使用。《避孕法选用的医学标准》对每种避孕药均详细制定了1～4级的使用标准；同时对某些情况开始使用和继续使用某种避孕方法进行了分级，分别用I和C表示，情况罗列更加具体、更加详细，为临床使用提供了依据。

选用复方口服避孕药的医学标准分级参见附录二。

另外，在分级中高脂血症为2～3级，则应该根据其类型、严重程度、是否存在其他心血管疾病的危险因素对分级进行评估。对有其他静脉血栓栓塞风险的产后妇女，＜21天为3～4级，≥21天至＜42天为2～3级，这需根据目前静脉血栓栓塞危险因素的数目、严重程度和是否同时存在多种危险因素，对适用级别进行评估确定。存在多种动脉、心血管疾病的危险因素的心血管疾病为3～4级。合并血管病变或患＞20年的糖尿病为3～4级，需根据病情的严重程度确定分级。急性期或发作期病毒性肝炎为3～4级，需根据病情的严重程度确定分级。

（4）停药指征：以下情况应停止使用复方口服避孕药，怀疑妊娠；血栓栓塞性疾病（如血栓性静脉炎、肺栓塞、脑血管疾病、心肌缺血、肠系膜血栓形成、视网膜血栓形成等）；视觉障碍、眼球突出、复视、乳头水肿、眼部血管病变；不明原因的剧烈头痛或偏头痛；癫痫加重；需要血管收缩剂治疗的偏头痛；手术准备；黄疸；出现高血压；出现与激素有关的抑郁；年龄达到40岁。

（5）考虑更换避孕方法的情况

1）不明原因的阴道出血（提示与口服避孕药方法无关的医学情况）或大量的、长时间的出血，应根据病史和盆腔检查对妇女进行评估，给予恰当的诊断和治疗；在对情况进行评估的同时可以继续使用复方口服避孕药；如果出血是由性传播感染或盆腔感染性疾病引起，在治疗期间可以继续使用复方口服避孕药。

2）开始服用抗惊厥药或利福平：巴比妥酸盐、卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、扑痫酮、托吡酯或利福平可能降低复方口服避孕药的效果。如果长期使用这些药物，妇女可考虑更换为其他避孕方法；如果短期使用这些药物，可在服用复方口服避孕药的同时使用其他备用的避孕方法。

3）偏头痛：与年龄无关，妇女在使用复方口服避孕药期间发生偏头痛，无论是否伴有先兆或偏头痛加重，均应停止使用复方口服避孕药，帮助妇女选择一种不含雌激素的避孕方法。

4）存在会使复方口服避孕药的使用者1周或更长时间无法走动的情况，如妇女要进行外科大手术，或下肢被制动，或由于其他原因几周都不能走动，应该告知医师正在使用复方口服避孕药。停止使用，并在此期间使用其他备用的避孕方法，在妇女可以走动的2周后重新开始服用复方口服避孕药。

5）某些严重的健康状况（如心脏或肝脏疾病、高血压、下肢深部静脉或肺栓塞、脑卒中、乳腺癌，由糖尿病引起的动脉、视觉、肾或神经系统的损害或胆囊疾病），应告知妇女停止使用复方口服避孕药。在疾病尚未诊断前，向妇女提供其他备用的避孕方法，如果诊断和处理有困难，给予转诊做进一步诊疗。

6）可疑妊娠：如果确诊妊娠，应停止使用复方口服避孕药；妇女在服用复方口服避孕药期间怀孕或妊娠后偶然服用复方口服避孕药，对胎儿没有已知的风险。

（6）注意事项：使用复方口服避孕药时需注意以下几点。

1）服用复方口服避孕药一段时间后，不需要“间歇”，并没有证据表明“间歇”的好处。事实上使用复方口服避孕药期间的“间歇”可能导致非意愿妊娠。复方口服避孕药可以安全使用很多年，不必定期停药，只有规律的服药才能防止妊娠。

2）复方口服避孕药不会引起流产。研究发现，其不能中断已存在的妊娠，不应该将其当做流产药物，也不能用于检测妊娠。

3）服用复方口服避孕药妇女用药期间若需服用其他药物需注意，某些药物可以与口服避孕药发生药理学相互作用。某些药物（如利福平）可能降低口服避孕药的避孕效果，导致突破性出血和意外妊娠；口服避孕药也可能影响其他药物的代谢（包括加快该药的代谢和延缓该药的代谢作用），如利福平、青霉素、磺胺类药、头孢氨苄、抗癫痫药、抗真菌药物、抗抑郁药、抗凝血药和止血药、维生素等。

4）应按时服药，避免漏服；定期体检，复查宫颈、血压、血生化、乳房等各项相关指标。

5）漏服复方口服避孕药的处理：漏服1～2片含30～35μg炔雌醇活性片（含激素），或开始服含30～35μg炔雌醇复方制剂的时间延迟1～2天，或漏服1片含20μg或更少炔雌醇活性片，或开始服含20μg或更少炔雌醇复方制剂的时间延迟1天：应尽快服用1片活性片（如果漏服＞1片活性，含激素）片，补服第一次漏服的药片后可继续补服其他漏服的药片或放弃其余的，按原来的时间表服药。

（7）复方口服避孕药与其他药物的相互作用

1）复方口服避孕药与其他药物相互作用的机制：复方口服避孕药与其他药物相互作用的机制涉及以下几方面：①促进或抑制药物在肝脏的代谢；②干扰激素的肝肠循环，干扰药物从胃肠道的吸收；③两种药物竞争相同的代谢酶或诱导相反的生物学作用。药物干扰复方口服避孕药的避孕效果主要是影响炔雌醇的代谢和吸收。研究发现，炔雌醇在肝脏代谢，有肝肠循环，生物利用度为40％～50％。炔雌醇在肠壁硫酸化产生无活性的代谢产物；游离的炔雌醇经过门静脉转运入肝脏后，通过细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4酶羟基化使其活性降低，代谢加快，或通过与葡萄糖醛酸结合随胆汁进入十二指肠，部分通过肠道杆菌水解作用代谢，部分发生肝肠循环。口服避孕药中的孕激素（包括炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、孕二烯酮）在与其他药物相互作用中的重要性不及炔雌醇。孕激素的生物利用度高（如左炔诺孕酮为100％，炔诺酮为80％），孕激素吸收完全，不存在肠内代谢，肝内首过效应低，且不存在肝肠循环。

2）利福平：为抗结核药物，是人们发现的第一个可以降低口服避孕药避孕效果的抗生素。早在1971年Reimers和Jezek发现，同时服用利福平和口服避孕药的妇女中，有75％（38/51）发生突破性出血和排卵。2年后，Noche－Fink I等研究发现，用口服避孕药作为避孕措施的88名妇女同时使用利福平时，66例发生突破性出血，5例妊娠。因此， 1973年后人们就认为同时服用利福平会降低口服避孕药避孕效果。临床研究发现，当口服避孕药的妇女同时服用利福平时，通过增加肝酶活性，使口服避孕药的炔雌醇和炔诺酮浓度均显著降低。短期使用利福平或类似药物如利福布汀，能加快炔雌醇和炔诺酮的清除，但是对避孕效果影响不大，但是长期使用这类抗结核药物时，不仅降低避孕药的血浆激素水平，还降低避孕效果。利福平是强效的肝酶诱导剂，可促进肝微粒体药物代谢酶的活性，使口服避孕药的主要成分炔雌醇和炔诺酮的代谢加快，降低血液中的药物浓度，从而导致避孕失败。另外，还能使子宫内膜部分脱落而出现点滴出血，或淋漓不尽。使用利福平期间若需口服避孕药，应将剂量加倍，或改用其他避孕措施。

3）抗生素：使用口服避孕药的妇女，可能经常存在同时使用抗生素的情况，所以即使只有很小比例妇女的避孕效果受到影响，但绝对数也会较大。有关抗生素是否降低口服避孕药的避孕效果，研究结果不一致。Dosseter等曾报道3例用口服避孕药的妇女在服用了氨苄西林后发生意外妊娠。Bacon等曾发现1例规律使用口服避孕药的20岁妇女，因服用5天四环素导致避孕失败，发生意外妊娠。另外有学者报道，在服用口服避孕药的同时服用青霉素、磺胺二甲异唑、磺胺类药、头孢氨苄后发生意外妊娠。临床上发现导致使用口服避孕药妇女发生意外妊娠的抗生素主要是青霉素和四环素类。但也有研究发现，当口服避孕药和抗生素同时使用时，避孕的失败率为每年1．6％，而对照组的避孕失败率为每年0．96％，两组间差异无统计学。目前为止，人们还没有发现确切的药物代谢动力学依据表明抗生素的使用可降低口服避孕药的避孕效果。有人认为氨苄西林、阿莫西林、新霉素、四环素、红霉素、氯霉素，可能通过抑制肠道正常菌群，使其产生的葡萄糖醛酸酶显著减少，而口服避孕药需要经这种酶水解后才能吸收，从而影响了避孕药在肠道内吸收，使避孕药的血药浓度下降而影响避孕效果。磺胺类药物如复方新诺明，可促进口服避孕药代谢，从而降低避孕效果。研究发现，口服避孕药与氨苄西林、四环素、多西环素、甲硝唑、红霉素、克拉霉素、替马沙星等抗生素同时服用时，口服避孕药的血药浓度没有明显低于对照组；且不增加意外妊娠风险。Scholten等发现，环丙沙星制剂对妈富隆的抑制排卵作用没有影响。

4）抗癫痫药（antiepileptic drug，AED）：抗癫痫药作为治疗癫痫、双相性精神障碍、偏头痛、慢性头痛等病的药物而广泛应用。传统的抗癫痫药物包括卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠等。新型抗癫痫药包括非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、托吡酯、氨己烯酸和唑尼沙胺，主要用于治疗对传统抗癫痫药产生耐药性的癫痫发作。抗癫痫药代谢相关的酶包括肝微粒体酶CYP酶系统（CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4）、葡萄糖醛酰基转移酶 （glucuronyl transferase， GT）、环氧化物酶。这些酶涉及大多数药物的生物转化，当酶的活性增加时，药物的代谢增加，生物利用度下降。

在患有癫痫症的育龄妇女中有17％使用复方口服避孕药作为避孕措施。约在口服避孕药问世后10年，有学者发现了抗癫痫药与口服避孕药之间的相互作用。两药同时服用的主要危险是发生意外妊娠或癫痫发作。抗癫痫药与口服避孕药相互作用包括许多机制，如诱导或抑制CYP同工酶或尿啶－5－氯喹 葡萄糖苷酸转移酶系统。口服避孕药中的雌激素通过肝微粒体酶CYP 3A4酶系统作用而清除。抗癫痫药，如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑痫酮（强CYP3A诱导剂）和奥卡西平、非尔氨酯、托吡酯（弱CYP3A诱导剂）是该酶的诱导剂，其通过增加口服避孕药肝脏清除率而降低其避孕效果。当托吡酯每天用量≤200mg时，对口服避孕药的作用很微弱，甚至可以忽略。此外，抗癫痫药能促进孕酮与蛋白结合，降低血浆孕激素浓度。抗癫痫药，如丙戊酸、加巴喷丁、左乙拉西坦、噻加宾、唑尼沙胺、氨己烯酸不影响口服避孕药的代谢。每天300mg拉莫三嗪，能使左炔诺孕酮血药浓度降低19％，而每天600mg卡马西平能使口服避孕药中雌、孕激素的水平降低50％。相反，口服避孕药可以通过诱导葡萄糖苷酸转移酶促进拉莫三嗪的代谢，使其血浆浓度降低50％，可能使癫痫不易控制。口服避孕药对拉莫三嗪的作用具有周期性，在服用口服避孕药的21天中明显降低拉莫三嗪血浆浓度，而在停药的1周期间拉莫三嗪浓度可增加2倍。有个案报道，口服避孕药对抗癫痫药的这种周期性作用也出现在丙戊酸盐中。随后的研究发现，在服用口服避孕药期间总体丙戊酸盐的血浆清除率增加21．5％，非结合丙戊酸盐的血浆清除率增加45．2％。

5）抗真菌药物：灰黄霉素是从灰黄青霉素培养液中提取出来的抗浅表真菌感染的抗生素。在与避孕药并用时，可通过改变肝粒体酶的活性或干扰肠肝循环，使炔雌醇的血浆浓度下降而导致避孕失败。伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药，对浅部和深部真菌感染均有抗菌作用，与复方口服避孕药同时服用时可出现月经间期出血和意外妊娠。氟康唑能增加口服避孕药中炔雌醇浓度。

6）抗抑郁药：严重的抑郁性障碍在妇女中的发病率是男性的2倍，且在育龄期发病风险最大。因许多妇女在服用抗抑郁药的同时服用口服避孕药，故抗抑郁药与口服避孕药的相互作用受到关注。如三环类丙咪嗪与口服避孕药同时服用，因这两类药物在肝中竞争相同的代谢酶，使三环类抗抑郁药在体内代谢的速度减慢，增加丙咪嗪的毒性作用，故在使用口服避孕药期间应减少三环类抗抑郁药的剂量。口服避孕药中的雌激素成分可能有抗抑郁效能或能增强抗抑郁药的活性。研究发现，雌激素可能通过5-羟色胺受体缓解经前期综合征的症状。氟西汀与三环类抑郁药和选择性5-羟色胺再吸收抑制药类似，通过 CYP酶系统代谢。但其主要通过CYP2D6酶系统代谢，而口服避孕药主要通过CYP3A4酶系统代谢，故两药物间不存在竞争相同的酶代谢系统。因此，抗抑郁药氟西汀与口服避孕药一起服用时，两种药物的效能不会相互影响，也不会增加不良反应。

7）抗凝血药和止血药：抗凝血药可抑制体内凝血酶原和凝血因子Ⅶ的合成，而含雌激素的避孕药能使多种非活性凝血因子增加，使华法林、双香豆素的抗凝血作用大为降低。因此在服用抗凝血药时，无论是刚开始或停用避孕药，均需每周1次或每周2次测定凝血酶原时间。吴玉璘等研究发现，长期应用低剂量复方口服避孕药能增加妇女凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ，降低Ⅴ。当口服避孕药与抗纤溶药（如6-氨基己酸、对氨甲基苯酸）合用时，增强凝血作用，故两者应避免合用。如必须并用时，应适当减少抗纤溶药的剂量。有个案报道，口服复方炔诺酮片避孕导致血液呈高凝状态，引起门静脉海绵样变性伴多发性血栓。

8）维生素：复方口服避孕药与维生素A合用，使血浆中维生素A浓度升高，长期合用应注意避免维生素A中毒。与维生素B6合用时，雌激素可促进维生素B6的消耗和排泄，引起抑郁症，但补充维生素B6可治愈。避孕药可使机体对维生素B2（即核黄素）的需要量增加，还可使维生素B12、叶酸、维生素C吸收减少并加速灭活和代谢。因此在服用避孕药时，需要适当地补充这些维生素。反之，由于维生素C的存在，雌激素被硫化，代谢减少，可使雌激素在血浆中的浓度增加。

9）其他药物：具有酶促作用的药物，如甲丙氨酯（眠尔通）和保太松，可促进肝微粒体酶活性，加速口服避孕药的代谢，降低避孕效果。因此两药不可合用，可改用其他避孕措施，或增加口服避孕药的用量。某些解热镇痛药如对乙酰氨基酚（扑热息痛），可加速避孕药从体内排泄，降低药效。另外，口服避孕药可以提高对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸的结合能力，从而加速扑热息痛的排泄，降低药效，所以口服避孕药与对乙酰氨基酚并用时，两药的剂量均应增加。口服避孕药可减缓哌替啶的代谢，延长其半衰期，增强镇痛效果，但毒性也相应增加。避孕药中的雌激素成分可以增加血清中糖皮质激素结合球蛋白，使糖皮质激素代谢变慢，延长糖皮质激素的作用时间，增加糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松）的功能，但其不良反应大为增加。糖皮质激素可拮抗避孕药中的雌激素与孕激素作用，使避孕效果大大降低。因此，服用口服避孕药的妇女如需要合用糖皮质激素时需注意相互作用。临床工作中发现，口服避孕药可影响降压药利舍平（利血平）、胍乙啶、肼苯达嗪、帕吉林（优降宁）、氯压啶的疗效，甚至加重病情。因为口服避孕药中雌激素可致血浆中肾上腺素浓度增高，活性增强，导致血压增高。

总之，当育龄妇女选择口服避孕药作为避孕措施时，需要了解复方口服避孕药与其他药物的相互作用，以免发生意外妊娠，并影响身体同时存在的其他疾病的治疗。

8．1．9 单纯孕激素口服避孕药

单纯孕激素口服避孕药（POP）又称为“微丸”或单纯孕激素口服避孕丸。孕激素剂量非常低。POP中不含雌激素，可以在哺乳期使用，并且对不能使用含雌激素避孕方法的妇女也适用。

目前国内尚无相应产品。在美国使用率也较低，常用于产后。在静脉血栓栓塞高风险人群中，使用POP有特殊的优势。

（1）POP选用的医学标准：其适应证在《临床技术操作规范·计划生育学分册》中未作特别阐述，而包括在女性类同醇避孕药适应证中。《避孕方法选用的医学标准》中对各种情况则作出了详细的分级参见附录二。

（2）POP的避孕效果：避孕效果取决于使用，对于产后月经已经恢复的妇女，如果服药时间延迟或完全漏服，妊娠风险最大。

哺乳的妇女，在常规使用情况下，使用第1年每100个使用POP的妇女中约有1例发生妊娠。如果做到每天服药，使用第1年每100个使用POP的妇女中的妊娠者＜1例。

对于不哺乳的妇女，避孕效果降低，在常规使用的情况下，使用第1年每100个使用POP的妇女中有3～10例妊娠发生。如果能做到每天服药，使用第1年每100个使用POP的妇女中妊娠者＜1例。

停用POP后生育能力的恢复没有延迟。

（3）开始使用POP的时机：月经规律的妇女，可在月经来潮5天内开始服用POP，无需采用其他避孕措施。如能确定未妊娠，也可随时开始服用POP；但如果是在月经来潮的5天以后开始服药，服药后的2天内应禁欲或采取其他避孕措施。闭经者，如能确定未妊娠，可以随时开始服用POP，但在服药后的2天内应禁欲或采取其他避孕措施。

产后哺乳的妇女，如果在产后6周至6个月之间，而且闭经，可随时开始服用POP，如完全哺乳或接近完全哺乳，则无需采用其他避孕措施。如果产后已＞6周，而且月经已经恢复，请参考月经规律妇女的使用方法。

产后不哺乳妇女，如果产后21天内，可随时开始服用POP，无需采用其他避孕措施。如果产后＞21天，月经未恢复而且能确认未妊娠，可以随时开始服用POP，但服药后2天内应禁欲或采用其他避孕措施。如果月经已经恢复，请参照月经规律妇女的使用方法。

流产后可以立即开始服用POP，无需采用其他避孕措施。

由另一种激素方法更换为POP：如果长期坚持并正确使用激素避孕方法或能确认未妊娠，即可开始服用POP，无需等到下次月经。如果以前使用激素避孕针，应在预定的下次注射时间开始服用POP，无需采用其他避孕措施。

由非激素避孕方法（不包括IUD）更换为POP：可在月经来潮的5天内开始服用POP，无需采用其他避孕措施。如能确认未妊娠，可随时或即可开始服用POP。如果是在月经来潮的5天以后开始服药，服药后2天内应禁欲或采用其他避孕措施。

由IUD（包括释放左炔诺孕酮IUD）更换为POP：可在月经来潮的5天内开始服用POP，无需采用其他避孕措施，可同时取出IUD。如能确认未妊娠，可随时开始服用POP（如本周期内性生活频繁，并且是在月经来潮的5天后开始服药，建议下个月经周期取出IUD；如果本周期内性生活不频繁，但是在月经来潮的5天后开始服药，服药后的2天内应禁欲或采用其他避孕措施；如果希望先用IUD继续提供保护作用，建议在下个月经周期取出IUD）。如果闭经或有不规则阴道出血，可参照“闭经”处理。

由另一种激素避孕方法更换为POP，是否需要加用其他避孕措施，取决于此前使用的方法。当考虑到在已有性生活的周期中取出IUD后的妊娠风险，专家建议暂保留现用的IUD，可在下个月经周期取出。

