研究进展：透皮给药系统的制备工艺与发展趋势

【案例导入】

同学们，你们知道儿童退热贴是怎么制备的吗？

一、概述

（一）透皮给药系统的含义

透皮给药系统或称透皮治疗系统（简称TDDS，TTS）指经皮肤贴敷方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。又称为贴剂或贴片。

透皮给药系统分为局部作用的传统制剂和现代经皮递药系统。前者包括软膏剂、糊剂、硬膏剂、巴布剂、微型海绵剂。后者一般指贴剂。

自1981年美国上市第一个用于治疗运动病的TTS-东莨菪碱贴剂以来，现已有多种透皮给药系统，如硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等TTS应用于临床受到普遍欢迎。

近年来，一些亲水性较强及分子量较大的药物，如多肽及蛋白质类药物的透皮给药系统研究开发迅速发展。随着新型合成的高分子聚合物和渗透促进剂的应用，透皮给药系统制备工艺不断完善，离子导入药物技术以及超声波或激光技术的应用，药物经皮吸收的机理的深入研究，拓宽了TDDS领域的研究和发展内容。

（二）透皮给药系统的特点

该类制剂为一些长期性疾病和慢性疾病的治疗及预防创造了简单、方便和有效的给药方式，与常用普通剂型如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较，TDDS具有一系列优点：

（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果。

（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。

（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。

（4）使用方便，可随时给药或中断给药。

但TDDS也有其局限性：

（1）由于皮肤的屏障作用，仅限于剂量小药理作用强的药物。

（2）对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDS。

（3）存在皮肤的代谢与存贮作用。

（4）TDDS生产工艺和条件较复杂。

（5）由于起效较慢，不适合要求起效快的药物。

（三）经皮吸收促进剂

经皮吸收促进剂是增强药物经皮透过性的一类物质。经皮吸收促进剂的应用是改善药物经皮吸收的首选方法。临床上常用的几种经皮吸收促进剂分以下几类：

1.月桂氮䓬酮　也称Azone，为无色澄明液体，不溶于水，与多数有机溶剂混溶，与药物水溶液混合振摇可形成乳浊液。本品对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物，主要作用在角质层部分，即作用于角质层的细胞间脂质的胆固醇、神经酰胺等物质。常常与极性溶剂丙二醇合用，产生协同作用。

2.醇类　低级醇类可以增加药物的溶解度，改善其在组织中的溶解性，促进药物的经皮透过。在外用制剂中，常用丙二醇做保湿剂，乙醇作为药物溶剂。薄荷醇具有清凉和止痛作用，具有起效快、毒副作用小等优点，常与丙二醇合用产生协同作用。

3.表面活性剂　阳离子型表面活性剂的促透作用优于阴离子和非离子型表面活性剂，但对皮肤产生刺激作用，因此一般选择非离子型表面活性剂。常用的表面活性剂有蔗糖脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类和失水山梨醇脂肪酸酯类等。

（四）透皮给药系统的分类

透皮给药系统可大致分为以下四类：

1.复合膜型透皮给药系统　复合膜型TDDS由背衬层、药物贮库、控释膜、黏胶层和保护膜组成，其药物贮库是药物分散在压敏胶或聚合物膜中，控释膜是微孔膜，构造如图17-3所示。

2.充填封闭型透皮给药系统　充填封闭型TDDS虽然亦有背衬层、药物贮库、控释膜、胶黏层和保护膜5层结构，但药物贮库是液体或软膏和凝胶等半固体充填封闭于背衬层与控释膜之间，控释膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均质膜，结构如图17-4。

图17-3　复合膜型TDDS结构

图17-4　充填封闭性TDDS结构示意图

3.胶黏剂骨架型透皮给药系统　胶黏剂骨架型TDDS是将药物分散在胶黏剂中，铺于背衬膜上，加保护膜而成，结构如图17-5所示。

4.聚合物骨架型透皮给药系统　聚合物骨架型TDDS是常用亲水性聚合物材料做骨架，如天然的多糖与合成的聚乙烯醇、聚维酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺等，骨架中还含有一些润湿剂如水、丙二醇和聚乙二醇等，含药的骨架粘贴在背衬材料上，在骨架周围涂上压敏胶，加保护膜即成，结构如图17-6所示。

图17-5　胶黏剂骨架扩散型TDDS结构

图17-6　聚合物骨架扩散TDDS结构

二、透皮给药系统的制备

（一）透皮给药系统的制备工艺

1.复合型透皮给药系统的制备工艺流程（如图17-7）。

图17-7　复合型透皮给药系统的制备工艺流程示意图

2.充填封闭型透皮给药系统的制备工艺流程（如图17-8）。

图17-8　充填封闭型透皮给药系统的制备工艺流程示意图(www.xing528.com)

3.聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程（如图17-9）。

图17-9　聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程示意图

4.胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程（如图17-10）。

图17-10　胶黏剂骨架型透皮给药系统的制备工艺流程示意图

（二）膜材的加工、改性、复合和成形

1.膜材的加工方法　膜材可分别用作TDDS中的控释膜、药库、防粘层和背衬层等。膜材的常用加工方法有涂膜法和热熔法两类。涂膜法是一种简便的制备膜材的方法，高分子材料多为水不溶性，采用有机溶剂溶解，但溶剂蒸发易造成环境污染，所以一般只用于实验室小量制备。热熔法成膜是将高分子材料加热成为黏流态或高弹性，使其变形为所需尺寸膜材的方法，包括挤出法和压延法两种，适合于工业生产。

