制备复方碘口服液的实践探索

处方：

碘50 g、碘化钾100 g、纯化水1 000 mL。

按上述处方，学生按先分好的组制订复方碘口服液的制备方案，方案经讨论可行后，按方案制备复方碘口服液，作好相关的生产记录。

理论链接8　分散介质

1.极性分散介质

（1）水：是制备液体药剂最常用的分散介质，能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混溶。水能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物，还能溶解中药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、鞣质、酸类等成分。水的溶解范围比较广，又无药理作用，且价廉易得，故是首选的分散介质，但水无防腐作用，有些药物在水中易产生霉变，制剂中应加入适宜的防腐剂。制备液体制剂时所用的水应为纯化水，不宜使用饮用水。

（2）甘油：即丙三醇，为无色黏稠澄明液体，能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混溶，对鞣质、苯酚和硼酸的溶解度比水大。甘油有甜味，毒性小，有吸水性，对皮肤、黏膜有刺激性，当含水10%以上时便无刺激性，可供内服或外用。

（3）二甲基亚砜：为无色澄明液体，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混溶。本品溶解范围广，亦有“万能溶媒”之称。有大蒜臭味，有较强的吸湿性，可促进药物在皮肤上的渗透，但对皮肤有轻度刺激性。

2.半极性分散介质

（1）乙醇：是常用的分散介质，没有特殊说明时，乙醇指95%（体积分数）的乙醇，可与水、丙二醇、甘油等以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，如生物碱及其盐类、挥发油、树脂、色素等。含乙醇20%以上的水溶液即有防腐作用；40%以上能抑制某些药物的水解；70%以上有消毒作用。但乙醇有一定的药理作用，且有易挥发、易燃烧等缺点。

（2）丙二醇：为无色黏稠澄明液体，味微甜，有引湿性，性质与甘油相近，但黏度较小，能与水、甘油、乙醇等任意比例混溶。丙二醇的毒性小、无刺激性，能溶解许多有机药物，可作为内服及肌内注射液的溶剂。

（3）聚乙二醇：其相对分子质量小于1 000时为液体，超过1 000即为半固体或固体。液体制剂中常用相对分子质量300～600的聚乙二醇，为无色澄清略黏稠的液体，能与水、乙醇、甘油等任意比例混溶，聚乙二醇不同浓度的水溶液，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物。本品对易水解的药物有一定的稳定作用，在外用制剂中具有与甘油类似的保湿作用。

3.非极性分散介质

（1）脂肪油为常用非极性溶剂，如豆油、麻油、花生油、橄榄油等植物油。能溶解非极性药物，如固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、挥发油和许多芳香族化合物等。脂肪油易氧化、酸败，也易与碱性药物发生皂化反应，影响制剂的质量。多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。

（2）液体石蜡是从石油产品中分离得到的液状饱和烃的混合物，为无色澄明油状液体，无臭、无味，化学性质稳定，能溶解生物碱挥发油等非极性药物。分为轻质液体石蜡和重质液体石蜡两种，轻质液状石蜡相对密度为0.828～0.860，多用于外用液体制剂，重质液状石蜡相对密度为0.860～0.890，多用于软膏剂及糊剂中。

（3）醋酸乙酯为无色油状液体，微臭，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。本品有挥发性和可燃性，在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧化剂。常作为搽剂的溶剂。

理论链接9　各种附加剂

1.潜溶剂

潜溶剂：某些药物在一种溶剂中难溶，但在混合溶剂中却有较大的溶解度，如甲硝唑在水中的溶解度为10% （质量体积分数），如果使用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。在混合溶剂中当各溶剂达到一定比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，此混合溶剂称潜溶剂。能与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇等。

2.增溶剂

增溶是指在液体分散体系中加入适宜的表面活性剂，某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，大大增加了其在溶剂中的溶解度。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15～18，常用的增溶剂有吐温类和卖泽类等。

3.助溶剂

在难溶性药物中加入一种物质后，因其与难溶性药物形成络合物、复盐或分子缔合物等而使难溶性药物在溶剂（主要是水）中的溶解度大大增加，此种物质称为助溶剂。助溶剂多为低分子化合物，不是表面活性剂，如碘与碘化钾可形成络合物KI·I2而增加了碘在水中的溶解度，碘化钾为助溶剂。