（4）漏服药的处理：POP必须每天服用，且需每天在相同的时间服用，这很重要。POP中的激素含量非常低，对未哺乳的妇女，服药延迟＞3小时，避孕效果会降低（哺乳妇女因为哺乳的额外保护，延迟服药的风险相对减少，其妊娠风险取决于月经是否恢复）。另外，每天在相同的时间服药有助于妇女记住服药。如果服药延迟≥3小时，或完全漏服1片，应该遵循下述指导进行补救。

1）发现漏服1片，将漏服的药片尽快补服，并按原计划服用其后的药片，这样可能在同一天，甚至同一时间服用2片药。

2）如果月经规律，在随后的2天内，应该同时采用其他备用的避孕方法。

3）如果在过去的5天内有性生活，可以考虑服用紧急避孕药，尤其是之前漏服≥3片的药物。

4）对待严重呕吐或腹泻的服用者，如果在服药后2个小时内出现呕吐，应该尽快服用包装中的另一片药，之后常规继续服药；如果呕吐或腹泻＞2天，那么服用者需按照漏服药的指导处理。

（5）POP的不良反应及处理：不良反应的问题影响使用者的满意度和POP的使用，所以受到广大医师和育龄妇女的关注。最常见的不良反应有以下方面：①哺乳期妇女一般有闭经，POP可延长闭经时间；②未哺乳妇女可能会在最初几个月内出现频繁的或不规则的出血，或持续不规则出血；③头晕、眩晕、乳房触痛和其他表现。这些不良反应不是疾病的征象，通常在使用POP的最初几个月内减轻或消失，但出血改变往往会持续。以下简述POP的不良反应及相关注意事项。

1）闭经：如果是哺乳期妇女，闭经为正常现象；而对未哺乳妇女，也无伤害。通常在使用POP几个月后会消失。

2）不规则出血：这种出血的原因除了药物本身外，还有可能是呕吐、腹泻或是服用抗惊厥药或利福平。不规则出血往往不能预计时间，使服用者感到烦恼，必须鼓励妇女坚持继续每天服药，避免漏服药物的妊娠风险。为了减少不规则出血可以采取以下措施：指导妇女正确补服漏服的药片，包括呕吐或腹泻后的补服；为了在短期内适度缓解不规则出血，在不规则出血开始时，可以服用布洛芬，每次800mg，每天3次，餐后服用，连用5天，或 服 用 其 他 非 类 固 醇 类 抗 炎 药（NSAID）。NSAID对皮下埋植、单纯孕激素避孕针和IUD的不规则出血有一定的缓解作用，对POP使用者可能也有帮助。如果服用避孕药已经在数月以上，且NSAID不起作用，可以考虑为其更换不同配方的POP。要求其对新药至少试用3个月。除此之外，如果不规则出血持续或在正常数月后又发生，或闭经，或怀疑由其他原因导致某些问题，考虑与使用POP无关的潜在的情况，并进行评估，给予恰当的诊断和治疗。在评估的同时，可以继续使用POP，如果出血是由性传播感染或盆腔感染性疾病引起的，在治疗期间可继续使用POP。通常停止服药后，出血模式一般恢复到使用POP前，有一些妇女可能需要数月才能恢复。

3）普通头痛（非偏头痛）：建议使用阿司匹林（325～650mg）、布洛芬（200～400mg）、对乙酰氨基酚（325～1 000mg），或其他止痛药。如果使用POP期间头痛变得严重或更加频繁，则需进行评估。

4）情绪或性欲改变：通常POP不会改变妇女的情绪或性欲，尚无证据表明POP会影响妇女的性行为。而一些使用POP的妇女有这方面的主诉，首先可以考虑适当的支持，也可考虑使用恰当的药物给予治疗。

5）乳房触痛：哺乳期的妇女发生乳房胀满、紧绷并且疼痛，可能为乳房充血。如果一侧乳房出现触痛性肿块，可能为乳腺导管堵塞。以上均会发展为乳房感染，根据相关临床指南进行处理。

6）严重的下腹痛：许多情况能引起严重的腹痛，尤其要警觉异位妊娠，若有怀疑则立即就诊。如果腹痛是由于其他原因，如卵泡或卵巢囊肿增大，在诊断和治疗期间可以继续使用POP。

7）恶心或眩晕：对于恶心，建议在就寝时或与食物一起服用POP。如果症状持续，可考虑使用药物治疗。

8．2 长效口服避孕药

8．2．1 发展史

短效口服避孕药需要每天服用一次，容易发生遗忘或漏服，为方便使用，特别是为广大农村妇女提供方便，研制长效口服避孕药每月或每周一次满足需要。国外20世纪60年代末进行炔雌醚（quinestrol，CEE）配伍氯地孕酮作为长效口服避孕药的临床试验，但尚无一种含炔雌醚的长效口服避孕药注册使用。我国在20世纪70年代初期研制成功每月一次的复方长效口服避孕药，使用至今已有40余年。由于避孕效果好、服用方便、利于管理，当时深受广大基层民众欢迎。目前仍是我国，特别是农村地区广泛使用的避孕方法之一。因长效口服避孕药所含的雌激素剂量较大，专家呼吁临床不提倡使用本类避孕药。事实上，2005年的资料显示，该类产品我国使用率正在逐年下降。

长效口服避孕药由长效雌激素配伍速效强力的孕激素而制成。每月服用1片，可避孕1个月。长效雌激素主要为炔雌醇环戊醚，简称炔雌醚。口服后被胃肠道吸收并很快吸收入血，储存在体内脂肪组织中，逐渐缓慢释放以维持血中的高浓度而发挥长效作用。从脂肪中释放出来的炔雌醚主要以炔雌醇形式发挥雌激素作用，与它配伍的孕激素主要起着防止子宫内膜增生，使之转化为分泌改变然后脱落，引起撤退性出血，模拟正常月经，并防止不规则出血。目前，我国常用的长效口服避孕药仅有一种，即复方左炔诺孕酮避孕片，内含炔雌醚3．0mg和左炔诺孕酮6mg。

1967年Greenblatt等首先报道，以炔雌醚配伍孕激素类中之一，如氯地孕酮、6 去氢反式黄体酮（dudrogeoterone）、6，17－2－二甲基6 脱氢孕酮或炔雌酮的18位增碳同系物；后期Guiloff等临床试验使用了奎孕酮（醋炔醚）。我国自1969年开始探索药物的配伍，临床试用先后3种主要复方制剂，雌激素使用炔雌醚，用其与不同的孕激素配伍。如18 甲基炔诺酮、氯地孕酮、16 次甲基氯地孕酮，或同时配伍18 甲基炔诺酮与氯地孕酮的制剂。据1974年全国长效口服避孕药总结会上报道，26个省、市43 373名妇女临床试用347 178个服药周期，按国际妇女年计算，避孕效果达98．296/100妇女年，3种制剂的效果相近。由于服药早期出现类早孕等不良反应及部分妊娠率增高，直接影响服药者对药物的接受性，因而在配伍剂量及服药方面进行改进。减量研究是这方面的重要步骤，减量药是将每片中的炔雌醚从3mg减至为2mg，孕激素仍保持在12mg，或采用每片含氯地孕酮6mg与18-甲基炔诺酮6mg，以发挥两种孕激素协同作用的优点。临床试用前通过14例48个周期实验室尿雌、孕激素测定，以观察对卵巢功能影响。服药前各例均显示排卵、服药后激素水平在卵泡期水平之下。若将炔雌醚减至1．8mg， 18-甲基炔雌醚10mg，观察9例共56个周期，有3例在4个不同服药周期中雌、孕激素水平上升，显示卵泡发育与排卵，其余各例在下次服药前均显示卵泡发育。表明炔雌醚2mg与孕激素12mg配伍是一种临界有效剂量，投药方法得当，可保持一个相当稳定的剂量，以维持抑制排卵的作用而达到避孕目的。减量药减少了雌激素的剂量，达到了减少服药早期不良反应和提高长期服药安全性的目的。据1979年全国长效口服避孕药资料报道，服药者10 783名，130 020个服药周期，有效率为95．67/100妇女年，较减量前的全量片略有下降，但不良反应明显减少，可接受性显著提高。

8．2．2 作用机制

长效口服避孕药的作用机制主要是通过外源性类固醇激素直接作用于下丘脑 垂体卵巢性腺轴，抑制卵泡发育及排卵过程。在服药周期中FSH与LH高峰消失，雌二醇与孕酮处于卵泡早期水平。然而在该月中随着服药后相隔时间的延长，部分服药妇女可见不规则的LH峰及雌二醇的低水平波动，虽有LH峰，但孕酮在整个服药周期中处于低水平或稍微上升，显示无黄体形成。这种不完全的抑制，提示长效口服避孕药目前的配伍剂量在体内作用持续时间是有限的，停药后其所产生的抑制作用是可恢复的。

Guiloff报道，对服每月1片避孕药＞1年的妇女卵巢活检显示，对初级卵泡没有影响，而可见到少数发育卵泡，偶可见有囊性卵泡，但无新鲜黄体，有时尚可见围绕闭锁卵泡和囊状卵泡的内卵泡膜细胞上有黄体化形成，但发育中的卵泡内颗粒细胞层未见黄体化。卵巢的组织化学检查，除白体外，亦可见参与糖代谢的乳酸脱氢酶、葡萄糖6-磷酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、3β-醇-甾体脱氢酶和20α-羟基甾体脱氢酶存在于卵巢结构各组成部分中。仅在某些囊状卵泡和闭锁卵泡的内卵泡膜细胞中有甾体转换酶。这些发现证明，卵巢主要是在卵泡成熟的后期受到抑制。

长效口服避孕药制剂是以外源性类固醇激素直接作用，抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，使内源性性激素合成与分泌减少。长效雌激素抑制卵泡发育与排卵，孕激素则对抗雌激素对内膜的增生作用，并可引起撤退性出血。给药后炔雌醚很快吸收储存在脂肪组织中，并缓慢释放，故靶组织首先显示出强力孕激素的作用。随着给药相隔时间延长，外源性孕激素水平低落，相对反映了外源性雌激素作用。双相型的基础体温于给药后第2天开始上升，可持续5～10天，直至撤退性出血前才下降。宫颈黏液在给药后使原来出现的典型羊齿状结晶突然减弱，代以椭圆体占优势。阴道脱落细胞于给药后第2天成熟指数以中层细胞为主，背景中白细胞及黏液较多。撤退性出血后，伊红指数及致密核逐渐增加。外源性孕激素基本作用是增强子宫内膜的转化，抑制内膜增生。长效口服避孕药对内膜的作用与短效避孕药有所不同。短效药从月经开始阶段应用，子宫内膜从一开始即受到外源性雌、孕激素的同时作用，使内膜生长停滞或延迟，或使生长中的内膜转化分泌，呈早熟、早衰。停止服药后即发生撤退性出血。长效避孕药则有所不同，配方中的孕激素无长效作用，用药后内膜首先表现为孕激素作用，待孕激素撤退引起出血后，则受到长效雌激素影响，内膜表现以雌激素效应为主的增殖期改变。故临床上常于服药后7～10天有一次撤退性出血，而此后仍有外源性雌激素的避孕作用。长效口服避孕药对下丘脑垂体-卵巢轴抑制，同时亦对子宫等靶器官产生作用，这可能是构成避孕作用的另一个方面。

8．2．3 药物种类与配伍

在研究开发过程，曾有多种配方。

● 复方18-甲基炔诺酮月服片

全量：炔雌醚3mg及d1-18-甲基炔诺酮12mg。

减量：炔雌醚2mg及d1-18-甲基炔诺酮12mg。

● 复方炔雌醚月服片

全量：炔雌醚3mg及氯地孕酮12mg。

减量：炔雌醚2mg及氯地孕酮6mg。

● 复方16-次甲基氯地孕酮月服片

全量：炔雌醚3mg及16-次甲基氯地孕酮12mg。

减量：炔雌醚2．5mg及16-次甲基氯地孕酮12mg。

目前国家人口计划生育委员会供应的是复方左炔诺孕酮（炔雌醚3mg＋左炔诺孕酮6mg）长效口服避孕药。

8．2．4 服药方法

避孕效果不仅与药物配伍剂量有关，还与给药方法相关。我国临床试用曾采用过3种给药方法：①首次服药在月经周期第5天，第2次在第25天，以后每30天1片。②首次在月经周期第5天服，隔20天后再加服1片；第二周期起，按第一周期第2次服药日期服药每月服1片。③首次服药在月经周期第5天，以后每30片服1天。

在减量制剂研究中，3种服药方法的失败率分别为6．27％、3．90％、6．42％。第一组服药方法在第1、第3服药周期出现失败率高达38．89％，然后急剧下降，第4～6周期后趋于较低水平。第二组服药法比第一、三组服药法失败率低。目前多采用第二组服药法，第三组服药法已不采用。

停用长效避孕药后，从月经周期的第5天先改服2～3个周期的短效避孕药作为过渡，然后再完全停药。这样有利于防止不规则阴道出血。

8．2．5 避孕效果

翁梨驹等的随机对照临床试验对使用复方左炔诺孕酮避孕片的妇女进行有效性评估，其1年的累积妊娠率为2．2/100妇女年， 2年为3．3/100妇女年，矫正Pearl指数为1．1/100妇女年。采用寿命表法重新计算，结果显示复方炔诺孕酮的12个月累积妊娠率为0～4．2/100妇女年；平均妊娠率为2．0/100妇女年。

复方左炔诺孕酮和复方炔诺孕酮1年续用率分别为82．05/100妇女年和73．62/100妇女年。不良反应和月经紊乱是两种长效药停用的主要原因。

8．2．6 阴道出血模式

大多数服药者于服药后6～14天发生撤退性出血。服减量药后基本上月经周期与服药前周期天数相似，有98．26％的周期为26～33天。服用3种制剂后月经持续时间基本保持不变者占96．14％，在月经持续时间有变化的周期中，服用复方18-甲基炔诺酮月服片者缩短较多，延长者少，而其余2种制剂则相反。

长期口服避孕药自从减量以后，月经量基本正常占81．46％，经量减少占13．98％、经量增多占3．82％、闭经占0．74％。经量减少一般无须处理，短期闭经仍可按期服药，但如果连续2个周期无撤退出血，则需行妇科检査以除外失败妊娠。如能排除妊娠，可于再次服药的同时加用孕激素类药物，如甲羟孕酮25mg、炔诺酮10mg，或18-甲基炔诺酮3mg，或注射黄体酮10mg/d，连续3天。连续闭经3个周期以上则需停药，等待月经自然来潮；也可选用短效避孕药进行周期治疗，待月经恢复正常后重新开始服药。停药期间注意采用其他避孕措施。

8．2．7 不良反应及安全性

长效避孕药的不良反应与短效药相似，以恶心、呕吐、头晕等类早孕反应为主，症状最早可在服药后6～12小时出现，但多数出现于服药后20小时左右。绝大多数反应较轻微，约持续半天，较重者可持续2天才消失。此类反应以服药的最初3个周期最为明显，第1周期可达34％～44％，第3周期降至18％～30％，以后则逐渐减轻，第6周期时仅为8％～9％，可能与机体逐渐适应有关。为了避免或减轻不良反应，可调整服药时间。如正常工作者可在午饭后服药，夜班工作者则在下班用餐后服药，以利用睡眠来抑制胃肠道反应。此外，也可在首次服药时加服抗不良反应片（每片含奋乃静0．5～2mg、溴化钾50mg、咖啡因30mg、维生素B630mg、颠茄8mg），每次1片，每天3次，共1～2天。

白带增多是较常见的不良反应，占服药周期的10％～20％。因为长效避孕药以雌激素为主，在雌激素的影响下，宫颈管的内膜腺体分泌旺盛，产生较多稀薄透明如蛋清样或水样白带，在月经来潮后更为明显。这种现象与常见的宫颈炎或阴道炎引起的白带增多性质不同，经妇科检查可以鉴别。白带增多不随服药周期递增而继续增多，可给予中药治疗如浣带汤（白术、苍术、淮山、陈皮、车前子、荆芥炭、白芍、党参、柴胡、甘草）或八珍汤加减。

其他不良反应如乳胀、皮肤痒、面部色素沉着、毛发脱落等，也偶有出现。症状轻者无需处理，较重者则应停药及对症治疗。

部分研究的临床和实验室检测结果显示，复方左炔诺孕酮和复方炔诺孕酮对血压、血脂和肝功能等指标有影响。

长效口服避孕药与癌症和心血管疾病等远期安全性问题缺少相关文献资料。20世纪70年代后期，全国女用长效口服避孕药协作组开展“全国女用长效口服避孕药临床观察”的研究调查了861例母亲服药期间及停药后妊娠并出生的胎儿，结果显示服药期间妊娠并出生的婴儿畸形率为5．9％，停药1年以内为1．7％。提示长效避孕药存在致畸效应，是长效药安全性评估值得关注的问题。

有专家认为，已有的数据表明长效口服避孕药的有效性低于其他长效激素类避孕方法和短效口服避孕药。长效口服避孕药中雌激素含量是目前使用的短效口服药中1个月炔雌醇合计量的4．8倍，其短期和长期安全性值得关注，但目前有关短期安全性资料极少，缺乏长期观察。基于现有的资料，并考虑已被证实长期使用高剂量雌激素的危险性，临床不提倡使用长效口服避孕药。

8．2．8 停药后月经恢复与生育情况

服药时间长短与月经恢复无明显关系，通常停药后3个月月经自然恢复占94％，停药6个月内恢复月经达99％。停药后如未采用避孕措施，80％可在6个月内妊娠，1年内达92％。由此可见大部分服药妇女生育功能可在短期内恢复。但由于长效口服避孕药剂量较大，有积累作用，停药后激素作用不能很快消除，故停药6个月后妊娠对胎儿更为安全。

8．2．9 选用的医学标准

（1）适用：与短效口服避孕药相同，特别适合于不能放置IUD而服短效药容易遗忘又不愿意注射避孕的妇女。鉴于长效口服避孕药一次摄入激素量较大，故宜严格选择服药对象，并加强随访。

（2）慎用：高血压应在医务人员监护下慎用，一旦发现血压升高，应立即停药。

（3）禁用：急、慢性肝和肾疾病，糖尿病，患生殖器肿瘤和全身各个部位的恶性肿瘤，严重的静脉曲张和血栓栓塞性疾病，产后或流产后月经尚未恢复正常的妇女，哺乳期妇女。

8．3 探亲避孕药

探亲避孕药，是我国在20世纪70年代为适合当时国情而研究开发，适用于夫妇分居两地工作，每年2～3周的探亲假。虽然探亲避孕药在我国整体育龄人群中使用的比例不高，但在一些特殊人群中仍有相当高的使用比例。2005年资料显示，探亲避孕药的使用量大幅度减少。多数探亲避孕药是在短效口服避孕药的基础上通过改变剂量及成分而来的，大多为单方孕激素制剂。利用较大剂量的孕激素对子宫内膜及下丘脑-垂体-卵巢轴的抑制作用，避免妊娠发生。其特点是使用时间不受月经周期的限制，服药可以在月经周期的任何一天开始，并且效果比较可靠。

8．3．1 作用机制

探亲药的作用环节是多方面的，药物种类、用药时间、在周期中不同天数服药等，都会在不同机制调节水平上影响正常功能。

（1）对卵巢功能的影响：有些探亲药是通过抑制排卵环节，有些则是通过其他环节而达到避孕的。由于服药时间或剂量不同，同一种探亲药的作用机制亦有所不同。例如，在月经周期第7天服药或第9天服药，前者从尿中孕激素水平得知为排卵受到抑制，而后者则为排卵未受抑制。有的探亲药不仅能抑制排卵，同时还能影响黄体的正常功能，其机制可能是通过FSH和LH水平的降低而缩短黄体期和减少孕酮释放。

（2）对子宫的影响：探亲药均能影响子宫内膜的正常发育，其变化的多样性与上述的因素一样，子宫内膜的改变与服药时间有密切关系，即服药时间越早，子宫内膜发育受影响的程度就越明显。在卵泡期服药，子宫内膜的增殖和蜕膜的形成都受抑制，腺体发育不良，分泌物减少，有的探亲药如双炔失碳酯，还能使子宫内膜腺体 间质分离。

（3）对宫颈黏液的影响：除双炔失碳酯，探亲避孕药都能使子宫颈黏液的黏稠度变稠。服用口服避孕药片1号8小时后，可使月经中期的子宫颈黏液变稠，拉丝度变短，羊齿叶状结晶消失而形成卵圆形；服用d1 18 甲基炔诺酮探亲片也有类似现象。曾对服用口服避孕片1号的妇女做精子穿透试验，发现服药后10～18小时，多数妇女的子宫冲洗液中找不到精子。表明服用该药后子宫颈黏液变稠阻碍精子穿透。

