蛋白质结构与人类疾病的相关性分析

常见的氨基酸共有20种，在核酸mRNA分子中单核苷酸的排列顺序的指导下，在细胞质内合成各种肽链，并经过多种酶的催化，合成各种功能的多肽或蛋白质，参与人体的多种生命活动。如果在合成的某个阶段，因饮食营养及基因突变等原因造成蛋白质结构的改变，都会使其功能和性质发生改变。血液、免疫-循环、消化等方面都会出现某种疾病，严重的疾病如贫血、败血症、癌症、老年痴呆、儿童发育不良、老年提前衰老、遗传病发作等等。

1.蛋白质分子病

蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸(DNA)分子上的碱基顺序决定的。如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，那么由它所编码的蛋白质分子的结构就会发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常就会导致疾病的发生。因此，从基因突变所影响的蛋白质的主要功能特征来看，习惯上将由基因突变导致非酶蛋白质的分子结构或合成数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病^[7]。分子病的概念是1949年Pauling等在研究镰刀形细胞贫血症时首先提出来的，现已发现分子病达2000多种，常见的有血红蛋白病、血浆蛋白病、胶原蛋白病和受体病等。

镰刀型细胞贫血症(Hbs)^[8]是血红蛋白分子遗传缺陷造成的一种疾病，病人的大部分红细胞呈镰刀状(正常的是圆盘形)(详见图7-3)。患者常有严重而剧烈的骨骼、关节和腹部疼痛的感觉。镰刀状红细胞失去输氧的功能，许多红细胞还会因此而破裂造成严重贫血，甚至引起病人死亡。镰刀型细胞贫血症病因在1957年由英国学者英格兰姆发现并阐明了它的分子机制。原来血红蛋白是由四条多肤链各自连接一个血红素构成的一种色素蛋白。人的血红蛋白(HbA)是由两条α链(各由141个氨基酸按一定顺序相连而成)和两条β链(各由146个氨基酸按一定顺序相连而成)相互结合而成的椭圆形四聚体。镰刀型贫血症病人的血红蛋白β链N端的第六个氨基酸残基由正常氨基酸谷氨酸残基(Glu)突变为缬氨酸(Val)(详见图7-3)。基因是遗传信息传递、表达、性状分化和发育的依据，而基因是具有一定遗传效应的DNA分子中一定的核苷酸顺序，蛋白质(包括酶蛋白)则是在核酸指导下合成的。蛋白质多肽链中个别氨基酸的变化，归根到底是遗传物质DNA中个别碱基的改变。如镰刀型细胞贫血症，就是遗传物质DNA中一个CTT变成CAT，即其中一个碱基T变成A，从而最终导致基因编码的氨基酸出现错误，以致产生病变。之后20年里，人们发现了100多种血红蛋白的分子突变型，如N端(氨基端)第6位上的谷氨酸变成了赖氨酸时，引起轻度贫血(HbC)；第63位上的组氨酸变成了酪氨酸时，引起高铁血红蛋白症(HbMs)，组氨酸变成了精氨酸时，引起不稳定血红蛋白症(HbZ)。

2.酶合成异常所致的先天性代谢缺陷

人体中黑色素是酪氨酸代谢过程中的一个产物。控制酪氨酸酶生成的基因发生突变，则生成有缺陷的酶分子，酪氨酸的正常代谢受阻，不能形成黑色素，使人发生白化病。这是由酶合成异常所致的先天性代谢缺陷。

图7-3　镰刀型细胞贫血症的病因及红细胞形态

3.蛋白质构象病

蛋白质在体内经翻译后，需要经过跨膜转运、修饰加工、折叠复性、生化反应、生物降解等一系列的过程，这些过程都伴随着蛋白质的空间结构变化，蛋白质的这种空间结构称为构象。目前有研究发现，蛋白质构象病^[9]是一种蛋白质的一级结构不变，但折叠错误导致空间构象发生改变引发的疾病。引发蛋白质构象病的机理是:有些蛋白质错误折叠后相互聚集，常形成抗蛋白水解酶的淀粉样纤维沉淀，产生毒性而致病，表现为蛋白质淀粉样纤维沉淀的病理改变，如人文状体脊髓变性病、老年痴呆症、亨廷顿舞蹈病和疯牛病等。