4.助悬剂

助悬剂：指在混悬液中为增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒的亲水性而添加的附加剂。常用的助悬剂有低分子助悬剂（如甘油、糖浆等）和高分子助悬剂（如阿拉伯胶、西黄蓍胶、纤维素类、卡波普、聚维酮、硅皂土、触变胶等）两大类。

5.润湿剂

润湿剂：指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。常用的润湿剂有乙醇、甘油和HLB值在7～11的表面活性剂，如吐温类、泊洛沙姆等。

6.絮凝剂与反絮凝剂

制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使微粒间的斥力减小，而形成疏松的絮状聚集体，防止微粒的快速沉降，以提高混悬剂的稳定性。反之，为防止絮凝后溶液过度黏稠，可使用反絮凝剂。常用的絮凝剂与反絮凝剂有柠檬酸盐、酒石酸盐和磷酸盐等。

7.防腐剂

防腐剂也称抑菌剂，是指能抑制微生物生长、繁殖的化学物质。液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更易引起微生物的滋生和繁殖，微生物的存在严重影响了制剂的质量及人体的用药安全，故在液体制剂中常需添加适宜的防腐剂，以达到有效的防腐目的。常用的防腐剂有以下几类：

（1）对羟基苯甲酸酯类：亦称尼泊金类，分为对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯四类。其抑菌作用随烷基碳数的增加而增加，但溶解度则减小，抑菌浓度分别为甲酯0.05%～0.25%、乙酯0.05%～0.15%、丙酯0.02%～0.075%、丁酯0.01%。本类防腐剂应用广泛，化学性质稳定，在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用较强，在弱碱性溶液中作用较弱。

（2）苯甲酸及其盐类：为常用防腐剂，其为未解离的分子状态时抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH是4，当溶液的pH增高时其解离度增大，防腐效果降低。苯甲酸的常用量一般为0.1%～0.3%，苯甲酸钠的常用量是0.2%～0.5%。苯甲酸在水中的溶解度较小（0.29%），而在乙醇中的溶解度较大（43%），故常将其配成20%的乙醇溶液应用。

（3）山梨酸：为白色至黄白色结晶性粉末，因分子状态的山梨酸有防腐作用，故山梨酸也是在酸性溶液中的抑菌效果好。山梨酸与其他防腐剂联合使用会产生协同作用，但与吐温类合用，因二者发生络合反应，抑菌作用有所减弱。其常用量为0.05%～0.2%。

（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子型表面活性剂。淡黄色黏稠液体，低温时形成蜡状固体，溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚性质稳定，作防腐剂使用时常用浓度为0.02%～0.2%。

（5）其他防腐剂：20%以上的乙醇溶液，0.5%的苯甲醇，0.5%的三氯叔丁醇，含桂皮油为0.01%、含薄荷油为0.05%的溶剂等均有一定的防腐作用。

8.矫味剂

（1）甜味剂：用于掩盖制剂的苦、涩、咸等不良味道常需加入甜味剂，甜味剂包括天然和合成的两大类。天然的甜味剂有蔗糖、单糖浆、果汁糖浆、甜菊苷等。其中蔗糖和单糖浆应用最广泛；果汁糖浆（如橙皮糖浆、桂皮糖浆）兼具矫臭作用；甜菊苷为微黄白色粉末，无臭，有清凉甜味，甜度比蔗糖高约300倍，常用量为0.025%～0.05%，本品甜味持久且不被吸收，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。合成的甜味剂有糖精钠和阿斯巴甜等。糖精钠的甜度为蔗糖的200～700倍，常用量为0.03%，易溶于水，常与单糖浆或甜菊苷合用，常作咸味药物的矫味剂。阿斯巴甜，也称蛋白糖，甜度为蔗糖的150～200倍，可以有效地降低热量，适用于糖尿病，肥胖症患者。

（2）芳香剂：在制剂中有时需要添加少量的香料和香精以掩盖药物的不良臭味，这些香料与香精称为芳香剂，包括天然的和合成的两大类。天然产品有薄荷挥发油、橙皮油、桂皮油、薄荷水、桂皮水等。合成产品是各种香精，如苹果香精、香蕉香精、柠檬香精等。