（4）对其他方面的影响：除双炔失碳酯外，其他几种探亲药都能加速动物的卵子运输，而双炔失碳酯减慢动物卵子的运输。卵子运输的加速与延迟，可造成配子发育与内膜发育不同步，这可能是探亲药在动物中的主要避孕作用。配子的退化与溶解进一步加强了抗生育作用。此作用在人类中尚待证实。亦有资料证明，有的探亲药能影响精子在雌性生殖道中的获能，以及影响受精卵的正常卵裂。这些现象在临床上是否有类似结果，尚有待进一步证实。

8．3．2 种类及服法

探亲避孕药所使用的药物大多为效果较好的常见短效避孕药，在服用方法配伍及剂量上加以改进。目前常见的有以下几种。

（1）醋酸甲地孕酮探亲片（探亲1号）：每片含醋酸甲地孕酮2mg，为黄色药片。探亲当天中午（即房事前6～8小时）服1片，当晚加服1片，以后每晚服1片，探亲结束次日再服1片。探亲14天，须服16片。

（2）炔诺酮探亲片：含炔诺酮5mg，为糖衣片或滴丸。同居当天晚上开始服用，每晚1片。若同居1～10天，须服10片；同居11～14天，须服14片；探亲1个月者，服完14片后，接着服用短效避孕药，直至探亲结束。一般于停药1周来月经。

（3）左炔诺孕酮探亲片（18甲速效避孕）：含左炔诺孕酮1．5mg，为糖衣片或滴丸。服法同炔诺酮探亲片，但应于探亲同居前1～2天开始服用，每晚1片，连服14～15天不间断。同居超过半个月者，应改服短效口服避孕药。

（4）双炔失碳酯（抗孕53号）：每片含双炔失碳酯7．5mg，为肠溶片。探亲当天中午服用1片，晚上加服1片，以后每晚服1片，直至探亲结束后次日再服用1片。连服14天，同居超过半个月者应改服短效口服避孕药。

（5）抗孕53号探亲避孕片：是目前唯一的无孕激素活性而有轻度雌激素活性的探亲避孕药。

8．3．3 避孕效果

早期资料认为，本品避孕效果可达97％～98％。但最近有学者检索相关文献，并对纳入评估系统的探亲避孕药进行数据分析，从中提供数据重新计算其避孕效果（表3-8-5）。探亲避孕片1号及53号探亲抗孕片早期服用方案的避孕失败率为3．5～16．4/100妇女年。

表3-8-5 53号探亲抗孕片及探亲避孕片1号的临床有效性资料

8．3．4 不良反应

探亲避孕药出现的不良反应主要为孕激素过量的症状，可以有突破出血、周期紊乱（缩短或延长）及经期延长。与服短效避孕药的不良反应相似，探亲避孕药还存在恶心、呕吐、眩晕和疲乏等不良反应。尽管探亲药在不同程度上都有这样或那样的不良反应，由于不是长期使用，一般都不严重，故对机体影响较小，无需治疗，并且这些不良反应也大都能为服药对象所接受。

8．3．5 选用的医学标准

（1）孕激素探亲避孕药

适用：两地分居夫妇，无禁忌证的育龄妇女。

慎用：既往使用口服避孕药发生黄疸者、有异位妊娠病史和月经不规则者应慎用。

禁用：同复方短效口服避孕药。

（2）抗孕53号（双炔失碳酯）

适用：身体健康月经周期规则的妇女，在探亲时应用。

慎用：糖尿病伴并发症、轻度高血压、高血脂、轻度头痛；月经过多或不规则出血；肝炎病毒携带者，轻度肝硬化；哺乳。

禁用：癌症；活动性肝炎、肝肿瘤；缺血性心脏病、脑卒中；中重度高血压；经常服用影响肝酶和抗惊厥药物。

8．3．6 安全性

探亲避孕药为我国早期研发的避孕药，由于历史原因，缺乏严格设计的随机对照临床试验，对探亲避孕药安全性方面的研究也相对较少。根据孙月莲等的《国产探亲避孕药的评估》中的总结，早期文献仅提供了妇女服药后乳汁分泌、肝肾功能检查、妇科检查等方面的资料。其中1975年一项研究报道，18名妇女在哺乳期内（10个月）服用探亲1号，结果16．7％乳汁减少；在此研究中，72例有肝炎或肾炎史但肝功能正常者在服用探亲1号20片后，除1例有肝区疼痛外，没有发现其他异常。有研究对服用抗孕53号的妇女进行体格检查、妇科检查、宫颈刮片及肝功能检查，未发现异常；在20例服用抗孕53号的哺乳期妇女中，有1例服药后乳汁减少。孙月莲等还比较了探亲避孕药现用方案与短效口服避孕药或国外使用的单纯孕激素短效口服避孕药1个月经周期服用孕激素总量，结果表明前者是后者的1．3～25．0倍，因此担心它们的长期安全性。然而，至今人们对探亲避孕药的长期安全性了解甚少。

有学者认为，根据有限的资料分析，探亲避孕片1号及53号探亲抗孕片早期服用方案的避孕失败率为3．5～16．4/100妇女年。Ⅰ期临床试验显示，服用53号探亲抗孕片后并不能完全抑制排卵。53号探亲抗孕片还可能抑制乳汁分泌。有关探亲避孕片1号及53号探亲抗孕片现用方案及炔诺孕酮速效避孕片、左炔诺孕酮速效避孕片和炔诺酮探亲丸的临床资料甚少，故建议在较短时间内逐渐停止使用探亲避孕药。如果需要保留部分探亲避孕药，需要对其有效性、不良反应、安全性重新进行研究。

8．4 长效避孕针

注射避孕针是长效激素避孕的方法之一。1963年Siegel首次单独使用17-α己酸孕酮500mg或加用戊酸雌二醇10mg，每月注射1次避孕，受试25名妇女使用2年无一例妊娠。1964年我国科学家研制了剂量减半的同样配方（己酸孕酮250mg加戊酸雌二醇5mg）即避孕针1号，约5 550名妇女使用54 200妇女月，证实安全有效，不良反应少，5年后经全国会议鉴定并扩大范围推广。此后避孕针的研究一直在进行中，采用不同药物、不同配伍的多种制剂。用于注射的类固醇激素为其酯类，从物理学上采用微晶体而有长效作用。有用单方孕激素，亦有复方雌、孕激素制剂。单纯孕激素注射避孕药作用时间长，可以2～3个月注射1次，而且避孕效力高。长效避孕针剂效果好，使用方便，不良反应少，给药时间与性生活无关，尤其需要医务人员给药，适用于那些容易忘记或不易正确掌握服用口服避孕药的妇女，特别是对口服避孕药不适应者。其主要缺点为月经紊乱，闭经和突破性子宫出血或淋漓出血。治疗上缺少有效措施，因此而停药者不少。不论从用药期间出现月经不规则和子宫出血，或从停针后月经、排卵功能和妊娠的恢复状况来看，大剂量单方孕激素作为避孕制剂与较小剂量的雌、孕激素复方针剂比较，并未见明显优越性。而加入雌激素的复方避孕针则能良好地控制月经周期。

8．4．1 作用机制

孕激素类避孕针，不论配伍雌激素与否，均可有效地抑制FSH及LH周期性分泌高峰，从而使卵巢不排卵，达到避孕作用。有关孕激素类化合物的抑制排卵作用，有认为位于下丘脑水平，因预先注射LH释放激素，而后给予此类化合物时，不再抑制FSH和LH的释放。在使用注射避孕针后，垂体仍然可以有反应，故认为注射避孕针只是通过对下丘脑和下丘脑以上水平的作用来影响促性腺激素的释放，而并不影响其合成和储存。其次，持续外周生殖抑制效应，也是孕激素类避孕针剂的作用机制之一，主要表现在以下几个方面。

（1）子宫内膜的抗着床作用：注射后3～5天（月经周期13～15天）出现早期分泌现象，注射后6～14天内（月经周期16～24天）腺体分泌干涸，上皮细胞衰竭，内膜出现退行性变化，浅表静脉窦扩大，长期用药使内膜变薄而萎缩。不利于受精卵着床。

（2）对输卵管的影响：使输卵管蠕动减弱，影响受精卵的运送。孕激素对输卵管黏膜有显著抗雌激素作用，减少其柱状上皮细胞的高度和纤毛细胞的百分比，促使分泌细胞减少和出现退缩现象，整个内膜层呈抑制状态，缺乏或无正常周期性变化。炔诺酮庚酸酯对输卵管亦有相同作用。

（3）对宫颈黏液的影响：在孕激素的作用下，宫颈黏液减少，羊齿植物叶结晶消失，拉丝度缩减至1～3cm或更少，不利于精子穿透。用药2周后，Sims－Huhner试验仅见死亡的精子或无精子发现。注射炔诺酮庚酸酯避孕针后，亦可见到以上现象。炔诺酮庚酸酯的避孕作用可能较DMPA更为复杂。注射NET EN后，卵巢排卵功能受到抑制。这种抑制作用与初期高血药水平相一致，但可早至给药后60天左右渐趋消失，出现排卵功能不全和过早黄体溶解现象，同时伴有持续性外周生殖抑制效应。引起此种现象的主要作用，可能是由于雌激素诱导的正反馈机制受到抑制所致。

8．4．2 安全性

（1）主要的不良反应

1）月经紊乱：包括不规则出血、月经量多、点滴出血和闭经，这是单纯孕激素制剂的主要不良反应。长期频繁少量出血的处理，主要是咨询解释，有些病例需辅助治疗，常用口服避孕药每天1片，14～21天，或每天2～3片，出血停止后改为每天l片，再用14天；炔雌醇50μg/d，7～21天。严重出血的处理，总的治疗方法与长期频繁出血相似，仅雌激素剂量要大增加，疗程要长。亦可应用大剂量口服孕激素（如每天口服甲羟孕酮5～20mg，）或提前重复注射DMPA。月经稀少无需处理。闭经持久忧虑较大者，可用1～2个短疗程雌激素治疗，如复方口服避孕药1个周期（21天）；炔雌醇20～50μg/d，10～21天；戊酸雌二醇1mg/d，共10～14天。不主张周期性使用雌激素以引起规律性撤退性出血。

2）体重变化：用孕激素注射避孕针的妇女可能出现体重增加，增加的体重是由于体内脂肪增加，而不是液体潴留。少数人体重增加，可调整饮食结构，适当控制饮食，加强体育锻炼。个别体重增加过多，一般停药后可逐渐恢复。

3）骨密度变化：避孕剂量的醋酸甲羟孕酮可以抑制卵巢排卵，使雌激素分泌维持在卵泡早期水平。长期使用醋酸甲羟孕酮与骨密度的关系目前结论不一。

4）抑郁：抑郁、焦虑较少见。长效避孕针与抑郁的关系目前结论不一。因此而停用率为0．7％。处理方法：严格掌握适应证，加强心理咨询，如抑郁症状加重应及时停用。

5）脂代谢变化：类固醇避孕药影响脂代谢主要是雌激素的作用。近年来，发现由于孕激素有拮抗雌激素的作用，且含雄激素活性，因此也可以改变正常的脂代谢。长效避孕针可导致脂质、脂蛋白及载脂蛋白正常代谢发生改变，尤其是与心血管密切相关的高密度脂蛋白胆固醇HDL C，用药后其水平下降，与用药前相比有统计学差异，但仍在临床正常范围，无明显临床意义。停止用药后， HDL C水平迅速恢复。但对年龄较大、有高血压、高血脂倾向的妇女应慎用。

6）凝血及纤溶系统变化：WHO一项研究报道，醋酸甲羟孕酮与炔诺酮庚酸酯均不增加血栓性和其他循环系统疾病的危险，甚至用大剂量醋酸甲羟孕酮治疗肿瘤患者时，凝血和纤溶系统均无变化。也有研究发现妇女长期使用避孕针后血浆中凝血和纤溶参数发生了变化，这种变化虽然在统计学上差异有显著性，但观察到相关变化在凝血系统的意义并不增加使用针剂妇女血栓形成的危险性，对纤溶系统没有明确作用。对用药妇女不具有显著临床病理意义。

7）阴道分泌物及性欲改变：使用长效避孕针因性欲减退停用率为0．9％。研究报道表明，71．3％的哺乳妇女和65．9％的非哺乳妇女觉得性生活没有受到影响。

其他则有性欲增加或减少。阴道分泌物减少，性欲下降者应加强咨询，可使用润滑剂、雌激素栓剂等。

8）头痛、头晕等神经系统症状：在长效避孕针使用中，头痛、头晕、神经过敏、失眠的病例虽较少，但陆续有报道。与使用口服避孕药所报道的类型和频率相似。如有相应症状可对症处理，如发生严重头痛或偏头痛、复视时，应该停药，并立即就诊。

9）可能出现的不良反应：胃肠道的恶心、呕吐、胃纳差、腹泻、腹胀、腹痛；皮肤和黏膜的痤疮、皮疹、荨麻疹、瘙痒等，发生率均极低，约在1％或更低。在刚开始使用时出现胃肠道反应，随时间延长逐渐适应症状减轻，可观察或对症治疗。对于皮疹、痤疮、脱发、多毛等对症治疗为主，如无效即时停用。

10）过敏反应：非常罕见。极少的反应是在皮肤，即荨麻疹、瘙痒、皮疹，反应原的性质（药物、赋形剂或环境）尚未检测出。首次注射时必须观察15分钟后，无异常表现方可离开。如出现过敏反应立即停用，并给予抗过敏治疗，以后不再使用。

11）乳腺包块及黄疸：应立即停用，并观察随访。

（2）月经恢复：注射复方己酸孕酮或3种复方炔诺酮庚酸酯制剂中任何一种的最后1针后，2个月内月经恢复者占90％左右，6个月内除个别外均有行经。

（3）生育能力：停药后，恢复排卵和正常分泌期子宫内膜是生育力恢复的间接信号，只有妊娠才能对生育力的恢复作出肯定评价。国内长效避孕针停药后妊娠恢复的情况，除15例停用复方甲地孕酮制剂3个月内全部怀孕外，其余4种制剂使用对象停药后累积妊娠率3个月内为35％～50％，6个月内为36％～60％，1年内为50％～76％。醋酸甲羟孕酮停药后妊娠率5个月内5％～10％，较甲地孕酮及炔诺酮庚酸酯为低，但此后妊娠率急速上升，15个月内为75％，24个月内为95％，较国内单方或复方炔诺酮庚酸酯制剂明显增高。综上所述，各种避孕针停针后妊娠率的恢复在早期可能有所差别，但随着停药时间的延长，可逐步增加，最后基本上趋向一致。

8．4．3 复方雌孕激素长效避孕针

为了克服单纯孕激素引起的月经不规则，加入雌激素后可以明显调整月经周期，提高了可接受性。但是长期使用雌激素可能的危害引起不少学者的顾虑。复方雌孕激素长效避孕针（CIC，又称为每月一次避孕针）含有天然雌激素雌二醇配伍孕激素，通过抑制排卵达到避孕作用。较复方口服避孕药中所含的合成雌激素，雌二醇生理活性较低，作用时间和代谢周期均较短，CIC相关的雌激素不良反应类型和严重性可能不同于复方口服避孕药。对CIC的短期研究结果表明，与复方口服避孕药相比，其对血压、出血和凝血、脂代谢、肝功能的影响甚微。由于CIC通过肌内注射给药，避免了肝脏对激素的首过效应，从而降低了雌二醇对肝脏的影响。目前CIC缺乏长期使用的流行病学数据，停用避孕针后其激素作用仍会持续一段时间。CIC主要通过抑制卵巢排卵发挥避孕作用。

（1）用法与效果：避孕效果取决于准时复诊注射，在妇女延迟或漏掉一次注射时，妊娠的风险最大。在常规使用的情况下，使用第1年每100个使用每月一次避孕针的妇女中大约有3例妊娠发生。如能做到按时注射，使用第1年每100个使用每月一次避孕针的妇女中妊娠者＜1例（每1 000个妇女中仅有5例妊娠发生）。避孕有效率为98．7％～99．96％。停止注射后生育力的恢复与大多数其他避孕方法相比，平均延迟1个月。但不能防护性传播感染（STI）。

1）种类和使用方法：见表3-8-6。

表3-8-6 国内常用复方雌孕激素长效避孕针种类

要求服务对象在4周内的下次注射日期，尽可能准确复诊，如提前或延后7天来诊，仍然可以注射。如果延迟超过7天，在能够注射前应该禁欲或使用避孕套、杀精剂或体外排精法。如果＞7天且在过去的5天内，有无保护的性生活，可考虑服用紧急避孕药。

2）何时开始使用：月经周期正常或从其他非激素方法更换为每月一次避孕针，每月的任何时候。如果妇女在月经来潮的7天内开始使用，无需同时采用其他备用的避孕方法。如果在月经来潮的7天后，可在能合理确定没有怀孕的任何时候开始注射每月一次避孕针，在开始注射的最初7天，需要同时采用其他备用的避孕方法。如果是从IUD更换为每月一次避孕针，可以立即开始注射每月一次避孕针。

从其他激素方法更换为每月一次避孕针：如果妇女一直坚持并正确使用现用的激素避孕方法，或能合理确定没有怀孕，可以立刻注射，无需等到下次月经来潮，也无需同时采用其他备用的避孕方法。如果是从其他避孕针更换为每月一次避孕针，可在预期下次注射的时间开始注射新的避孕针。无需同时采用其他备用的避孕方法。

完全或近乎完全哺乳喂养（产后6个月内）：延迟至产后6个月或母乳不再是婴儿的主要食物时，再给予注射第一针每月1次避孕针。

完全或近乎完全哺乳喂养（产后6个月后）：如果月经尚未恢复，在合理确定没有怀孕的任何时候开始注射每月一次避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射每月一次避孕针。

部分母乳喂养（产后6周内）：应延迟至产后6周，再给予妇女注射第一针每月一次避孕针。

部分母乳喂养（产后6个月后）：如果月经尚未恢复，在合理确定没有怀孕的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射每月一次避孕针。

未哺乳（产后4周内）：可在产后21～28天的任何一天开始注射每月一次避孕针，无需同时采用其他备用的避孕方法。

未哺乳（产后4周后）：如果月经尚未恢复，在合理确定没有怀孕的任何时候开始注射每月一次避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射每月一次避孕针。

闭经（与生育和哺乳无关）：在合理确定没有怀孕的任何时候开始注射每月一次避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。

自然流产或人工流产后：如果妇女是在早期或中期自然流产或人工流产后的7天内，可立即开始注射每月一次避孕针，无需同时采用其他备用的避孕方法。如果妇女是在早期或中期自然流产或人工流产后的7天后，可在合理确定没有怀孕的任何时候开始注射，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。

服用紧急避孕药后，妇女可在服用的当天开始注射每月一次避孕针，无需等到月经来潮。在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。

对延迟注射的处理：如果服务对象存在下述情况，即使重复注射延迟＞7天，仍可注射，但在注射后的最初7天，需要同时采用其他备用的避孕方法；并在应该进行重复注射后的7天内，无性生活。在进行重复注射后的7天内，使用其他备用的避孕方法或在无保护性生活后服用紧急避孕药。如果服务对象延迟注射在＞7天，且不符合上述条件，可采用其他方式以合理确定没有怀孕。

（2）选用医学标准（使用级别）：根据中华医学会计划生育学分会组织全国知名专家2004年编写的《临床技术操作规范·计划生育学分册》中对女用类固醇避孕药的适应证和禁忌证作出了以下规定。

1）适应证：①需采取高效的避孕方法控制生育，并愿意选择注射方式避孕者；②不能耐受或不能坚持服用口服避孕药及放置IUD易脱落者；③不宜妊娠的慢性病者，注射避孕针对已有疾病无不良影响，并与治疗无相关作用，如结核病、慢性肾脏病和智力低下等；④贫血又须避孕者，对贫血有改善作用。