(1)由朊病毒蛋白构象变化所引起的疾病，如疯牛病、致死家族性失眠症、绵羊瘙痒病。疯牛病是由朊病毒蛋白(prion protein，PrP)引起的一组人和动物神经退行性病变。正常的朊病毒蛋白富含ɑ-螺旋，称为PrPc。在某种未知蛋白质的作用下可转变成全是β-折叠的PrPsc，从而致病。

(2)淀粉样蛋白等相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、前额颞痴呆综合征、肌肉萎缩外侧硬化症。(www.xing528.com)

①阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

②帕金森病(Parkinson's disease，PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。帕金森病在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大，是一种常见的中老年人神经系统变性疾病，发病机制十分复杂，涉及基因突变、错误折叠蛋白的增加、蛋白翻译后修饰错误、泛素蛋白酶体清除通路障碍等。

(3)抑丝酶家族构象异常所引起的疾病。如遗传性血管水肿、家族型早期发作痴呆脑病、ɑ1-抗胰蛋白酶缺乏症等^[10]。

抑丝酶是由350～500个氨基酸残基组成的蛋白质，是一类结构同A-蛋白酶抑制剂相似的蛋白超家族。通常有3个β片层和9个ɑ螺旋。抑丝酶在凝血、纤维蛋白溶解、补体活化及细胞迁移等过程中发挥着重要作用。

ɑ1-抗胰蛋白酶缺乏症是由ɑ1-抗胰蛋白酶基因突变所致的，是最常见的抑丝酶家族成员构象异常所引起的疾病，该病属常染色体隐性遗传病，其发生是由于位点的突变，导致ɑ1-抗胰蛋白酶构象的改变。目前发现有多个突变位点，其中95%是Z突变(342Glu→Lys突变)。Z突变扰乱了ɑ1-抗胰蛋白酶的构象，导致1个分子的反应中心环插入另一个分子的β片层，形成环-片层多聚体，使ɑ1-抗胰蛋白酶沉积于内质网，造成血浆ɑ1-抗胰蛋白酶水平降低，而滞留的ɑ1-抗胰蛋白酶形成包涵体，引起新生儿肝炎、少年肝硬化和肝细胞肝病；另外，由于ɑ1-抗胰蛋白酶环-片层多具体失去蛋白酶抑制剂活性以及肺部ɑ1-抗胰蛋白酶缺乏，使弹性蛋白酶对肺部造成持续损害，形成肺气肿。

4.蛋白质分子病和构象病的治疗

对于分子病治疗，目前药物和手术治疗只能缓解病情，而将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学的新技术有望在不久的将来成为分子病患者的福音。

目前已发现的蛋白质构象病的研究表明，虽然不同构象病的临床和病理特征各异，但其共同的病理特征表现为，病理性蛋白质中β折叠结构的增加，使分子聚集，最终导致对蛋白水解酶的抗性增大。针对蛋白质构象病的特点，人们关注较多的是:尝试通过β折叠形成阻断肽、分子伴侣等方法，达到抑制或逆转功能蛋白质病理构象的形成，从而对蛋白质构象病进行防治。

β折叠形成阻断肽是一种相关构象的类似物，它与蛋白质中发生构象改变的核心部位部分同源，可以稳定靶构象的生理结构不向β折叠结构转变。例如，针对阿尔茨海默病设计的Aβ微纤维形成抑制剂已出现良好的应用前景。而分子伴侣是一类可以调节蛋白质构象的特殊蛋白质，它们通过控制结合和释放来帮助被结合多肽在体内折叠、组装、转运或降解等。最近发现的药物分子伴侣就是其中一类，它们能选择性地与发生错误折叠的蛋白质结合，并使其恢复功能。因而设计特定的分子伴侣已成为防治蛋白质构象病的新途径。

◎思考题

1.蛋白质的生理功能是什么?

2.举例说明蛋白质与人体疾病的关系。