（3）胶浆剂：具有黏稠缓和的性质，可以通过干扰味蕾的味觉而起到矫味的作用。常用的有淀粉浆、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂胶浆、明胶等。使用时可在胶浆剂中加入适量的甜味剂，以增加其矫味作用。

（4）泡腾剂：用于改善盐类的苦味、涩味、咸味等，其原理是利用有机酸（如枸橼酸、酒石酸）与碳酸氢钠或碳酸钠在水溶液中发生化学反应，产生大量的二氧化碳气体，二氧化碳溶于水中显酸性，能麻痹味蕾从而起到矫味的作用。

9.着色剂

着色剂又称色素或染料。有时为了改善制剂的外观颜色，识别制剂的浓度，区分应用方法和增加病人用药的顺应性等往往需要在制剂中添加适宜的着色剂。使用的着色剂有天然色素（如甜菜红、胡萝卜素、叶绿素、焦糖等）和合成色素（如苋菜红、胭脂红、柠檬黄、日落黄、伊红、品红、美蓝等）两类。

10.其他附加剂

在液体制剂中为了增加其稳定性，有时还需要加入抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂等。

理论链接10　表面活性剂(www.xing528.com)

一、表面活性剂的概念

表面活性剂是指具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降的物质。表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成。烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是解离的离子，也可以是不解离的亲水基团（如—OH、—COOH、—NH2、—SO3H等）。

表面活性剂在药物制剂领域中的应用非常广泛。如常用于油的乳化，难溶药物的增溶，固体药物的润湿，混悬液的分散与助悬，增加药物的稳定性，促进药物的吸收等方面。此外还可以用作起泡剂与消泡剂、去污剂、消毒剂、杀菌剂等。

二、阴离子型表面活性剂

此类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。具体有如下几种：

1.高级脂肪酸盐（肥皂类）

高级脂肪酸盐的通式为（RCOO－）n。分为碱金属皂（如硬脂酸钠、硬脂酸钾等）和有机胺皂（如三乙醇胺皂）。这两类皂有较强的亲水性，可作增溶剂和O/W型乳化剂使用。碱土金属皂（如硬脂酸钙、硬脂酸镁等）亲水性很弱，只能作W/O型乳化剂及疏水性润滑剂使用。

2.硫酸化物

硫酸化物的通式为M＋。如十二烷基硫酸钠（又称月桂醇硫酸钠）、十六醇硫酸钠。有较强的乳化能力，对黏膜有刺激性，主要作软膏的乳化剂。

3.磺酸化物

磺酸化物的通式为M＋。如二辛基琥珀酸硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠等，后者为广泛使用的洗涤剂。

三、阳离子型表面活性剂

此类表面活性剂起表面活性作用的是阳离子，也称为阳性皂，为季铵化物，通式为[]X－。其特点是水溶性大，但由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，如苯扎氯铵（洁尔灭）和苯扎溴铵（新洁尔灭）等。某些品种如苯扎氯铵，可作为抑菌剂用于眼用溶液。

四、两性离子型表面活性剂

两性离子型表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，在不同pH介质中可表现出阳离子或阴离子表面活性剂的性质。两性表面活性剂在碱水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用；在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。

（1）卵磷脂：属天然表面活性剂，从卵黄和大豆中提取而制得。分子中的负电荷基团是磷酸型阴离子，正电荷基团为季铵盐型阳离子。本品毒副作用小，可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用，也是制备脂质体的主要材料。

（2）氨基酸型与甜菜碱型：此为合成的表面活性剂。阴离子部分主要是羧酸盐，其阳离子部分为季铵盐或胺盐。其中氨基酸型两性离子表面活性剂“Tego”杀菌力很强而毒性小于阳离子表面活性剂。

五、非离子型表面活性剂

非离子型表面活性剂在水中不解离，亲水基团一般为多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。常用的品种有如下几类：

1.脂肪酸甘油酯

脂肪酸甘油酯主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘油酯等。其表面活性作用较弱，HLB为3～4，主要用做W/O型辅助乳化剂。