2）禁忌证：①绝对禁忌证：有严重动、静脉性疾病，如血栓病、冠心病、严重高血压病等；以往用口服避孕药出现过严重不良反应，且不清楚是否由雌激素所致；不明原因的生殖道出血；糖尿病或糖耐量试验不正常；确诊或可疑妊娠。最近有滋养细胞疾病；停药后1～2个月内计划妊娠；不愿意或不可能按时接受注射；类固醇激素依赖性恶性肿瘤者，应听取肿瘤医师建议。②相对禁忌证：动脉性疾病的风险度较高者（年龄＞35岁吸烟妇女，须用药物控制的高血压者）；活动性肝脏疾病患者；月经不规则或闭经者；严重肥胖者；严重抑郁症者。近绝经期妇女，可引起不规则出血导致不必要的诊断性刮宫。

（3）注意事项：每月一次避孕针与醋酸甲羟孕酮或炔诺酮庚酸酯之间的主要区别在于，每月一次避孕针是复方的避孕方法，含有雌激素和孕激素。而醋酸甲羟孕酮和炔诺酮庚酸酯只含有孕激素。并且每月一次避孕针所含的孕激素较少。这些区别使每月一次避孕针比醋酸甲羟孕酮或炔诺酮庚酸酯较少引起不规则出血和干扰月经出血。每月一次避孕针要求每月注射一次，而炔诺酮庚酸酯每2个月注射一次，醋酸甲羟孕酮每3个月注射一次。

每月一次避孕针与复方口服避孕药大部分功能相似。有关每月一次避孕针的长期研究较少，但有研究人员猜测，大多数有关复方口服避孕药的研究结果也适用于每月一次避孕针。但是，每月一次避孕针不像复方口服避孕药那样经口服给药，因此可避开肝脏的首过效应。短期的研究表明，每月注射一次避孕针对血压、凝血、脂肪的分解（脂肪代谢）和肝脏功能的影响比复方口服避孕药小。

如果妇女在妊娠期间偶然使用了每月一次避孕针，不会对胎儿有损害。有关其他激素避孕方法高级别的证据表明，激素避孕方法不会引起出生缺陷，如果妇女在使用每月一次避孕针期间怀孕或在妊娠期间偶然使用每月一次避孕针，对胎儿没有损害。对复方避孕方法的研究表明，每月一次避孕针不能中断已存在的妊娠，不应该将其作为流产药物应用。

妇女在注射每月一次避孕针后可能会出现一些阴道出血（即撤退性出血），但尚无证据表明给不规则出血妇女注射每月一次避孕针会使其在约1个月后的月经规律。

年龄＜35岁无论每天吸烟的数量，或年龄≥35岁且每天吸烟＜15支的妇女都可以安全使用每月一次避孕针（但是，年龄≥35岁的妇女，无论每天吸烟的数量，不应该使用复方口服避孕药）。如果可能，年龄≥35岁且每天吸烟＞15支的妇女应该选择不含雌激素的避孕方法，如单纯孕激素避孕针。同时应劝告所有吸烟的妇女停止吸烟。

每月一次避孕针对有静脉曲张的妇女是安全的。曲张的静脉接近皮肤表面的扩张血管，这些静脉不是血栓，也不是如有血栓就会发生危险的下肢深部静脉。对曾经患有深部静脉血栓的妇女不提倡使用每月一次避孕针。

（4）不良反应及处理：不规则出血或月经过多（是平常月经血量的2倍），或经期延长（＞8天）。为了短期内适度缓解症状，在症状开始时可试用布洛芬，每次800mg，每天3次，餐后服用，连用5天；或应用其他非类固醇抗炎药（NSAID）。如果异常出血持续或在正常数月后又反复出现，或闭经，甚至怀疑由其他原因导致的某些问题，应考虑与本避孕针无关的潜在其他疾病。经期延长，可给予口服短效避孕药1号或2号，每天1～2片，连服至该周期注射避孕针时停止，或连服4天一般即可止血。为预防下次月经期延长，可在下次月经前7天起，同法连服4天。按此法连用3个月后停止短效口服避孕片，多数经期恢复正常。如仍有延长者，还可以同法口服短效避孕片调整。不规则出血者可酌情加用雌激素或雌、孕激素，无效者可停药。月经过多药物治疗无效时，可考虑诊断性刮宫。

1）闭经：注射避孕针后，一般药物作用维持14天左右，然后出现药物撤退性出血，即来月经。如注射后停经，隔28天再注射。如连续2个月停经，应停止注射，等待月经恢复后再按第一个月使用方法重新开始注射。在停药期间，应采取其他避孕方法。

2）月经周期缩短：可在下次用药时增加药量。在注射避孕针1号后的第10天开始加服短效避孕药1号或2号，每天1～2片，连服4～6天（月经周期缩短天数较多者可服5～6天，月经周期缩短天数较少者可连服4天），补充孕激素后，可使月经周期延长。

3）月经后出血：可补充雌激素，给予口服辅助药炔雌醇，每天2～4片，至下次注射日期止。如出血已接近下次注射日期，血量不多可以不必处理，注射避孕针1号后会自然停止出血。

4）注射后出血：可口服短效避孕药1号或2号，每天1～2片，连服4天一般即可止血。如果注射后出血时间持续较长，可选服短效避孕片1号或2号4天，出血停止后1周注射1支避孕针1号，在注射当日算起的第11天起，再加服短效避孕片1号或2号4天（每天1～2片），以预防月经周期缩短。

5）不明原因阴道出血（提示与本方法无关的医学情况）：转诊或根据病史和盆腔检查对服务对象进行评估。在进行评估的同时，可使用每月一次避孕针。如果出血是由性传播感染或盆腔感染性疾病引起的，在治疗期间，可以继续使用每月一次避孕针。

6）体重增加：了解服务对象的饮食情况，并给予咨询。

普通头痛（非偏头痛）：建议使用阿司匹林325～650mg、布洛芬200～400mg、对乙酰氨基酚325～1 000mg或其他止痛药。并对每月一次避孕针使用期间变得更严重和更频繁的任何头痛进行评估。

7）乳房触痛：建议服务对象使用支持性胸罩（在剧烈活动和睡眠时均使用）。试用热敷和冷敷。建议服用阿司匹林325～650mg、布洛芬200～400mg、对乙酰氨基酚325～1 000mg或其他止痛药。

8）眩晕：考虑使用当地可获得的药物给予治疗。

9）偏头痛：与年龄无关，妇女在使用每月一次避孕针期间发生偏头痛，无论是否有先兆，或偏头痛加剧，均应该停用避孕针。同时帮助妇女选择不含雌激素的避孕针。

10）手术：如果妇女正准备进行外科大手术，或下肢被制动，或由于其他原因将在数周内不能走动，宜在择期手术前1个月停用每月一次避孕针，并在此期间选用其他的避孕方法。在妇女可以走动后的2周，重新开始使用每月一次避孕针。

11）可疑妊娠：评估妇女是否妊娠，如果确诊妊娠，停用每月一次避孕针。妇女在使用避孕针期间怀孕，对胎儿没有已知的风险。

12）过敏反应：注射避孕针后，极个别妇女由于体质因素可出现过敏反应。因此，每次注射避孕针时需要观察15分钟，无异常反应时方可离去。一旦出现对避孕针过敏者，要及时按脱敏疗法进行处理，以确保避孕者的安全。

8．4．4 单纯孕激素避孕针

（1）种类及用法：1963年Siegel给25名妇女每月单独注射己酸孕酮500mg或与戊酸雌二醇联合应用，无一例发生妊娠，以后有不少类别的孕激素制剂用于同一目的，但均不能长期使用，其主要原因是伴发严重的月经紊乱。迄今国际市场出售最多的是单纯孕激素长效避孕针，主要有两种，即醋酸甲羟孕酮微晶混悬注射液和炔诺酮庚酸酯注射液（表3-8-7）。

表3-8-7 单纯孕激素避孕针种类

1）避孕效果：避孕效果取决于规律的注射：在妇女漏掉一次注射时，妊娠的风险最大。在常规使用的情况下，使用第1年每100个实用单纯孕激素避孕针的妇女中大约有3例妊娠发生。如能做到准时注射，使用第1年每100个使用单纯孕激素避孕针的妇女中的妊娠者不到1个（每1 000个妇女中仅有3例妊娠发生）。

2）注射方法：部位可选髋部（前部臀肌）、上臂（三角肌），或臀部（臀肌外上象限），将消毒针头深插入肌肉，注入药液。不要按摩注射部位。

要求服务对象尽可能准确的复诊，他可能会提前或延后2周来诊，仍然可以注射，无需进一步诊断其是否怀孕。如果超过2周，且在过去的5天内有无保护的性生活，也可考虑服用紧急避孕药。停止注射后生育力受到抑制：与大多数其他避孕方法相比，DMPA平均延迟4个月，NET-EN平均延迟1个月。

3）何时开始使用：月经周期正常或从其他非激素方法更换为单纯孕激素避孕针：每月的任何时候。如果妇女在月经来潮的7天内开始使用，无需同时采用其他备用的避孕方法。如果在月经来潮的7天之后，可在能合理的确定其没有妊娠的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需要同时采用其他备用的避孕方法。如果是从IUD更换为单纯孕激素避孕针，可以立即开始注射单纯孕激素避孕针。

● 从其他激素方法更换为单纯孕激素避孕针：如果妇女一直坚持并正确的使用现用的激素避孕方法，或能合理的确定其没有妊娠，可以立刻注射，无需等到下次月经来潮。也无需同时采用其他备用的避孕方法。如果是从其他避孕针更换，可在预期下次注射的时间开始注射新的避孕针。无需同时采用其他备用的避孕方法（包括禁欲、男用和女用避孕套、杀精剂和体外排精）。

● 完全或近乎完全哺乳喂养：在产后6周内，至少延迟至产后6周再给妇女注射第一针单纯孕激素避孕针。如果月经尚未恢复，可在产后6周至6个月任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，无需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射单纯孕激素避孕针。产后6个月后，如果月经尚未恢复，可在能合理确定没有妊娠的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射单纯孕激素避孕针。

● 部分母乳喂养：至少延迟至产后6周后给妇女注射第一针单纯孕激素避孕针。如果月经尚未恢复，可在能合理的确定其没有怀孕的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射单纯孕激素避孕针。

● 未哺乳：产后4周内可在任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，无需同时采用其他备用的避孕方法。产后4周后，如果月经尚未恢复，可在能合理的确定其没有妊娠的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。如果月经已恢复，可以按照对月经周期正常的妇女的建议开始注射单纯孕激素避孕针。(www.xing528.com)

● 闭经（与生育和哺乳无关）：可在能合理的确定其没有妊娠的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。

● 自然流产或人工流产后：如果妇女是在早期或中期自然流产后或人工流产后的7天内，可立即开始注射单纯孕激素避孕针，无需同时采用其他备用的避孕方法。如果妇女是在早期或中期自然流产后或人工流产后的7天后，可在能合理的确定其没有妊娠的任何时候开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。

● 服用紧急避孕药后：妇女可在服用ECPs的当天，或如果愿意，在月经来潮的7天内，开始注射单纯孕激素避孕针，在开始注射的最初7天，需同时采用其他备用的避孕方法。除闭经外，妇女如果出现妊娠的征象或症状，应该复诊。

● 对延迟注射的处理：如果服务对象存在下述情况，即使重复注射延迟超过2周，仍可注射，在注射后的最初7天，需要同时采用其他备用的避孕方法：在应该进行重复注射后的2周内，没有性生活；在应该进行重复注射之后的2周内，使用了其他备用的避孕方法或在无保护性生活之后服用了紧急避孕药；在产后6个月内，且完全或近乎完全母乳喂养。

（2）选用的医学标准

1）适应证：健康育龄妇女；产后哺乳＞6周，产后非哺乳可于产后3周内起用；年龄＞35岁吸烟者；有轻度高血压病者；轻度子宫内膜异位症需避孕者；其余同复方针剂。

2）禁忌证：同复方雌、孕激素长效避孕针。

3）选用的医学标准分级：由WHO编写出版的《避孕法选用的医学标准》第4版中对醋酸甲羟孕酮和炔诺酮庚酸酯适用性的情况参见附表2。

（3）注意事项：严格按照适应证和禁忌证选择对象。重视对使用者的医疗服务，有利于提高注射避孕针的可接受性。严格按照各种避孕针注射第1针和以后注射的间隔时间，否则易造成避孕失败而妊娠。出血多者应排除器质性病变。注意随访，消除使用者疑虑，并对不良反应进行必要的处理。如出现视力异常，应立即停药，并给予相应检查和处理。用药前向询问对象详细说明针剂的优点及可能出现的不良反应，特别是月经紊乱及不规则阴道出血。哺乳期用药，不良反应少且轻，对乳儿无不良影响，是哺乳期可选择的良好避孕方法。停药后生育能力恢复较迟，一些妇女可能要等待数月才能恢复至以前的月经出血模式。停用醋酸甲羟孕酮后的怀孕时间平均延迟大约4个月，即最后一次注射后的平均10个月妊娠。妇女在停用炔诺酮庚酸酯后的怀孕时间平均延迟约1个月，或在最后一次注射后的平均6个月妊娠。妇女使用避孕针的时间长短对停用后怀孕早晚的影响没有差异。在停用单纯孕激素避孕针后，妇女可在月经恢复前排卵，并因此可能怀孕。如果妇女希望继续避孕，应该在月经恢复之前开始使用其他避孕方法。

许多研究表明醋酸甲羟孕酮不会引起癌症，使用醋酸甲羟孕酮有助于预防子宫内膜癌。少数关于醋酸甲羟孕酮的使用与宫颈癌的研究发现，在使用醋酸甲羟孕酮期间或停用醋酸甲羟孕酮10年内，被诊断为乳腺癌的可能性有所增加。尚不清楚这些发现是否能用醋酸甲羟孕酮使用者中已存在的乳腺癌患者被较早发现还是醋酸甲羟孕酮对乳腺癌的生物学作用来解释。少数关于醋酸甲羟孕酮的使用与宫颈癌的研究发现，在使用醋酸甲羟孕酮≥5年的妇女中，宫颈癌风险可能有所增加。然而宫颈癌不可能只由醋酸甲羟孕酮引起。

单纯孕激素避孕针通常不会改变妇女的情绪或性功能。一些使用单纯孕激素避孕针的妇女有这方面的主诉，但大多数避孕针的使用者没有任何这种改变的主诉。难以辨别这些变化由单纯孕激素避孕针或其他原因引起。尚无单纯孕激素避孕针影响妇女性功能的证据。

单纯孕激素避孕针可能会导致闭经，但并无伤害。这种闭经与妊娠期间没有月经相似。血液也没有蓄积在妇女体内。不会中断已存在的妊娠。不会引起妇女不育。

（4）不良反应及处理

1）月经紊乱：出血模式改变包括不规则出血和出血时间延长。使用1年时出现闭经、月经稀发和不规则出血。与醋酸甲羟孕酮相比，炔诺酮庚酸酯对出血模式的影响较少。

对闭经的妇女，强调治疗前咨询，充分解释，随访时消除顾虑。如有其他症状，应做阴道检查及妊娠试验。闭经持久，忧虑较大者，可用1～2个短疗程雌激素治疗；复方口服避孕药1个周期21天；炔雌醇20～50μg/d， 10～21天；戊酸雌二醇1mg/d，共10～14天；环戊丙酸雌二醇5mg，肌内注射。不宜多次周期性使用雌激素。

对长期频繁少量出血者，咨询解释为主要的治疗方案。解释清楚很多使用单纯孕激素避孕针的妇女会经历不规则出血，这种出血并无伤害，而且通常在使用的最初几个月后减少或停止。有些需辅助治疗，如口服避孕药，每天1片，14～21天，或每天2～3片，出血停止后改为每天1片，再服14d；炔雌醇50μg/d，7～21天；环戊丙酸雌二醇5mg肌内注射。这些方法仅能选择一种，使用1个疗程为宜。

一些使用单纯孕激素避孕针的妇女会经历大量或时间延长的出血，这种出血并无伤害，通常在使用的最初几个月后减轻或消失。总的治疗方法与长期频繁出血相似，但雌激素剂量要大一些，疗程要长一些。亦可应用大剂量口服孕激素（每天口服甲羟孕酮5～20mg，或每2小时给炔诺酮5mg）或提前重复注射醋酸甲羟孕酮。阴道大出血时，注射环戊丙酸雌二醇10mg可立即止血，并维持数周。如阴道大量出血，可间隔1～2周再重复注射，药物无效时考虑诊断性刮宫止血。月经稀少者无需处理。

2）体重变化：少数人体重增加，可调整饮食结构，加强体育锻炼，以咨询为主，不需服用药物。个别体重增加过多，一般停药后可逐渐恢复。

3）腹胀和不适：考虑使用当地可获得的药物给予治疗。

4）普通头痛（非偏头痛）：建议使用阿司匹林325～650mg、布洛芬200～400mg、对乙酰氨基酚325～1 000mg或其他止痛药。

5）可疑妊娠：评估妇女是否妊娠，如果确诊妊娠，停用单纯孕激素避孕针。妇女在使用避孕针期间怀孕，对胎儿没有已知的风险。

6）降低骨密度。尚未在任何年龄的醋酸甲羟孕酮使用者中发现其骨折的可能性更大。在停用醋酸甲羟孕酮后，生育年龄的妇女的骨密度会恢复正常。停用醋酸甲羟孕酮的成年人骨密度似乎在2～3年后达到与未使用醋酸甲羟孕酮者相同的水平。对于青少年，尚不清楚骨密度的损失是否会妨碍其达到潜在的骨量峰值。尚无炔诺酮庚酸酯与骨损失有关的数据，期望其与醋酸甲羟孕酮的影响相似。

7）其他：如发生严重头痛或偏头痛、复视时，应停药，并立即就诊。必要时，请相关科室医师会诊、检查，并相应处理。此外还有可能出现眩晕。

（5）已知的健康益处

1）醋酸甲羟孕酮有助于防止妊娠的风险、子宫内膜癌、子宫肌瘤，可能有助于防止有症状的盆腔感染性疾病、缺铁性贫血，减少镰状细胞性贫血的妇女发生镰状细胞危象，可缓解子宫内膜异位症的症状（盆腔疼痛，不规则出血）。

2）炔诺酮庚酸酯有助于防止缺铁性贫血。

3）炔诺酮庚酸酯可能提供许多与醋酸甲羟孕酮同样的健康益处，但在此列出的只包括那些可获得研究证据的益处。

（黄丽丽）

8．5 皮下埋植避孕剂

皮下埋植避孕剂是类固醇激素避孕药缓释剂型的一种产品，其成分是单纯孕激素，控制药物释放的载体是硅橡胶。使用时埋植于皮下，在3～5年内药物以恒定的速率释放于皮下组织，然后被吸收至血液中。它兼有低剂量和长期使用的特点，即以恒速释放最小有效剂量药物达到长期避孕的目的。由于其为非口服给药，无肝脏首过效应，而且血药浓度低，安全性更好。

皮下埋植避孕剂的突出优点是安全、高效、方便、经济、长效、可逆，药物剂量低，使用期长，取出后生育力能够迅速恢复。在3年内妊娠率几乎为零，是最有效的避孕方法；到第5年后有妊娠发生，妊娠率＜1％；Norplant第7年的妊娠率仍＜1％。主要缺点是单纯孕激素所造成的月经不规律，而且放、取均需要通过小手术完成。

8．5．1 类型

（1）Norplant：是最早问世的皮下埋植避孕剂，于1983年在芬兰首次批准使用。它由6支硅胶囊组成，硅胶囊以聚二甲基硅氧烷为材料，每根长34mm，直径2mm，每支硅胶囊含左炔诺孕酮（LNG）36mg，总量为216mg。有效避孕期为7～10年。

（2）NorplantⅡ（Jadelle）：为2根硅橡胶与药物混合的棒状物，外包以硅胶薄膜，每根长44mm，直径2．4mm，每根含左炔诺孕酮75mg，总量为150mg。有效避孕期为5年。埋植剂从6支减少为2支，妇女的感觉会更好一些，放置和取出的手术操作也比较便捷。

（3）国产皮下埋植避孕剂Ⅰ型：类似Norplant，由6支长34mm，直径为2mm的硅胶囊组成，硅胶囊两端用医用黏合剂封闭，每支硅胶囊内装有左炔诺孕酮36mg，总量为216mg。有效避孕期为5年。

（4）国产皮下埋植避孕剂Ⅱ型（Sino－implantⅡ）：类似NorplantⅡ，由2支长44mm，直径2．4mm的棒状物组成，硅橡胶与左炔诺孕酮均匀混合，棒外套以薄的硅橡胶膜，两端用黏合剂封闭，每支含左炔诺孕酮75mg，总量为150mg。有效避孕期为3年。国内现在主要使用Sino－implantⅡ型，近年来经家庭健康国际组织（FHI，USA）推荐，本品已经完全符合国际质量标准，并向其他发展中国家推广使用。