2.蔗糖脂肪酸酯

蔗糖脂肪酸酯是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物，属多元醇型非离子表面活性剂。为白色至黄色粉末，在室温下性质稳定，主要用做O/W型乳化剂和分散剂。

3.脂肪酸山梨坦

脂肪酸山梨坦的商品名为司盘，是失水山梨醇脂肪酸酯。根据反应的脂肪酸的不同，可分为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。其HLB值为 1.8～3.8，是常用的W/O型乳化剂，常与吐温配合使用。

4.聚山梨酯

聚山梨酯的商品名为吐温，是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。因其结构与脂肪酸山梨坦比增加了聚氧乙烯基团，故亲水性大大提高，HLB值在8以上，可用作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂。与司盘的命名相对应，有吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温85等多种。

5.聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚

聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚的商品名分别为卖泽/苄泽。两类都具有较高的HLB值，亲水性较强，可作为增溶剂及O/W型乳化剂使用。

6.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物

聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物又称为泊洛沙姆，商品名为普朗尼克，相对相对分子质量可在1 000～14 000，HLB值为0.5～30。随聚氧丙烯比例的增加，亲油性增强；反之，随聚氧乙烯比例的增加，亲水性增强。本品作为高分子非离子表面活性剂，具有润湿、乳化、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。

理论链接11　表面活性剂形成胶束与增溶作用

（1）表面活性剂胶束：亲水性较大的表面活性剂以较低的浓度分散在水中可形成真溶液，随其浓度的增加，多个表面活性剂分子会缔合形成胶束，能形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度（CMC）。胶束可为球形，也可是层状结构，都尽可能地将疏水基藏于胶束内部而将亲水基外露。

（2）增溶作用：表面活性剂在水中达到CMC后，由真溶液变为胶体溶液，并具有增溶作用。一些水不溶性或微溶性药物会进入胶束的不同位置而使其在水中的溶解度显著增加，这个过程称为增溶，因此表面活性剂则称为增溶剂。

对于离子型表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。

Krafft（克拉费特）点：对于离子型表面活性剂温度升高溶解度增加，超过某一温度时溶解度急剧增大，称这一温度为Krafft点。Krafft点越高的表面活性剂，其临界胶束浓度越小，Krafft点是表面活性剂应用温度的下限。

起昙与昙点：对于某些聚氧乙烯型非离子表面活性剂，当温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，而在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液出现浑浊，这一现象称为起昙，此温度称为浊点或昙点。吐温类表面活性剂有起昙现象，但泊洛沙姆188等聚氧乙烯类非离子表面活性剂在常压下观察不到浊点。

理论链接12　表面活性剂亲水亲油平衡值（HLB）

（1）HLB的概念：表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对水或油的综合亲和力称为亲水亲油平衡值即HLB。HLB值越大，表明表面活性剂的亲水性越强，反之亦然。非离子型表面活性剂在混合使用时，其HLB值具有加和性。公式如下：

（2）HLB的范围：根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在0～40，其中非离子表面活性剂的HLB值在0～20，疏水性最大的石蜡的HLB值定为0，亲水性最大的聚氧乙烯的HLB值定为20，其他的非离子型表面活性剂的HLB值则介于0～20。HLB值不同的表面活性剂，其用途也不同。如HLB值为3～6者，适合用作W/O型乳化剂；HLB值为8～18者，适合用作O/W型乳化剂；HLB值为7～9者，可用作润湿剂；HLB值为13～18者，可作增溶剂等。

理论链接13　表面活性剂毒性与刺激性

表面活性剂毒性与刺激性为选择表面活性剂时需要考虑的重要指标。表面活性剂毒性大小的顺序一般是：阳离子表面活性剂 > 阴离子表面活性剂 > 非离子表面活性剂。

阳离子表面活性剂由于毒性较大，故只作为消毒杀菌剂使用。

阴离子表面活性剂有较强的溶血作用和刺激性，也只能用作外用。

非离子型表面活性剂毒性较小，可用作口服，其中Poloxainer188毒性较低，可供静脉注射用，而吐温80的溶血作用虽然最小，但也只能用于肌内注射。