（5）Implanon：1998年上市的首个单支皮下埋植避孕剂，长40mm，直径2mm。其核心为40％醋酸聚乙烯（EVA）和60％依托孕烯（ENG）的药芯，内含依托孕烯68mg，外套以醋酸聚乙烯控释膜0．06mm。释放依托孕烯30～40μg/d，释放率非常稳定。有效避孕期为3年。依托孕烯是去氧孕烯的活性代谢产物，更少有雄激素活性。单支的特点是易于放置和取出，很少有手术并发症。该产品已经在80多个国家进行了临床试验，于2006年得到FDA批准，2012年进入我国市场。

（6）Nexplanon：皮埋剂如果放置时未紧贴皮下，有时触摸不清楚，导致取出时定位困难。近年又设计了与Implanon同样含依托孕烯，但可以通过放射显示的单支皮埋避孕剂Nexplanon，配有专用放置器。其突出的特点是容易定位，取出快捷且更少并发症，相当于是Implanon的升级版。

（7）Nestorone：为单支型皮埋剂，长度40mm，释放Nestorone 45～50μg/d。本品是一种新型孕激素，口服无活性，故适用于哺乳期妇女，使婴儿免于激素的作用。由人口理事会研制。有效避孕期为2年。

（8）Uniplant：为单支型皮埋剂，长度35mm，释放醋酸诺美孕酮（nomegestrol acetate）。有效避孕期为1年。

8．5．2 作用机制

皮下埋植避孕剂的避孕原理是多环节的，主要通过抑制下丘脑 垂体 卵巢轴，从而阻碍LH释放高峰形成而抑制排卵；使宫颈黏液变稠，阻碍精子通过；使子宫内膜萎缩，不利于受精卵着床。

左炔诺孕酮皮下埋植避孕剂释放低剂量孕激素，第1年释放40～50μg/d，第5年降至25～30μg/d。第5年时血清左炔诺孕酮水平为第1个月的60％～65％。

皮下埋植避孕剂植入第6周时，测定血浆孕酮浓度提示抑制排卵率约50％。有排卵者占40％～50％，但是雌二醇和孕酮水平低于自身对照的正常月经周期，提示黄体功能不足。部分妇女FSH及LH水平轻度抑制，FSH及LH峰消失。宫颈黏液变稠，拉力减小，无羊齿植物叶状结晶或不典型结晶，不利于精子穿透。大多数妇女子宫内膜呈抑制状态，妨碍受精卵着床。

对放置Jadelle的199例对象随访7年，检测其释放的左炔诺孕酮在血液中的水平，第1个月末为435pg/ml，第3年末为280pg/ml，第3～5年平稳状态，第5年后下降，第7年末为224pg/ml，发生妊娠时为152pg/ml，在第6～7年有1/3检测结果＜180pg/ml，提示其5年后不再能够有效防止妊娠。

对放置Sino－implantⅡ妇女检测血清左炔诺孕酮水平，114例在2～5年内血清左炔诺孕酮均＞200pg/ml，第2个月为553pg/ml，第1、2、3、4年分别为409、365、340及303pg/ml，并发现体重＞60kg的妇女血清左炔诺孕酮较低，月经规律的妇女血清左炔诺孕酮较低。

对放置Norplant和Implanon妇女连续随访3年，观察卵泡发育和子宫内膜厚度，每周2次，直至取出后6周。Norplant在18个月后观察到首次排卵，Implanon则在30个月后才观察到首次排卵。子宫内膜平均厚度在放置Implanon 12个月后保持＜4mm。

对放置Nestorone志愿者随访2年，在第1、6、12、18、24个月观察经阴道超声、血清雌二醇、孕酮及Nestorone水平，每周2次，连续6周，血清Nestorone水平随时间延长而降低，18～24个月维持于稳定水平。在第1年中黄体活性极少见，第18和24个月分别有27％和35％的对象表现为黄体活性，但均低于对照组。经阴道超声常见持续不排卵滤泡，雌激素水平波动于101～1 500pmol/L。

对放置Uniplant的志愿者进行1年观察，20％周期有排卵，80％周期无排卵；40％周期发生持续性卵泡囊肿，20％周期黄体不足，40％周期无卵泡生长；所有周期中子宫内膜厚度均＜8mm。

8．5．3 适用人群

由于是单纯孕激素制剂，皮下埋植避孕剂的适用人群非常广泛，比雌、孕激素复方制剂的适用范围更大。凡是健康育龄妇女均可使用，特别适用于需要长期避孕而对绝育术有顾虑的妇女；不适宜和不能够放置IUD者（如生殖道畸形、对铜过敏、易脱落或带器妊娠）；每天服药易忘记、不能坚持使用口服避孕药或避孕针者；有剖宫产史者；反复人工流产者；服用含雌激素避孕药有不良反应或对雌激素有禁忌者，如哺乳期。具体适用人群参见附表2。

我国计划生育技术常规是参考WHO的标准，结合国情特点而制定的，与WHO标准相比，适应证比较严格。计划生育是基本国策，国家为育龄妇女免费提供避孕药具，而且避孕是长期的需求，所以用于长期避孕应视安全性为首要，临床使用应按照国家常规，严格掌握适应证。

（1）适应证：年龄＜40岁健康育龄妇女；需要长期避孕；IUD反复脱落或带器妊娠；生殖器官畸形不宜放置IUD者；对服用含雌激素避孕药有禁忌证者；应用口服避孕药难以坚持者；需要长期避孕又不适宜绝育或对绝育有顾虑者。

（2）禁忌证：哺乳且产后6周内；现患下肢深部静脉血栓或肺血栓；不明原因的阴道出血；在评估可能的严重的潜在情况之前；5年前曾患乳腺癌且未复发；严重的肝病、感染或肿瘤；目前正使用有降低皮下埋植避孕效果的药物，如巴比妥酸盐、卡马西平或利福平等。

8．5．4 临床应用

国内外各中心之间，研究早期和晚期的继续使用率有较大差异。这与研究者和使用者对皮下埋植避孕法的有效性及不良反应的认识有很大关系，当一种新的方法为更多妇女、更长时间使用后，研究者也积累了经验，能够有针对性地为使用者进行咨询，使她们在使用前获得充分的知情选择，在使用过程中能够正确对待不良反应，从而达到更满意的效果。

（1）Norplant：大量研究证明，皮下埋植避孕剂是最有效的避孕方法之一。在人口理事会最初接受的Norplant埋植992例中，5年累积妊娠率为2．7％，平均年妊娠率为0．5％。我国Norplant可接受性研究10 718例中，妇女的接受度相当高，5年累积妊娠率为1．53％，平均年妊娠率为0．3％。更多的临床试验表明，Norplant 5年累积妊娠率＜2％，年轻妇女发生妊娠要多于年龄较大者。有些报道认为妊娠与体重呈正相关。在初期的临床研究中，Norplant埋植剂的平均续用率约84％妇女年，第1年的续用率为81％～89％，第5年的续用率为50％～58％。我国10 718例5年续用率为72％，年续用率＞90％。在临床常规应用报道中，5年累积终止率为22％～64％。因症取出的主要原因是月经不规则，包括月经过频、点滴出血、闭经等。这些妇女的出血量往往少于自身以往月经量，不至于造成贫血，随访显示血红蛋白有所增加。导致停用的其他原因有情绪改变、头痛、头晕、体重增加、皮肤反应（痤疮）等。

Norplant的避孕效果无可争议，但其剂型设计为6支埋植剂，放置和取出需要一定技巧，每次穿刺必须掌握适当的深度和角度，才能够将6支埋植剂平整地、规则地扇形排列置于上臂皮下。稍有不慎，放置过深或不平整，即导致取出手术困难，甚至有可能损伤上臂的神经。随着皮下埋植避孕剂型的改进，预见Norplant将退出临床使用，被单支皮埋剂取而代之。1998年英国已经停止使用，2002年美国也将其撤出市场。

（2）NorplantⅡ（Jadelle）：Jadelle与Norplant所含药物相同，差别仅在于减少了皮下埋植避孕剂的数量，以方便临床使用。因此，Jadelle的临床应用情况与Norplant基本相似。随机对照试验显示，Jadelle与Norplant相比较，有效率和续用率无显著性差异，不良反应也相似，但Jadelle取出比较快捷。

在非洲的应用情况为，在2008年1月至2010年6月7 884例要求避孕的妇女中75位选择Jadelle，选用率为0．95％。使用者平均年龄为33．1岁，观察期间无意外妊娠，闭经41．33％，月经间期流血6．67％，月经间期点滴出血4％，但是无对象中止，续用率为100％。

（3）Sino－implantⅡ：主要在国内使用，由政府采购，为育龄妇女免费提供。有报道分析了4项随机试验，包括15 943名妇女，1年妊娠率为0％～0．1％，4年累积妊娠率为0．9％～1．06％，5年累积妊娠率为0．7％～2．1％。一项试验中，第5年妊娠率为2．1％， 5年累积终止率为12．5％～15．5％，是目前最高效的避孕方法之一。自1994年以来，逾700万中国妇女曾使用过，充分证实了其安全性和有效性。

（4）Implanon：是极高效的单支埋植剂， Pearl指数近乎于0，随访第1年Pearl指数为0．27、第2年为0．30，3年总Pearl指数为0．38。1年续用率为82％。一项由11个国际临床中心进行的对Implanon的安全性和有效性的临床试验研究发现，使用该埋植剂避孕的942例育龄妇女无一例受孕，有6例在取出后14天内发现妊娠。印度的一项临床观察纳入月经规律妇女200例，周期第5天内埋植，定期随访，取出后不再避孕者继续随访至排卵恢复和妊娠。终止的原因16％为月经过频、10％为不规则出血、4．5％为闭经，无失败对象。取出后40％使用者在1个月内恢复排卵，95．8％在1年内妊娠。

（5）Nexplanon：可以放射显示的皮埋避孕剂，有专用放置器，与Implanon同样高效。为期3年的生物等效性研究在9个中心开展，研究设计为随机、双盲、平行分组方案，18～40岁妇女，月经规律，BMI 18～29kg/m2，按1∶1随机入组。测最大浓度（Cmax），并在6、24、36个月测定曲线下面积。结果显示，具有放射显示性能的皮下埋植避孕剂与原来无放射显示性能的皮下埋植避孕剂具备生物等效性，X线摄片影像清晰。

为期3年的非对照多中心临床试验显示，在荷兰23个临床单位纳入301名18～40岁妇女，未发生妊娠。埋植剂在X线下可见，也可触及，平均取出时间为2分钟。

（6）Nestorone：3个拉美中心进行为期2年的临床研究，300例妇女在放置18个月内发生3例妊娠而中止研究。共有99例完成2年观察，224例完成18个月的观察。2年累积妊娠率为1．7％，Pearl指数为0．6。1年累积续用率为80．5％，2年累积续用率为66．7％。终止的原因主要是月经问题，其次为计划妊娠。智利的一项于产后应用的研究显示，在产后8周开始放置Nestorone埋植剂或T Cu各100例，第1年每月随访1次， 1年后每3个月随访1次。使用Nestorone埋植剂2 195妇女月，T-Cu 2 145妇女月，无妊娠，不影响乳汁量及婴儿生长，无严重不良反应。哺乳闭经期Nestorone埋植剂组较长［（353±20）天］，T-Cu组较短［（201±11）天］。Nestorone在乳汁中含量为54～135 pmol/L。

（7）Uniplant：研究报道多在巴西进行。一项有10个中心参加的纳入1 803例健康育龄妇女的临床研究，观察1年中有276例中止退出，12个月的累积终止率为15．72％，医学原因中止主要是月经问题。发生15例妊娠，12个月的净累积妊娠率为0．94％。约56％的妇女出血模式与月经相似。对于妇女接受性的研究显示，100例妇女观察1年，80例完成1年随访，1 085妇女月中有1例妊娠，Pearl指数为1．1。闭经率在前6个月中为14％～18％，后6个月中为10％；月经过多发生率在前6个月中为18％，后6个月中＜10％；点滴出血约5％。20例退出的对象中，9例为改变方法，3例为不规则出血，3例为有生育要求，1例为妊娠。其他主诉有头晕、头痛、血压升高、性欲降低、乳房胀痛及恶心。半数以上妇女表示愿意继续使用该方法。

在非洲的使用情况为，214例妇女放置Uniplant，随访12个月，Pearl指数为0．52。前3个月经期延长，6个月后好转，因出血问题而停用为3．27％，总停用率为15．42％。

Uniplant也可以安全用于哺乳期妇女， Uniplant与TCu 380A的临床观察显示，随访1年均未发生妊娠，Uniplant组闭经时间延长，续用率分别为88．3％和92．4％，哺乳时间、哺乳量、婴儿体重、婴儿生长速度两组均无显著性差异。

8．5．5 放置与取出

放置与取出皮下埋植避孕剂都需要进行一次外科小手术，虽然很简便，但必须严格遵循无菌操作，且需要受过专门训练的临床医师完成。经过短期培训，这项技术容易掌握，使用安全，无严重并发症，适用于我国计划生育工作的需求，也便于在广大城市和农村推广。受术者在使用前一定要经过咨询充分了解皮下埋植避孕剂的特点，对可能的不良反应具有心理准备。

8．5．5．1 皮下埋植避孕剂的放置

（1）放置时间：月经周期第1～5天，最迟不超过第7天；早期妊娠终止后即时；中期妊娠终止后21～28天内；哺乳妇女产后第6周后。如果在月经周期第7天后埋植，首先需确认未妊娠，在植入后的7天内有性行为仍需使用备用避孕措施。

（2）放置地点：在门诊计划生育手术室，术前手术室需进行空气消毒。

（3）放置器械：以国产Sino－implantⅡ为例，用特制的10～11号套管针（Trocar），套管上有2～3个刻度，第一刻度距针尖1cm，第二刻度距第一刻度3．4cm（Norplant的长度），第三刻度距第一刻度4．4cm（Sino－implantⅡ的长度）。Implanon和Nexplanon有专用放置器。

（4）放置方法：手术穿刺部位为左上臂内侧，肘上6～8cm处，二头肌与三头肌之间。手术步骤如下：①受术者平卧，左手臂外展90°，手心向上，以穿刺部位为中心常规消毒铺巾。②手术者更换手术衣，常规洗手，戴消毒手套。③穿刺部位局部麻醉，埋植区行放射形皮下麻醉，长4～4．5cm。④Implanon无需切开皮肤，直接使用放置器的针头穿刺，紧贴皮下沿皮下组织进针至刻度，退出针头，埋植剂即置入皮下。⑤其他皮埋剂需做皮肤行横切口，约2mm。套管针自切口处穿刺，紧贴皮下沿皮下组织进针至第二刻度（6根型）或第三刻度（Sino－implantⅡ）。⑥取出针芯，将埋植剂1根置入套管针内，以针芯推至顶端，固定针芯，后退套管针至第一刻度处，埋植剂即置入皮下。⑦转换方向成15°角穿刺同上，置入其余埋植剂，放置完成后退出套管针。⑧用创可贴拉合伤口，干纱布覆盖后绷带包扎，以防局部渗血。⑨如到期更换，于取出后即时置入一套新埋植剂，方法相同，但方向相反。⑩手术完毕，做好记录。嘱受术者休息5天，3天内限制手术侧手臂活动，以利于埋植剂固定于皮下。3天后随访，解除包扎，检查置入部位情况。

成功使用皮下埋植避孕方法的基础是正确和仔细置入埋植剂，皮下穿刺时注意以下环节：①无菌操作；②正确安置皮下埋植物；③仔细的技术操作使组织创伤减少至最低程度。一方面避免感染和插入区域的瘢痕形成；另一方面使埋植物不在组织中插入太深，避免其从原来插入的部位迁移，而造成将来取出时困难。

8．5．5．2 皮下埋植避孕剂的取出

由于皮下埋植避孕剂胶棒周围有薄层纤维囊形成，应在埋植剂下端做皮肤切口，将每个埋植剂依次推到切口，切开纤维包膜，然后用钳子夹住埋植剂末端顺势取出，以保证取出完整的埋植剂胶囊。不能在埋植剂上做皮肤切口，埋植剂胶棒被切断后增加取出困难，造成残留。

（1）取出指征：意外妊娠；埋植部位感染伴有脓肿形成；要求生育；更换避孕方法；到期；绝经；因不良反应；使用者的要求。

（2）取出时间：月经周期第1～5天，绝经者任意时间。

（3）取出地点：同放置。

（4）取出方法：取出时皮肤切口与放置切口相同。手术步骤如下：①受术者平卧，左手臂外展90°，手心向上，以切口部位为中心常规消毒铺巾；②手术者更换手术衣，常规洗手，戴消毒手套；③触摸埋植剂部位，在埋植剂下端局部麻醉，使埋植剂更贴近皮下；④皮肤行横切口，约4mm；⑤将埋植剂推向切口，使其顶端突向切口，锐性分离埋植剂周围纤维组织；⑥埋植剂白色端露出后，以蚊式钳夹住，顺势取出埋植剂；⑦埋植剂取完后，用创可贴拉合伤口，干纱布覆盖后绷带包扎，以防局部渗血；⑧手术完毕，做好记录。

8．5．6 不良反应与并发症

Implanon、Norplant和Jadelle为高效避孕方法，在有效性和持续使用性方面无显著性差异。最常见的不良反应为阴道不规则流血，与Cu-IUD相比，异位妊娠风险、其他妊娠并发症和盆腔炎均降低。与不用激素类避孕药的妇女比较，胆囊疾病风险增加1．5倍，高血压风险增加1．8倍；尚未发现其他严重疾病风险。其他健康问题包括皮肤色斑、头痛、上肢神经损伤、眩晕、疲软、轻微视觉障碍、呼吸道问题、关节不利、体重改变、焦虑、抑郁。

8．5．6．1 不良反应

主要是单孕激素所致的月经不规则。以不规则阴道出血为主，闭经的发生率有时随使用周期的延长而升高。第1年月经周期规则占30％～40％，第2年年末约占80％，第5年年末为90％。不正常出血多数表现为增加频数和增加出血天数、不规则出血或点滴出血，严重出血极少见。不正常出血随着放置时间延长而减轻，原则上不必过多干预。皮下埋植剂取出后，阴道流血或点滴出血会在几天内停止，闭经者在1～2个月后恢复月经。

（1）月经紊乱：主要表现为月经频发、流血期长、月经期点滴出血，少数为月经稀发或闭经，但痛经往往得到改善。月经紊乱虽不造成健康危害，但是导致终止使用的主要原因，占总终止数的70％以上。在第1、2年因月经问题的终止数较高，第3年后逐渐下降， 5年内因月经紊乱的粗累积终止率为20％左右。

从出血类型分析，在因月经问题终止组中出血过长所占比例高，而不规则出血（以点滴出血为主）比例相对较少。通过良好的咨询，能明显提高使用者对埋植避孕法所造成的各种异常出血的耐受性。

没有因月经稀发而终止。闭经6个月以内一般均能耐受。对闭经≥6个月的有较大顾虑，必要时可通过咨询以解除顾虑，常在停经1年或更长时间后恢复月经。仅极少数闭经者仍不能耐受而坚决要求取出。

使用埋植避孕法虽有月经紊乱，但总出血量不多。血红蛋白检验表明，使用1年后平均值有所上升，并可维持至5年末。

月经问题的处理：对点滴出血日期较长者，可给予维生素C、维生素K、宫血宁、卡巴克洛（安络血）、氨甲环酸及抗感染药物等治疗，能起一定作用。出血延长＞7天不能耐受者，可给予以下药物之一，并可反复应用，一年内不超过5次。①炔雌醇0．05～0．025mg/d，血止2～3天停服或连服22天；②短效口服避孕药1片/天，连服22天；③布洛芬（异丁苯丙酸）200mg，每天3次，连服3天（消化性溃疡病者不宜用）。对出血量过多而又不愿取出者，可用复方甲地孕酮避孕针注射，每周1针，共2针为1个疗程。作为一次性治疗，但不能作为常规反复使用。闭经者，如无症状，在排除妊娠后可不必处理，只需加强咨询指导。

近期有随机双盲安慰剂对照试验， celecoxib 200mg/d，共5天，治疗组70％在7天内流血停止，安慰剂组为0；平均不流血时间治疗组为（24．0±1．65）天，安慰剂组为（10．0±6．5）天；平均流血时间治疗组为（5．0± 1．65）天，安慰剂组为（19．0±6．5）天；患者满意度治疗组为80％，安慰剂组为30％。未出现不良反应。

（2）其他常见不良反应及医学问题

1）类早孕反应：如恶心、呕吐、头晕、乏力等症状发生率极低。必要时可给予维生素B6口服。

2）乳房胀痛、乳腺增生：发生率低。由于体内雌、孕激素不平衡所致，随时间延长能自行消失，必要时可服用中成药逍遥丸。

3）色素斑：常见于脸面部，发生率低，原有妊娠色素斑史者可能稍多见。可给予维生素E、维生素C治疗。

4）体重增加：左炔诺孕酮系19 去甲基睾酮的衍生物，会促进蛋白质合成代谢，使部分对象因食欲增加而体重增加。对原已较肥胖者，可适当控制饮食，加强体育锻炼。

5）头痛：如为一般头痛、头晕，可给予对症处理。如发生严重持续头痛，应考虑特发性颅内压增高（IIH），此病原因不明，主要症状为持续不断的头痛、一过性双眼或单眼视力障碍、脉跳样耳鸣、闪光幻觉及动眼球时引起的疼痛。使用Norplant埋植剂者有上述主诉时，必须做眼底检查，如存在视神经乳头水肿，须请神经科医师进一步诊断和治疗。国内至今尚未见报道。

6）功能性卵巢囊肿（如滤泡囊肿、未破裂黄素化卵泡）：发生率不高。如在随访体检时发现卵巢囊肿，应于月经后做B超检查，功能性囊肿常自行消失，很少发生蒂扭转。如确诊为功能性卵巢囊肿，无须终止使用埋植剂。但需定期随访，如卵巢囊肿持续长大，应排除卵巢良性或恶性肿瘤的可能。

巴西报道344名妇女放置Implanon、Jadelle或TCu 380A，3个月随访时卵巢囊肿发生率分别为5．2％、13．0％、1．9％；6个月随访时分别为7．2％、8．0％、2．1％；12个月随访时分别为26．7％、14．6％、1．2％。出现囊肿者雌二醇水平较高，提示在使用皮下埋植第1年中发现卵巢囊肿是常见的并为一过性的，不必当做病理性卵巢囊肿而中止使用皮埋剂，更无须进行医疗干预。

8．5．6．2 并发症

（1）埋植术后伤口感染 ：与手术器械的严格消毒和操作时的无菌技术有密切关系。虽然发生率低，如有发生应积极抗感染治疗，在埋植术后如发生局部红肿等感染初起现象或发生淋巴管炎，可按一般外科常规处理，局部热敷，口服或肌内注射抗生素。如感染不能控制或处理不及时引起脓肿，应取出埋植剂。埋植剂取出后，按外科常规换药并口服抗生素，使感染控制后不留后遗症。

（2）埋植剂脱出：由于操作不熟练或操作不当，极少数情况下可发生埋植剂部分脱出，硅橡胶棒一端裸露在表皮外，造成局部不适或感染。遇此情况，应将脱出的硅胶棒取出弃去，重新在原切口附近埋植一根新的相同硅胶棒。

（3）神经损伤：埋植剂置入皮下过深，取出时定位不准确，在取出术中可能损伤上臂的神经，属于较严重的并发症。

8．5．7 安全性研究

孕激素对于母亲泌乳水平和婴儿发育均无影响，因而适用于产后妇女避孕。由于依托孕烯不抑制雌激素，所以Implanon对骨密度几乎无影响。

（1）对生育的影响：取出埋植剂后，很快就可以恢复排卵，恢复生育能力。左炔诺孕酮的血药水平在96小时后、依托孕烯的血药水平在1周后均降至检测水平之下。通常3周内恢复原先的生育能力，最早可在取出的第1周后怀孕。妇女为了怀孕而取出埋植物，取出后3个月时40％～50％已妊娠，12个月时76％～86％妊娠，24个月时90％～93％妊娠，与正常生育率相似。使用年限的长短不影响生育力的恢复。

有报道通过连续测定孕酮（＞16nmol/L）和超声波检测了解排卵情况。对32名妇女随访的结果提示，取出Implanon植入剂后月经周期迅速恢复，排卵多在3周内即恢复，＞90％的妇女在取出后3个月内恢复。

（2）对骨密度的影响：尽管皮下埋植避孕剂抑制排卵，但血清雌二醇浓度保持在早、中期卵泡期水平以上，保持在维持骨量的阈值以上。左炔诺孕酮与依托孕烯的对比研究中，两组均显示桡骨骨密度没有改变，而尺骨骨密度有所减少（＜1个标准差，无临床意义）。Implanon与非激素类IUD使用者的对比研究中，使用＞2年，骨密度未发生改变，两组间无显著差异。

（3）对代谢的影响：使用Norplant 3年，葡萄糖耐量及尿液分析均未见明显改变。有报道埋植剂对糖代谢有轻度、可逆影响，但不会增加糖尿病发生的危险。对血脂无明显影响，Norplant、Implanon与非激素类IUD使用者的对比研究中，随访3年未发现药物相关影响因素；对蛋白质代谢影响很小。国内多项研究表明，左炔诺孕酮埋植剂对蛋白质代谢和肝、肾功能不产生有临床意义的影响。1990年人口理事会总结Norplant对肝功能（总蛋白、白蛋白、胆红素、AST、ALT）的影响，结论为长期使用无重要的临床改变。

2012年报道前瞻性、开放性、非随机对照试验，纳入40名健康育龄妇女，放置依托孕烯皮下埋植避孕剂或IUD各20名。在基线、放置后6个月和12个月检测空腹血糖、空腹胰岛素、口服糖耐量和糖化血红蛋白，结果显示释放依托孕烯的皮下埋植避孕剂不影响正常妇女的糖代谢。

2011年有关于青春期女性使用皮下埋植避孕剂对代谢影响的前瞻性研究报道，为47名平均年龄17．2岁女性在产后6周放置皮下埋植避孕剂Implanon，0、12个月测定总胆固醇、HDL C、LDL C、总三酰甘油、血红蛋白、尿素、肌酐、钠、钾、空腹血糖、AST、ALT、胆红素。有44名完成随访，无妊娠，无终止，无取出。检测结果显示：血红蛋白有上升，总胆固醇、LDL C、VLDL、总三酰甘油、ALT下降，依托孕烯皮下埋植避孕剂能够改善血脂且无肝损。同时随访她们的主诉，约1/3有症状，多为头痛，无痛经、乳房胀痛、下肢水肿等。体重平均下降1．2kg， BMI下降0．5kg/m2，血压无变化，提示青春期女性产后使用皮下埋植避孕剂是安全有效的。

对放置Uniplant的非洲妇女在放置前与放置后1、3、6、12个月检测血脂全套项目，结果提示Uniplant不影响血脂代谢，能够安全使用。

（4）对凝血功能的影响：皮下埋植剂为单孕激素的低剂量缓释系统，大量研究及临床应用都提示长期使用左炔诺孕酮埋植剂不激活血凝系统，不促进高凝血状态。

（5）对生殖器官的影响：20世纪90年代上海曾进行Sino－implantⅡ的安全性研究，使用皮下埋植对象315例，IUD对象302例，随访3年。第1、2、3年皮下埋植避孕组卵巢囊肿的发生率分别为7．4％、5．4％和4． 7％，对照组分别为2．8％、1．5％和1．6％。最大的囊肿直径为68mm，复查均消失。皮下埋植避孕组子宫肌瘤的发生率低于对照组，且生长缓慢，第3年末皮下埋植避孕组子宫肌瘤的发生率为8％，对照组为18％。提示皮下埋植避孕的安全性良好，有小型子宫肌瘤的妇女也可以选用皮下埋植避孕，对使用过程中发现的卵巢囊肿应保持随访观察，无需急于手术。

一项为期2年的前瞻性对照试验观察使用Implanon或Norplant的60名妇女的子宫内膜组织学与宫颈细胞学变化，在12个月末，大部分样本显示不活跃或微弱增生；在24个月末Implanon组无变化而Norplant组有更多变化。子宫内膜厚度显著变薄，宫颈细胞学无变化。提示两种埋植剂使用2年均不增加子宫内膜增殖、子宫内膜癌、宫颈内瘤变、宫颈癌的风险。

8．5．8 咨询与指导

由于低剂量单纯孕激素的持续作用，子宫内膜处于抑制状态，导致月经不规则，个体间的差异造成妇女出现月经频发、点滴出血、经期延长或闭经等临床表现。这些生理改变往往使妇女感到困惑，产生担心、恐惧、反感等心理反应，因而提前终止皮下埋植避孕剂的使用。所以，在埋植前应当作好咨询工作，全面告知皮埋避孕方法的高效性和可能出现的不良反应，解释副反应的原因及其表现，征得服务对象的理解，可以接受预期的症状，以提高续用率。

近年有报道在美国调查年轻妇女对于长效可逆避孕方法的知识、态度与行为，电话调查543名18～30岁的女性对象，有50％知道曼月乐，8％知道Implanon，大多数表示对长效可逆避孕方法了解甚少，她们关心的是使用新的避孕方法可能出现的不良反应和相关问题。结果提示仍需教育妇女，给予她们长效可逆避孕方法的知识，如何去获得、去使用和潜在的益处。

（1）介绍本方法的优点和益处：最大的优点是安全与高效，它是药物避孕方法中安全性最高的一种，有效性也最高，可达99％以上；其次是简便，埋植一次可避孕3～5年，妇女只需要按期随访，到期取出。不需操心其他事情；其他方法对性生活或多或少会有一些影响，而埋植剂对性生活无影响；取出皮下埋植剂后即恢复生育；不影响哺乳和婴儿健康；还可降低卵巢癌和子宫内膜癌风险。

（2）筛选禁忌证：通过询问病史完成，主要有5个问题。您在给6个月以内的婴儿哺乳吗？您有肝炎、肝硬化、肝肿瘤吗？您患有腿部或肺部的血栓吗？您有不规则的阴道流血吗？您是否患过乳腺癌？如果回答均为“否”，则不存在禁忌证，可以选择使用。任何回答为是，即为存在禁忌证，不能选择。

（3）解释手术程序：是在上臂的内侧做一个很小的手术，需消毒皮肤，局部麻醉下将皮肤切开一个小口，用专用的针管将埋植剂植入皮下即可。小切口无需缝合，用创可贴拉合，覆小纱布后绷带包扎。术后休息5天，放置皮埋的手臂少活动，5天后埋植剂就被固定于皮下，不容易移位了。

（4）告知复诊要求：如有埋植局部肿胀、淤血、感染或埋植物脱出时；持续阴道流血量多；任何不适，尤其是腹痛、头痛、黄疸、乳房肿块、视觉异常等情况，应及时去医院随访。如无任何不适，每年随访复诊1次，检查皮下埋植避孕剂位置，并做常规妇科检查。

（5）告知常见的不良反应：月经规律可能发生改变，多见于月经频发、点滴出血、经期延长，少数妇女可出现月经稀发或闭经，此类问题不影响健康，更不影响今后生育，所以无需恐惧，也不必用药治疗，随时间推移可能会自然改善。

8．5．9 注意事项

（1）严格的无菌操作以避免感染，仔细的技术操作以使损伤降到最低程度。

（2）确保埋植剂放置在皮下，可触及，不发生游走移位。

（3）埋植剂放置术后休息5天，限制手术侧手臂活动3天，以利于埋植剂固定于皮下。

（4）埋植剂放置后，如果发生如下情况应立即取出：①异常的大量出血或持续出血；②剧烈的头痛、腹痛；③急性视觉失调；④皮肤或眼睛发黄；⑤长期不活动的状况（如手术、卧床不起）；⑥可疑妊娠；⑦放置部位感染或疼痛；⑧明显的血压增高。

（5）埋植剂取出时确认是否完整，不发生埋植剂残留。

8．6 宫内缓释系统

宫内缓释系统是类固醇激素避孕药缓释剂型的一种特殊形式，不同于皮下埋植剂，微量药物释放在子宫腔内，以宫内局部作用为主，极少被吸收入血液循环，对全身的作用甚微。目前仅有一种产品，是含左炔诺孕酮的宫内缓释系统（LNG－IUS，曼月乐®）。迄今为止的文献报道显示，其避孕效果堪比绝育术，而且停用后可以迅速恢复生育。其药物释放量在所有的缓释剂型中最低，日均释放量仅为20μg，因此其安全性是所有类固醇激素避孕方法中最高的一种。它不影响骨健康，不增加心血管系统的不良反应、乳腺癌、子宫癌的发生。由于其对子宫的局部作用，不仅可用于避孕，还可用于治疗月经过多、子宫腺肌病和保护子宫内膜等。1997年在德国开始应用，迄今为止已在100多个国家注册，有数千万妇女曾使用过。由于许多健康保险包含了IUD的使用，近年来美国育龄妇女使用IUD者显著增加，2002～2008年的统计数据显示，IUD放置率几乎增长6倍，从1．6/1 000升至9．8/1 000，放置LNG－IUS者从0．4/1 000升至7．7/1 000，而放置TCu 380A者从0．6/1 000升至1．5/1 000。

宫内缓释系统的优点为避孕有效性高（Pearl指数0．1）、局部作用强、全身影响小、使用时间长，使月经血量减少、缓解痛经，还能在哺乳期使用，在雌激素替代治疗时保护内膜。缺点为开始的3～6个月有月经间期出血和点滴出血、需手术放置及少数女性出现激素的不良反应。

8．6．1 宫内缓释系统的种类

目前仅有曼月乐一种产品，LNG－IUS具有Nova－“T”形的聚乙烯支架，有浅蓝色尾丝，在充分张开后直径为32mm。药囊为圆柱体装置于纵臂上，在控释膜内含有左炔诺孕酮52mg，每天释放20μg，有效释放时间为5年。

在研究中的还有LNG－IUS系列，为寻求LNG－IUS更合适的药物剂量，曼月乐释放左炔诺孕酮20μg/d，临床效果得到广泛认可。但是，其是否为最合适的剂量、是否可以再降低剂量呢？寻找最低有效剂量的研究正在深入开展。目前设计有3个剂量组：释放左炔诺孕酮20μg/d（曼月乐）、释放左炔诺孕酮16μg/d和释放左炔诺孕酮12μg/d。已经进入临床研究阶段，尚未得出评估结论。

8．6．2 作用机制

左炔诺孕酮在宫腔内释放，因此药物在子宫内膜的水平高，约为808ng/g子宫湿重。为110例放置LNG－IUS（曼月乐）的妇女检测血浆左炔诺孕酮水平，时间跨度自20天至11．1年，第1年测得血浆左炔诺孕酮水平为（191±71）pg/ml，第2年为（157±68） pg/ml，第3年为（134±41）pg/ml。5年后依然能够测得，第6年为（133±38）pg/ml，第7年为（133±48）pg/ml，第8年为（117±45） pg/ml。可见左炔诺孕酮血浆水平与BMI负相关。

主要作用为抑制子宫内膜生长，不利于受精卵着床，同时使月经血量减少；改变子宫输卵管内环境，减弱精子的活动能力，抑制精子与卵子的结合；宫颈黏液变得黏稠，不利于精子穿行，阻止精子进入宫腔；以及微弱的异物作用。对卵巢功能的影响很小。

8．6．3 适用人群

由于LNG－IUS设计的特点，单纯孕激素、低剂量、局部作用、5年有效等，在临床应用中的禁忌证比较少，适合所有年龄段的健康妇女，包括产后、流产后、未生育及围绝经期妇女。年轻女性生活节奏快，想推迟生育而又疏于避孕，如未坚持服用短效口服避孕药、未全程使用避孕套、在避孕失误后未采取补救措施，未正确掌握安全期的推算方法等。在这种状态下，她们较容易发生意外妊娠，无奈之下只能选择人工流产。由于生活节奏过于紧张，她们还可能属于亚健康人群，常常伴有月经过多或痛经。因此，为了保护妇女身心健康，LNG－IUS长效可逆的避孕方法可以满足妇女高效避孕和生殖健康的共同需求。

根据WHO避孕方法选择的4级分类医学标准，适用与禁忌情况参见附表2。

8．6．4 临床应用

在临床实际使用中可接受性好。在欧洲进行的临床对照研究观察了放置LNG－IUS妇女211例与放置皮下埋植剂Implanon妇女100例，她们在放置前均服用口服避孕药，改变方法后1年的续用率分别为93％和86％，满意率分别为80％和66％。提示长效避孕方法具有良好的可行性，可能会得到妇女的喜爱。

LNG－IUS原本设计用于长期避孕，临床使用已有20年历史。宫内缓释系统兼具IUD和避孕药的多重作用，药物在宫腔内稳定释放，故避孕效果好，优于口服避孕药。新的临床适应证也日益增加，避孕以外的用途还有治疗月经过多（包括子宫肌瘤所致）、子宫内膜异位症、子宫腺肌病，以及子宫内膜增生过长（包括不典型增生）等。以下分别加以说明。

（1）用于避孕：避孕效果可靠。使用第1年的妊娠率为0％～0．2％，第5年的累积妊娠率为0．5％～1．1％，宫内妊娠率为0．16/100妇女年，1年续用率93％～100％。LNG－IUS还可以降低异位妊娠率，每年每1 000例妇女中，使用LNG－IUS的妇女发生异位妊娠0．2例，而未采用任何避孕方法的妇女为1．2～1．6例。

因意外妊娠而人工流产后的女性更加迫切需要及时落实有效的避孕措施，即使尚未生育，也已经接受人工流产手术，在术后即时放置此LNG－IUS方便可行，不会增加痛苦，只要在一年内不希望再次妊娠，建议其知情选择。

生育后女性如需保持生育间隔，LNG－IUS不影响哺乳，可以在产后放置，推荐的放置时间是在产后6周后。有研究比较产后不同时间段放置的效果，46例产后妇女分别在产后即时（胎盘娩出10分钟内）、产后早期（产后10分钟至48小时内）或产后6周3个时间段内放置LNG－IUS，结果显示与产后6周后放置相比较，在产后即时和产后早期放置的两组对象的脱落率较高，但放置时疼痛较少。

（2）用于妇科疾病：随机研究与队列研究均显示，LNG－IUS能够有效降低月经量。随机研究提示LNG－IUS与Gn RH－a或孕激素的效果相同。前瞻性队列研究显示，放置LNG－IUS后所有妇女痛经缓解，对子宫内膜增生过长包括不典型增生，治疗效果相当于或优于口服孕激素。

1）治疗月经过多：LNG－IUS治疗月经过多，包括仅有内分泌失调的出血和子宫有病理情况导致的出血，效果显著优于其他药物，如复方口服避孕药、口服孕激素、氨甲环酸、口服氟芬那酸，只是脱落率高于一般避孕使用者。

放置LNG－IUS可以使月经血量减少达97％。综合分析5项前瞻性随机临床试验，共纳入230例特发性月经过多患者，连续随访5年，测定月经血量在3个月后减少84．5％，6个月后减少92．9％，12个月后减少93．8％，第2～5年减少96％以上。另一个回顾性研究发现用LNG－IUS治疗月经过多的妇女80％不用切除子宫；相反，用常规方法治疗的妇女仅有9％不用切除子宫。

多中心随机对照研究评估放置ING－IUS与口服药物（醋酸甲羟孕酮10mg/d连续10天）两种方法治疗月经过多的效果，并在0、3、6周期检测血红蛋白和血清铁。结果有165例妇女参加，基线血红蛋白两组分别为124g/L和122g/L，6个周期后分别为134g/L和126g/L，分别增加7．5％和1．9％（P＜0．001）；基线血清铁两组均为19μg/L， 6月后分别为34μg/L和21μg/L，分别增加68．8％和14．3％（P＜0．001）；月经流血量改善分别为93．6％和61．0％。

前瞻性观察研究显示，对于有子宫良性病变所致的月经过多的围绝经期妇女，LNG－IUS同样安全有效。40例月经过多妇女，包括特发性、子宫肌瘤（子宫＜孕3月）、子宫腺肌病患者，在经后放置LNG－IUS，结果大多数妇女的点滴出血样月经3～4个月后变为月经稀发或闭经，1年后有33例继续使用，7例终止原因为1例IUS位置下移，4例完全脱落，2例因持续出血取出。当然，对于子宫存在病变的对象，在放置LGN－IUS前应当做子宫颈细胞学涂片、阴道超声、子宫内膜活检等检查以除外宫颈癌和子宫内膜癌等恶性病变。

2012年有学者首次报道将LNG－IUS与微创手术进行比较，72例月经过多妇女随机分配入组，放置LNG－IUS或施行腹腔镜宫颈以上的子宫切除术（LSH），主要指标是比较1年后的月经出血量，次要指标是生活质量、出血类型改善、术后疼痛强度、手术并发症。结果是两组对象月经出血量均显著减少，生活质量问卷（SF－36）评分均改善， LNG－IUS组在社会角色和精神健康指标方面改善更显著。故认为LNG－IUS可以作为对一般药物治疗月经过多无反应患者的首选，LSH可以作为对任何药物无反应患者的最佳术式。

2013年报道的前瞻性随机对照研究比较LNG－IUS（n＝30）与热球（n＝28）治疗月经过多。随访5年结果显示，治疗失败而采取子宫切除术的发生率热球组为24％，高于LNG－IUS组的3．7％；LNG－IUS组平均血红蛋白水平为14．1g/dl，高于热球组的12．7g/dl；月经出血量也是热球组较高；LNG－IUS具有较高的患者接受度、临床症状改善及总体满意度。提示LNG－IUS治疗月经过多的效果和患者满意度优于子宫热球。

2）治疗子宫内膜增生性疾病：对放置LNG－IUS前后子宫内膜的组织学研究显示，25例无排卵功血妇女放置LNG－IUS 6个月后，子宫内膜增殖活性受到明显抑制，可见子宫内膜腺体减少，腺体发育不良，间质细胞蜕膜化；腺上皮细胞和间质细胞的雌激素受体和孕激素受体阳性率降低。这些结果能够解释其有效治疗简单型和复杂型子宫内膜增生过长的作用。

检索随机对照研究和前瞻性队列研究，用荟萃分析比较LNG－IUS与不治疗、安慰剂或其他激素治疗的效果。有6项随机对照研究关于LNG－IUS用于雌激素补充治疗的对象，LNG－IUS效果与其他途径使用孕激素相同；2项研究关于LNG－IUS治疗子宫内膜增生过长，不伴有不典型增生者子宫内膜均恢复正常；3项研究用于使用他莫昔芬（三苯氧胺）的妇女，降低子宫内膜息肉（OR＝0．28，95％CI：0．15～0．55）和子宫内膜增生过长（OR＝0．14，95％CI：0．02～0．80）的风险。

对于要求非手术治疗的妇女，在密切随访下LNG－IUS可以作为一种治疗选择。前瞻性观察研究证据显示，在2001～2008年对51例围绝经期与绝经后不规则出血妇女在诊断性刮宫后放置LNG－IUS。32例妇女子宫内膜病理显示复杂性增生过长不伴有不典型增生为A组，19例妇女子宫内膜病理有不典型增生为B组。结果A组32例在第12个月随访时有28例子宫内膜病理恢复正常，在第24个月随访时又有3例恢复正常，1例因不良反应接受子宫切除术。B组19例在第12个月随访时有16例子宫内膜病理恢复正常，在第24个月随访时有1例转归为增生过长，仅2例子宫内膜病理表现为持续不典型增生和重度不典型增生接受子宫切除术。

2011年有报道将LNG－IUS联合高剂量MPA用于患早期子宫内膜癌希望保留生育功能的年轻妇女。5例33～41岁患者，子宫内膜癌1级，估计为临床Ⅰ期。给予500mg MPA并放置LNG－IUS，每3个月行刮宫术。在3个月刮宫内膜活检有2例为阴性， 6、12个月刮宫内膜活检各有1例转为阴性，共有4例完全缓解，1例部分缓解。随访至16个月无复发。

3）治疗子宫内膜异位症：对于子宫内膜异位症的诊断与治疗，腹腔镜手术仍是“金标准”。在腹腔镜手术中，子宫内膜异位症得到病理学确认与临床分期，病灶得以去除，生育能力得以改善。但是，术后1～5年的复发率为11％～32％，在严重的与年轻的患者，复发率更高，导致卵巢损害。因此，预防复发及保护生育力非常重要，凡暂时不考虑生育的妇女均应立即给予激素治疗直至准备生育。作为手术后的维持治疗措施，Gn RH－a、LNG－IUS、口服避孕药各有其特点，Gn RH－a一般疗程为6个月，而LNG－IUS和口服避孕药可以长期使用，并且不会导致低雌激素状态。

近10年来，应用LNG－IUS治疗子宫内膜异位症的研究报道日益增多，均显示良好的效果，达到预期目的如改善痛经、减少月经量、提高生活质量。LNG－IUS的治疗方案有手术后放置，也有与Gn RH－a联合应用，即手术后先给予Gn RH－a注射6个周期，然后放置LNG－IUS。

2005年报道多中心随机对照临床试验，比较LNG－IUS与Gn RH－a 6个月的治疗效果，39例妇女放置LNG－IUS，43例妇女注射Gn RH－a。结果显示，自第1个月起两组妇女的慢性盆腔痛均得到缓解，3～4级患者的疼痛减轻更为明显；月经量也明显减少，第1个月无出血情况LNG－IUS组为34％， Gn RH－a组为71％，第6个月无出血情况分别为70％和98％。

2010年报道随机对照试验，比较LNG－IUS与DMPA的治疗效果，两组各15例，随访3年。结果显示，症状控制与复发情况两组相同；LNG－IUS的依从性较好，持续使用有13/15，而甲羟孕酮的持续使用为7/15；对骨密度的影响，LNG－IUS组骨密度略增，而甲羟孕酮组略降。

2011年前瞻性随机临床试验报道，经阴道超声和MRI诊断子宫腺肌病患者86例，放置LNG－IUS或行子宫切除术各43例。结果显示，LNG－IUS组妇女血红蛋白增加，与子宫切除术相似；生活质量表评分，LNG－IUS组5项指标均提升，子宫切除术组3项指标有提升。提示LNG－IUS是可替代子宫切除术的治疗方法。

2009年首都医科大学北京妇产医院报道94例子宫腺肌病中重度痛经妇女，放置LNG－IUS随访3年。结果显示效果明显，疼痛评分降低，子宫体积降低，CA－125降低，主要不良反应有体重增加和单纯卵巢囊肿，总满意度为72．5％。

2011年温州医学院报道，对于48例保守手术后复发卵巢子宫内膜异位症妇女，随机给予LNG－IUS（n＝24）或复方口服避孕药（n＝24），随访24个月。结果显示，LNG－IUS组有18例妇女囊肿消失，口服避孕药组有12例囊肿消失；两组对象疼痛评分均得到显著改善，CA－125均下降。LNG－IUS的不良反应主要是6个月内不规则出血，口服避孕药组的不良反应是体重增加和血脂变化。临床观察说明，LNG－IUS与复方口服避孕药均可以控制卵巢的内膜囊肿，缓解疼痛，降低CA－125，LNG－IUS相对更方便、不良反应更少。

LNG－IUS治疗子宫内膜异位症的作用机制研究显示，它具有对子宫内膜腺体和间质细胞增殖降低与凋亡增加作用。有研究在放置前增殖早期与放置后3个月测PCNA、Fas和Bcl－2；也有研究在治疗前后取子宫内膜，免疫组化测细胞增殖与凋亡标记，在位和异位内膜的激素受体。结果显示，治疗后在位和异位内膜的PCNA均降低，而Fas升高；在位内膜的孕激素受体、雌激素受体降低，异位内膜孕激素受体、雌激素受体也降低。提示LNG－IUS能够降低在位和异位子宫内膜细胞的增殖，降低雌激素受体、孕激素受体表达，Fas升高。

（3）用于围绝经期和绝经后：对于围绝经期妇女，它不仅是一种可靠的避孕方法，同时还可以预防功血。围绝经期妇女口服雌激素联合应用曼月乐，可缓解围绝经期的血管收缩症状，并抑制子宫内膜的增殖。这种治疗方案的耐受性好，并且为围绝经期妇女提供了一种可增加顺应性的替代治疗方案。一项研究显示，82名妇女使用曼月乐5年，口服雌激素1．25mg/d，每年进行内膜活检和组织检查，阴道超声检查内膜厚度。结果95％以上的患者未见内膜增殖，第12个周期闭经54．4％，研究结束时92．7％。

绝经后使用雌激素治疗，也是一种联合使用孕激素保护子宫内膜的新方法，避免了肝脏首过效应。续用率为79．84％（95％CI：71．0～88．6）。2011年有报道比较两种绝经妇女激素补充治疗方案的效果，口服雌二醇1mg/d辅以放置LNG－IUS，或口服雌二醇1mg/d和屈螺酮2mg/d。结果Kupperman评分均显著下降，生活质量评分均显著提高，孕激素宫内给药组的效果更优于口服给药组。

（4）用于未生育妇女：它同样是安全可靠的可行方法。曾经使用过IUD避孕的未生育女性对其评价较好，与口服避孕药相比， IUD的使用方法较简便，不用担心漏服药片，具有更好的接受性，也愿意推荐给朋友。在一项比较LNG－IUS与口服避孕药效果的研究中，LNG－IUS组和口服避孕药组分别有89．7％、87．7％的人对自己的避孕方法表示中度至高度满意。117名未生育女性放置IUD 1年后随访，满意度评分在80％以上者占67％。也有研究显示，从影响性行为舒适度方面考虑，男性更喜欢性伴使用口服避孕药避孕。

未生育女性使用LNG－IUS的临床观察提示其避孕效果极佳，1年内的妊娠率近乎零。一项前瞻性试验显示，143例已生育女性和92例未生育女性放置新型LNG－IUS 1年后均没有人怀孕。一项在179例青少年（114例未生育）中放置LNG－IUS的队列研究结果显示，1年内没有一例意外妊娠。一项随机、前瞻、单盲试验中，1 170例健康未生育女性随机放置TCu 380A、TCu 380Nul、MLCu 380sl并随访1年，分别有4例（1％）、2例（0．5％）和0例怀孕。

未生育女性放置LNG－IUS与经产妇女同样方便，对放置LNG－IUS的未产妇女与同期放置的经产妇女按1∶3配对，观察159例未产妇与477例经产妇的临床效果， 80％对象放置无困难，放置时使用宫颈扩张者未产妇3倍于经产妇，放置失败为3例，1例为未产妇，2例为经产妇。随访1年，两组均无妊娠，脱落率为4％，续用率为90％。在瑞典，LNG－IUS已经被常规推荐用于未产妇。

一项对15个研究的总结显示，IUD在未生育女性中由于出血和疼痛引起的取出率和脱落率比在已生育女性中高。LNG－IUS在未生育女性和已生育女性中，因症取出率分别为5．4％和3．4％（主要是疼痛和出血），脱落率分别为1．09％和0．7％。在对332例已生育者和129例未生育者研究中，使用IUD的年平均脱落率为0％～1．2％，使用LNG－IUS的为0．2％。另一项队列研究结果显示，青少年放置LNG－IUS的1年累积脱落率为8％，其中未生育女性脱落率为4．4％。

关于续用率，未生育青少年中LNG－IUS的1年续用率75％～85％，与成年人相似。

关于未生育女性使用LNG－IUS的原因，一项调查显示，单纯避孕仅占14％，月经过多占17％，兼有避孕和月经过多占41％，伴随子宫内膜异位症者占34％，伴随痛经者占39％，有智力障碍者占19％。智力障碍的女性一生可能有多个监护人，在月经期间不能自理，发生感染的机会和意外怀孕的危险增加，并且这些对象的痛经、月经过多等情况更多。迄今为止的研究都支持LNG－IUS在智力障碍的青少年中使用，可以不同程度改善月经问题，有助于提高她们的生活质量，并且避孕是长效的。

2007年美国妇产科医师学会（ACOG）建议，IUD应该作为未生育女性的一线选择，经过放置前的咨询后，医务人员应该强烈推荐适合条件者放置IUD。2009年ACOG表示要增加长效避孕措施的应用，减少意外妊娠，鼓励任何符合条件的女性应用，包括未生育女性和青春期女性。WHO也支持IUD在未生育女性中使用，从初潮至20岁使用IUD，益处多于不良反应。《2012年ACOG指南》重申IUD与皮下埋植是防止青少年意外妊娠的最好方法。长效可逆的避孕方法如IUD和LNG－IUS的妊娠率＜1/100妇女年，使用短效方法的意外妊娠要高出22倍。而且使用短效方法者，年龄＜21岁女性的意外妊娠是年长妇女的2倍。短效的避孕方法，如避孕套、口服避孕药、避孕贴片、阴道环的持续使用率低，使用依丛性较差。对1 387名15～24岁年轻女性的调查显示，1年后仍继续使用避孕贴片的仅有11％，继续使用阴道环和口服避孕药为30％，而继续使用长效可逆避孕方法可达70％以上。2011年报道， 4 167名15～45岁妇女持续使用长效可逆避孕方法者为86％，而持续使用短效方法者为55％。另有报道，使用LNG－IUS＞1年者，年龄＜20岁的年轻妇女为85％，年龄≥20岁的妇女为80％。青少年使用IUD的并发症较少，并不增加盆腔炎和不孕的风险。拥有高效、高满意度、高续用率、无需每天操心等优点，长效可逆避孕方法应当成为所有妇女及青少年的一线推荐方法。

（5）对新产品的临床观察：对于LNG－IUS系列产品的研究，已经进入Ⅱ期临床研究阶段，是多中心、随机化、开放性临床试验。在37个临床中心开展，纳入738例妇女，239例为LNG－IUS 12组，245例为LNG－IUS 16组，254例为曼月乐组。结果显示，3组避孕的有效性不同，3年Pearl指数分别为0．17、0．82和0；放置后的月经出血模式3组相似，总的流血、滴血天数随药物剂量增加而减少。放置术中反应，LNG－IUS 12和LNG－IUS 16的放置相对容易，舒适感较好，LNG－IUS 12/LNG－IUS 16组对象主诉放置时不痛或轻微疼痛者约72．3％，而曼月乐组约57．9％。

8．6．5 放置与取出

与任何IUD的放置一样，需要在计划生育手术室由经过培训的专业医师操作。在使用前一定要为妇女做详细咨询，使她们充分了解宫内缓释系统的特点，对可能的不良反应具有心理准备，一旦出现不良反应能够坦然接受，以提高临床持续使用率。

8．6．5．1 LNG－IUS的放置

（1）放置时间：只要排除妊娠，可以在月经周期的任何时间放置，月经周期第1～7天为推荐的适宜放置时间。流产后如无特殊情况（如出血、感染、损伤、不全流产）可以立即放置。产后待子宫恢复后可以放置，一般在产后6周后。

（2）放置地点：在门诊计划生育手术室，术前手术室需进行空气消毒。

（3）放置器械：LNG－IUS配有专用的放置器。因放置器不断有更新，具体放置方法不在此赘述，请按放置器说明书操作即可。

（4）放置方法：按IUD放置常规做术前准备、知情同意及手术操作。

（5）术后宣传教育：包括卫生指导和随访指导，必须告知所放置宫内缓释系统的名称、使用年限及随访时间，发生任何问题应及时回到医院寻求指导。

8．6．5．2 LNG－IUS的取出

（1）取出指征：到期；要求生育；更换避孕方法；绝经；不良反应；使用者的要求。

（2）取出时间：月经干净3～7天，绝经者任意时间。

（3）取出地点：同放置。

（4）取出方法：按IUD取出常规做术前准备和知情同意，取出比放置要简单，常规消毒外阴阴道与宫颈后，用钳或镊子在近宫颈外口处夹住尾丝，轻轻向外牵引取出IUD，无须进入宫腔。如尾丝断裂或未见尾丝，则按无尾丝IUD取出方法行宫腔操作。检查取出LNG－IUS的完整性，做好手术记录。

（5）术后宣传教育：包括卫生指导和避孕咨询，根据妇女的需求给予健康教育。

8．6．6 不良反应及并发症的处理

最常见的是月经问题，与皮下埋植避孕剂相同的是由于低剂量单纯孕激素持续作用导致的月经不规则，不同的是低剂量单纯孕激素直接作用于子宫内膜，其抑制作用更加明显，从而发生月经过少、月经稀发、闭经等。使用初期还可能出现短暂的激素相关的不良反应，如头疼、乳房胀痛、痤疮、情绪波动、下腹痛、阴道分泌增加等，但发生率很低。常见不良反应的处理，主要是做好术前咨询，一般无需药物治疗。

（1）点滴出血：首先是准确放置，以减少对子宫的刺激。其次是放置前的咨询，充分告知出血会逐渐减少，点滴出血并不影响性生活。如点滴出血时间延长，对于个别焦虑者可给予适当的治疗，如中成止血药、雌激素、米非司酮等。

（2）闭经：放置6～12个月后部分使用者可出现闭经，是子宫内膜受到药物抑制作用较明显，子宫内膜萎缩性改变所致，为左炔诺孕酮在宫腔的局部作用，并非为卵巢功能低下等妇科疾病，更不是绝经。

（3）痤疮、色素沉着：皮肤护理保养，保湿防晒，必要时给予痤疮的对症治疗。

8．6．7 安全性研究

如前所述，LNG－IUS作为子宫内缓释药物避孕方法，是目前所有缓释剂型中药物释放量最低的，日均释放量仅为20μg，更低释放量的剂型在临床研究之中，因此它是所有类固醇激素类避孕方法中最安全的一种。由于药物吸收入血液循环极少，对全身的影响也非常小，不影响营养代谢、凝血功能调节，不增加对心血管系统的不良反应，以及恶性肿瘤如乳腺癌和子宫癌的发生。

（1）对生育的影响：取出LNG－IUS后，很快就可以恢复排卵及生育能力。子宫内膜迅速修复，30天内恢复正常月经。取出12个月后累积妊娠率为79％～96％，妊娠过程正常。关于停用各种方法1年时的妊娠率：口服避孕药或LNG－IUS为79％～96％、IUD为71％～91％、皮下埋植避孕剂为77％～86％、避孕针为73％～83％。总之，停用可逆避孕方法后的生育率，与使用屏障避孕或不避孕的妇女相似。停药后的妊娠也不增加妊娠并发症或胎儿不良后果的风险。

（2）对代谢的影响：血脂、血糖代谢无显著临床变化，不影响血压和体重。前瞻性研究对体重的影响，76例妇女按年龄和BMI配对，分别放置LNG－IUS和TCu 380AIUD， 12个月后自身对照，LNG－IUS组妇女体重增加2．9kg，而TCu 380AIUD组妇女增加1．4kg，两组间差异无统计学意义。

（3）贫血：如前所述，月经过多的妇女放置曼月乐后，月经失血量显著降低，血红蛋白和血清铁蛋白浓度显著升高，提示曼月乐对妇女的生殖健康有益，尤其是对发展中国家的妇女。

（4）对凝血功能的影响：对血凝系统无影响。

（5）对心血管功能的影响：口服左炔诺孕酮可能与增加心血管风险有关，但是LNG－IUS不增加心血管风险。2013年报道对LNG－IUS使用者的内皮细胞功能研究，60例妇女放置LNG－IUS（n＝30）或TCu 380A（n＝30），在放置前和放置后3、6、12个月的黄体中期检测内皮细胞功能，未发现显著性变化。此前瞻性随机开放试验报道， 44例经腹腔镜和组织学确诊的子宫内膜异位症，放置LNG－IUS或给予Gn RH－a 6个月各22例，效果相当。在治疗前与治疗6个月后测BMI、血压、心率、IL－6、TNF－α、CRP、HMC、血脂、白细胞及血管细胞黏附分子，LNG－IUS组多个指标均降低，如VCAM、CRP、TC、TG、LDL－C及HDL－C等；Gn RH－a组 HMC升高，IL－6、VCAM及白细胞降低，其余不变。提示心血管风险标记受到影响，LNG－IUS对血脂有更多正面作用，有利于长期使用。

（6）降低子宫内膜癌的风险：所有类固醇激素类药物避孕对子宫内膜具有保护作用，长期使用可以降低子宫内膜癌的风险。

（7）乳腺癌：在芬兰进行曼月乐®上市后临床监测（n＝17 360），将发病率的研究结果与芬兰30～54岁女性人群平均发病率数据进行对照（Finnish Cancer Registry），结果在5年使用时间内，曼月乐®人群发病率与芬兰女性人群平均发病率无差异，提示使用LNG－IUS系统（曼月乐®）并不增加乳腺癌的风险。

（8）其他：2012年有研究报道LNG－IUS用于肾移植妇女，回顾分析了2000～1010年11例肾移植妇女使用LNG－IUS情况，4例因避孕需求，7例因治疗月经过多需求，平均放置38个月，无意外妊娠和盆腔感染。

关于激素类药物避孕与抗反转录病毒药物（ARV）相互作用，检索1980年1月～2012年2月的英语文献，以及FDA有关信息与建议的结果显示，复方口服避孕药与抗反转录病毒药物同时服用，血清雌、孕激素水平降低，其避孕效果可能受影响；但是LNG－IUS大多不受影响。2011年有报道将LNG－IUS用于HIV感染妇女的效果和安全性，15例妇女使用LNG－IUS，同时按照年龄和CD4＋细胞计数配对使用其他避孕方法的HIV感染妇女为对照组。随访5年结果显示，有12例妇女使用LNG－IUS满5年，无意外妊娠和盆腔感染，CD4＋细胞计数与对照组相似，血红蛋白水平上升。两组未见宫颈上皮内瘤变者均≥85％。

8．6．8 咨询与指导

如前所述，妇女缺乏对于长效可逆避孕方法的知识。使用者对于LNG－IUS的主要困惑是月经过少和闭经，认为月经减少会提前绝经，有的甚至误认为月经是身体“排毒”的方式，这些困惑、担心、恐惧、反感等心理反应，需要医护人员给予适当的咨询和进行健康教育，在知情和理解的前提下选择使用本避孕方法，从而做到合理应用。根据咨询指导的6项原则与对象进行沟通，建立良好的相互信任的人际关系，介绍LNG－IUS的特点、高效性和可能出现的不良反应；告知如何获得后续随访服务的重要性，消除对象的顾虑，保持最大的续用率。

（1）介绍本方法的优点和益处：首先是安全与高效，特点是局部作用强，全身影响小，同时更少的月经血量与缓解痛经，在避孕的同时可以治疗月经过多和子宫内膜异位症；其次是简便，一次放置后使用时间可长达5年，妇女只需要按期随访，到期取出，无需多虑；取出后短期内即能够恢复生育；不影响哺乳和婴儿健康。

（2）筛选禁忌证：LNG－IUS的禁忌证很少，主要是生殖道疾病影响宫腔操作，不能放置宫内器械的情况。即使有糖尿病、轻度高血压、深静脉血栓病史也在可以选用之列。

（3）解释手术程序：与一般IUD放置的程序相同，术后休息2天。

（4）告知复诊要求：与一般IUD随访的程序相同，随访内容包括询问置器后情况、妇科检查与宫内缓释系统位置形态的检查，在术后1、3、6、12个月及以后每年一次进行随访。

（5）告知常见的不良反应：在药物作用下子宫内膜变薄，不适于妊娠，月经周期也会发生改变如月经量少、点滴出血、月经稀发或闭经等，是子宫内膜局部改变，对身体健康无害，更不影响今后生育，因此无须药物治疗。

8．7 其他类固醇避孕药缓释系统

8．7．1 阴道环

是一类新的激素类药物避孕方法。此类避孕药均以高分子材料作为载体，制成环形，药物透过管壁较恒定的速率释放，经阴道黏膜吸收，达到避孕效果。具有非口服途径给药的优点，如药物经黏膜吸收好，生殖道局部药物浓度高，而血药浓度低，全身作用小，无肝脏首过效应，药物的生物利用度好，并且使用方便，使用者可以自己放置而无需求助于医护人员。

最初的阴道避孕环于1968年由美国Upjohn公司发明，环内含醋酸甲羟孕酮200mg，1970年后在临床试用，取得一定避孕效果，但也存在不少问题。之后，又开发研制了更多的阴道环，涉及孕激素类药物的有炔诺酮、氯地孕酮、甲地孕酮、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、Nestorone等。但是，至今仅有一种产品获得批准上市，即NuvaRing，其他的均在临床试验或临床前研究阶段。

国内对阴道环的研制开始于20世纪70年代，甲地孕酮阴道环于1980年后得到推广应用，主要在上海及周边省市应用。其避孕效果较好，使用方便，因此妇女的接受度也较高。左炔诺孕酮阴道环则未能得到推广。

8．7．1．1 阴道环的结构与种类

（1）结构：所有的阴道环都是圆环状，由高分子材料制作，质地柔软，放置于阴道穹窿，不会使妇女感觉任何不适。国外的阴道环比国内的大，外直径为50～58mm，国内阴道环的外直径为45mm。环的结构有以下3种。

1）均匀型：将避孕药与硅橡胶均匀混合制成。这种结构的药物释放率高，但释放不稳定。由于外层避孕药释放较快，内层释放较慢，因此放入阴道后，开始时释放量高，引起循环血液内类固醇水平明显升高，随后迅速下降，常伴有突破性出血或点滴出血。由于此环不能维持较恒定的释放，目前已不用。

2）药芯型：将药物与聚硅烷混合物放在硅橡胶管内，以调控药物的释放量。除放置后第5～7天内释放避孕药物较快外，其他时间能恒定释放低剂量避孕药，呈零级释放型，释放时间较长，制造较简便。

3）贝壳型：可分为3层，内层（核心层）及外层皆为无活性的医用硅橡胶，中间层为避孕药与硅胶的混合层。避孕药通过外层释放至阴道黏膜通过局部吸收而发挥作用。药物释放较恒定，呈零级释放型。

（2）种类：有单纯孕激素和复方雌、孕激素两种产品。目前已上市使用的是NuvaRing，为2001年由美国FDA批准使用的首个阴道环。此外，尚在临床试验中的还有我国甲硅环和美国含有Nestorone药物的阴道环。

1）NuvaRing：药芯型硅橡胶圆环，乳白色，外直径为50mm，环断切面直径4mm， 2001年由美国FDA批准上市使用。每天释放依托孕烯120μg和炔雌醇15μg。由于阴道环释放的激素剂量低而持续，因此血浆水平稳定，炔雌醇的平均血浆浓度为19pg/mL，最大血浆浓度（Cmax）35pg/mL。连续使用21天的NuvaRing，其炔雌醇的曲线下面积比避孕贴片低3．4倍，比口服避孕药低2．1倍，可大大减少与雌激素相关的不良反应。2011年国内启动的临床试验，尚在临床观察过程中，如果得到SFDA的批准，即可在国内上市。

2）甲地孕酮硅橡胶阴道环（简称甲硅环）：药芯型硅橡胶圆环，砖红色，外直径为40mm，断切面直径为4．0mm，壁厚0．75mm。药芯为甲地孕酮与聚乙二醇的混合物，含甲地孕酮250mg。使用初始阶段释放量较高，约200μg/d，12天后逐步稳定在130μg左右。平均每月消耗药量为4mg，可持续使用1年。于1972年开始研制，1980年在上海鉴定，现已经完成Ⅲ期临床试验，尚在SFDA审批过程中。

3）其他：40多年来有许多阴道环的研究，由于各种原因，诸多制剂均未能得到临床推广应用。①1979年美国人口理事会研究一种释放左炔诺孕酮与雌二醇的复方环，加入雌激素后使突破性出血及不规则阴道点滴出血的发生率降低，提高了排卵的抑制率及避孕效果。②同年WHO研究释放低剂量左炔诺孕酮阴道环，名为Varlevo－20，简称LEVO－20。制成贝壳型，环外直径为55．6mm，横切面直径为9．5mm，内含左炔诺孕酮6mg，体内每天释放20μg。放置1次可连续应用3个月，经期无需取出。20世纪90年代进行Ⅲ期临床研究取得较好临床效果，但突破性出血及阴道点滴出血率较高。③我国研制的左炔诺孕酮阴道环，为药芯型，直径为45mm，横截面直径为4．5mm。将左炔诺孕酮载体及释放剂配制成半固体（糊状）作为药芯，装入硅橡胶的管内，每环含左炔诺孕酮35mg，每天约释放20μg，能在≥9个月维持接近恒定释放药物，每环可连续使用9～12个月。较WHO设计的LEVO－20具有药物利用率高、重量轻、使用有效期长等优点，但未得到推广。

8．7．1．2 作用机制

通过综合环节达到抗生育作用，主要通过抑制排卵，改变宫颈黏液黏度阻碍精子进入，使子宫内膜萎缩不易着床而达到避孕效果。其中以抗排卵为主。几乎全部放环周期的黄体中期血清孕酮浓度维持在1ng/ml，表示排卵受到抑制。

甲硅环中，微量的甲地孕酮经阴道黏膜吸收后，对大多数对象的垂体和性腺干扰较小，基础体温呈双相，表示有排卵功能，但卵泡发育受影响，排卵后的黄体功能受到一定程度的抑制，表现为雌激素及孕酮分泌总量减少，高峰提早下降。由于性激素分泌量减少，继而造成子宫内膜的正常发育受抑，腺体发育差，糖原含量减少，不利于受精卵着床。排卵期宫颈黏液未见典型羊齿植物叶状结晶，且排列不规则，显示孕激素的干扰作用，不利于精子穿透。

8．7．1．3 适用人群

适合于需要长期避孕的妇女，有月经紊乱、子宫脱垂、阴道前后壁重度膨出等情况不宜应用，疑有乳腺、子宫、宫颈或阴道癌症或癌前期者，有不明原因的阴道流血者均不能使用。单纯孕激素的阴道环适用于使用口服避孕药、IUD有不能耐受的不良反应或因内科疾病不能使用其他方法的妇女。复方雌、孕激素阴道环的禁忌证与复方口服避孕药相似，主要包括雌激素相关的禁忌证，如心血管疾病史、静脉血栓史（VTE）、进展性高血压或糖尿病、肝脏疾病、神经性表现的头痛、年龄＞35岁的吸烟者。

8．7．1．4 临床应用

阴道环的有效性和安全性与口服避孕药相似，避孕有效率约为98/100妇女年，不良反应主诉少，妇女的满意度高。Ahrendt等对比NuvaRing与口服避孕药的多中心试验，结果显示它们的有效性和接受度均很高， Pearl指数NuvaRing组为0．25（95％CI：0．006～1．363），口服避孕药组为0．99（95％CI：0．269～2．530），两组受试者的依从性分别为89．2％和85．5％，满意度分别为84％和87％，并且96％的使用者认为阴道环放入十分方便，97％认为取出也极为容易。此外，在基础体重偏重的妇女中，使用阴道环并未增加其意外妊娠的危险。美国的一项阴道环前瞻性研究中，纳入20例正常体重（BMI平均21．65）和20例肥胖（BMI平均33．7）妇女，有37例完成随访。肥胖组的炔雌醇水平低于正常组（15pg/ml，正常22pg/ml），依托孕烯水平则相似（1 138pg/ml，正常1 256pg/ml），出血问题多于正常组。观察发现两组的卵泡发育均很小，仅5例出现13mm的卵泡，其血清孕酮水平＜1．0。提示阴道环在肥胖妇女依然能够有效抑制排卵，其雌激素水平较低与出血不良反应有关。

按生命表法计算，甲硅环使用1年的有效率为98．7％、意外妊娠率为1．3％、续用率为90．8％。对甲硅环的接受度非常好，感觉没有问题者占99．7％。使用1年后有68％的妇女表示愿意继续使用该阴道环。

NuvaRing是雌、孕激素复方制剂，对月经周期的控制调节好，故与口服避孕药相似还可以用于妇科治疗，如月经过多、痛经、月经期偏头痛、经前紧张综合征等，甚至比口服避孕药效果更好。

年轻人与已婚育龄妇女的应用情况有所不同，她们不会持续使用一种避孕方法。随机对照试验比较大学生对阴道环与口服避孕药的满意度和依从性，尽管她们表示对该方法满意，但使用3个月随访时，43％的阴道环使用者和65％的口服避孕药使用者表示愿意继续使用；6个月随访时继续使用阴道环的仅为26％，继续使用口服避孕药的仅为29％；两组各有50％改用避孕套或不避孕。

8．7．1．5 使用方法

应在月经周期的第1～5天放入阴道，其操作简单方便，可由使用者本人在家中完成。如果未在月经5天内放入，在放入后的7天内有性行为者仍需采用其他避孕措施。环取出后3小时内仍保持有效避孕。

妇女自己放置时，用手指捏住阴道环使其变成细长形，采取下蹲、平卧屈膝或任何本人喜欢的姿势，将环送入阴道深处，推送环至阴道顶端即可，其即可适应阴道形态停留于阴道穹窿部位。如果妇女对自己放置有顾虑，可请医护人员放置，并在妇科检查室进行，妇女采取妇科检查体位，医护人员在阴道窥器直视下，将环置于阴道穹窿。

NuvaRing放置21天取出，7天后再置入一个新环。甲硅环放置12个月取出，同时置入一个新环。

8．7．1．6 不良反应及处理

药物的不良反应，阴道环除有阴道刺激症状及分泌物增多以外，其他不良反应均较低。个别人阴道可有轻度刺激症状，未见局部损伤，极少数人有白带增多，个别男方性交时有不适感。对165例妇女的多中心研究发现，使用NuvaRing主要不良反应有体重增加（10例）、头痛（9例）、恶心（4例）、阴道炎（3例）。

如遇环自然脱落，宜用冷开水冲洗2分钟，立即再将环放入阴道。如脱落后污染严重，宜换1个新环。环自然脱落多发生在应用的早期或大便时。

NuvaRing是雌、孕激素复方制剂，对月经周期的控制较好，而且突破性出血或点滴出血的发生率明显低于口服避孕药（OR＝0．61，95％CI：0．46～0．80）。

甲硅环是单纯孕激素制剂，月经变化随着使用期延长而逐步改善。月经正常者在第1个周期为72．3％，至第12个周期上升至86．4％；周期延长＞35天者在第1个周期为21．0％，第12个周期为11．3％；周期＜20天者在第1个周期为5．8％，第12个周期为2．4％。突破性出血在第1个周期为22．8％，以后逐月下降，至第12个周期下降为4．7％。平均每月出血量多时间为（1．16±0．93）天，出血量中等时间为（2．15±1．15）天，滴点出血时间为（2．42±1．74）天。

8．7．1．7 安全性

停止使用后第1个月经周期的黄体中期孕酮水平显著上升至40ng/ml，表明排卵功能迅速恢复。生育力亦迅速恢复。停用NuvaRing后的第一个周期检测排卵，在29例妇女中有27例发生排卵。

宫颈局部状况及细胞学表明，带阴道环者宫颈呈淡蓝色，取环1周后即恢复正常，细胞学检查正常，放环1年宫颈结构未见不良变化。

阴道菌群表现为使用阴道环者并不比口服复方雌、孕激素带有大量生长的病原体。部分妇女体重稍有增加（0．92～1．73kg）。

阴道环NuvaRing市场后监测报告未发现血压升高，静脉血栓栓塞的绝对风险尚缺乏依据，发生深静脉血栓仅于个案报道。与口服避孕药相似，对凝血与抗凝和纤溶的平衡仅有微弱作用，阴道环表现为ⅡⅤ因子、抗凝血酶活性、蛋白C活性升高；抗凝和纤溶活性方面，阴道环与口服避孕药相似，组织纤溶酶原活性降低，纤维蛋白转换无改变。它对糖尿病、代谢综合征的妇女是一个较合适的选择，不影响胰岛β细胞功能，对糖耐量、空腹血糖、胰岛素敏感性等均无影响，可以安全用于1型糖尿病妇女。对肾上腺、甲状腺功能亦无影响。血清性激素结合球蛋白升高，可以使雄激素水平下降。对脂代谢的影响也轻微，总胆固醇无改变，HDL与LDL均无改变；Apo－B和三酰甘油升高；Apo－A1升高，脂蛋白Lp（a）降低。与非激素避孕妇女和绝经前妇女对照的多中心试验，对骨密度无影响。

使用甲硅环1年者，体重、血压、血脂、血糖在使用前、后均无明显变化。

鉴于阴道环的安全性比口服避孕药好，可以推荐用于青少年人群，保护其生殖健康。如需预防性传播疾病，则应给予避孕套实行双重保护。

8．7．2 经皮避孕贴片

经皮避孕贴片是一种新开发的非口服激素类缓释避孕产品，是21世纪的新产品。它以贴膜为载体，将避孕药物贴于皮肤表面，药物经皮肤吸收入血，具有非口服用药的所有优点。而且使用方法比阴道避孕环更方便，受到年轻妇女的青睐。

（1）种类：目前仅有一种类型，是由美国研制的OrthoEvra（EVRA），于2001年由FDA批准使用。OrthoEvra是一面积为20cm2肉色的正方形小贴纸，共分为3层，表层是一块防水的塑胶薄膜保护层，中间一层载有药物并具有黏性，最里层是底纸。贴片剂与皮肤附着黏合好，不易脱落，对皮肤刺激小，不易过敏。

该贴片内含有炔雌醇0．75mg和诺孕曲明（Norelgestromin，NGMN）6mg，每天可释放炔雌醇20μg和诺孕曲明150μg，血浆药物水平炔雌醇为25～75pg/ml；诺孕曲明为0．6～1．2pg/ml，其主要活性代谢产物是炔诺酮（Norgesterone，NGM）。药代动力学研究显示，Ortho Evra有较高的稳态浓度和较低的药峰浓度，其炔雌醇的曲线下面积和平均稳态浓度较含炔雌醇35μg的口服避孕药高出约60％，而最高血药浓度则比口服避孕药低25％左右。所含药物可持续释放有效剂量1周。

（2）作用机制：与阴道环相似。

（3）适用人群：与阴道药环相似。适用于无皮肤过敏或表皮剥脱等皮肤病及无口服避孕药使用禁忌证的妇女，肥胖者慎用。

（4）临床应用：避孕贴片的有效性与口服避孕药相似。65个中心1 489例妇女的随机对照试验结果显示：避孕贴片的整体/方法失败Pearl指数是0．88（95％CI：0．02～1．74）/0．66（95％CI：0．00～1．40），口服避孕药为0．56（95％CI：0．00～1．33）/0．28 （95％CI：0．00～0．83），无统计学意义。但依从性和满意度在各年龄段避孕贴片组均较口服避孕药组高，并且发现使用贴片可以更好地减轻经前期综合征症状、改善情绪和身体状态（P＜0．001）。此外，贴片也能减轻痛经、缩短出血持续时间，以及改善面部粉刺或痤疮症状。但也有研究报道，在青少年中避孕贴片的依从性和满意度并非十分理想，原因主要是认为贴片可能被他人看见，而感觉自己的隐私被暴露。使用避孕贴片还要注意使用者的体重情况，一项对3 319例女性进行的多中心荟萃分析表明，避孕贴片的整体/方法失败Pearl指数为0．88（95％CI：0．44～1．33）/0．7（95％CI：0．31～1．10）。通过析因分析发现，意外妊娠与种族和年龄无关（P＝0．134，P＝0．352），体重＜90kg妇女意外妊娠率很低，而体重≥90kg的妇女意外妊娠率有所上升（P＜0．001）。

（5）使用方法：避孕贴片应贴于干净、干燥、完整的皮肤部位，如臀部、上臂、腹部、躯干部位（乳房以外），避免贴于红肿、瘙痒或者被紧身衣服摩擦的地方。贴于腹部者药物的吸收水平较其他3个部位低约20％，但平均血浆浓度均在有效药物浓度范围内。日常的洗澡、游泳、运动甚至桑拿或潮湿的环境，都不影响其黏附性。如果在使用过程中出现贴片脱落现象，应尽快重新贴上。

从月经周期的5天内开始使用，每周更换1次，连续使用3周，接着停用1周，并要求在每周的同一天更换。

（6）不良反应及安全性：使用避孕贴片者除乳房症状（如乳房不适、肿胀、疼痛）、轻至中度的局部皮肤反应，以及恶心、呕吐较口服避孕药组明显外，其他不良反应与口服避孕药类似。使用避孕贴片组静脉血栓的发生率为52．8/10万妇女年，口服避孕药组（含35μg炔雌醇）为41．8/10万妇女年，OR＝0．9（95％CI：0．7～1．8），校正年龄因素后， OR＝1．1（95％CI：0．7～1．8），即两组非致死性静脉血栓的风险相似。但也有不同的研究报道。Cole等发现，使用避孕贴片组静脉血栓发生率为40．8/10万妇女年，高出口服避孕药组2倍（18．3/10万妇女年），OR＝2．2 （95％CI：1．3～3．8）；急性心肌梗死发生率为6．1/10万妇女年，口服避孕药组为3．5/10万妇女年，OR＝1．8（95％CI：0．5～6．8）；无缺血性脑卒中的发生。

（刘晓瑷）

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