2.膜材的改性

（1）溶蚀法：将膜材用适宜溶剂浸泡，溶解其中可溶性成分如小分子增塑剂，得到具有一定大小膜孔的膜材，也可以在加工薄膜时就加进一定量的可溶性物质作为致孔剂，如聚乙二醇、聚乙烯醇等。

（2）拉伸法：利用拉伸工艺制备单轴取向和双轴取向的薄膜。先把高聚物熔体挤出成膜材，冷却后重新加热至取向温度，趁热迅速向单侧或双侧拉伸，薄膜冷却后其长度或（和）宽度均有大幅度增加，由此高聚物结构出现裂纹样孔洞。

（3）核辐射法：在电子加速器中用荷电料子对膜材进行核照射，然后把敏化膜浸泡在腐蚀溶液中（如强碱溶液），敏化轨迹较容易被腐蚀而形成膜孔。

3.膜材的复合和成形

（1）涂布和干燥：涂布和干燥是TDDS的基本工艺过程。常用的涂布液有压敏胶溶液（或混悬液）、药库溶液（或混悬液）或其他成膜溶液和防粘纸上的硅油等。将涂布液涂布在相应材料上，如铝箔、膜材或防粘材料上，干燥除去溶剂即得。

（2）复合：把各个层次复合在一起就形成多层的TDDS，如膜控释型的硝酸甘油TDDS，系将涂布有压敏胶层的控释膜先与防粘纸黏合，然后通过热压法使控释膜的边缘与铝箔上的复合聚乙烯层熔合。

（三）常用材料

1.骨架材料　一些天然与合成的高分子材料都可做聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇。它们制成均质的小圆片作为药物的贮库粘贴在背衬材料上。聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、水混合溶解可得具弹性的固体。聚硅氧烷骨架的制备可以将单体与水相制成W/O型乳状液，催化聚合可得弹性体。

2.控释膜材料　用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等。

乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）是经皮给药系统中用得较多的高分子材料，具有生物相容性好，加工成形方便，机械性能好以及理化性质稳定等特点。它由乙烯和醋酸乙烯两种单体经共聚而得。乙烯-醋酸乙烯共聚物控释膜的制备，工业上采用吹塑法，一般约为50 μm厚的薄膜，少量制备亦可用溶剂浇铸法或热压法。

3.压敏胶　压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药且与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。药用TDDS压敏胶应适合皮肤应用，符合无刺激，不致敏，与药物相容，具防水性能等要求。

透皮给药系统常用的压敏胶有三类：聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶和硅橡胶压敏胶。

（1）聚异丁烯类压敏胶：聚异丁烯系无定形线性聚合物。一般以溶剂型压敏胶使用。有耐臭氧性、耐化学药品性及耐水性，外观色浅而透明。可以不加入另外的增粘树脂和防老化剂等，通常高低分子量的一起混合使用。

（2）丙烯酸类压敏胶：主要用溶液型和乳剂型两类。溶液型压敏胶一般由30%～50%的丙烯酸酯共聚物及有机溶剂组成，具有稳定性好，胶层无色透明，对各种膜材有较好的涂布性能和密着性能，剥离强度和初黏性也很好，但其黏合力及耐溶剂性较差，在高温时更差，交联及共聚的丙烯酸类压敏胶的黏合力和耐溶剂性有较大改善。

乳状液型压敏胶是各种丙烯酸单体以水为分散介质进行乳液聚合后加入增稠剂和中和剂等得到的产品。对聚乙烯和聚酯等低能表面基材不能很好地润湿，可加入丙二醇、丙二醇单丁醚等润湿剂改善。

（3）硅橡胶压敏胶：硅橡胶压敏胶的玻璃化温度低，柔性、透气性和透湿性良好，耐水、耐高温和耐低温，化学稳定，一般使用其烃类溶液，是比较好的一种压敏胶材料，但价格相对较高，另外，本品的粘基力小，基材表面处理以及防粘纸的选择常成为生产TDDS的关键技术。

4.其他材料

（1）背衬材料：背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材复合而成的双层或三层复合膜。其他可以使用的背衬材料还有聚对苯二甲酸类塑料PET、高密度PE、聚苯乙烯等。

（2）防粘材料：这类材料主要用于TDDS粘胶层的保护。常用的防粘材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。

（3）药库材料：以使用的药库材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波沫、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。

三、透皮给药系统的质量控制

1.释放度　照释放度测定方法〔《中国药典》2020年版四部（通则0931）第四法〕测定，应符合规定。

2.黏附力测定　TDDS为粘贴于皮肤表面的制剂，首先要求对皮肤具有足够的黏附力，以利于将药物通过皮肤输送到体内循环系统中。通常压敏胶与皮肤作用的黏附力可用三个指标来衡量，即初黏力、持黏力及剥离强度。

初黏力表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的粘接能力，即通常所谓的手感黏性；持黏力表示压敏胶内聚力的大小，即压敏胶抵抗持久性剪切外力所引起变形或断裂的能力；剥离强度表示压敏胶黏结力的大小。《中国药典》2020年版四部（通则0952）收载了黏附力的测定方法。

3.含量均匀度《中国药典》2020年版四部（通则0121）规定，头皮贴剂应进行含量均匀度检查，凡进行含量均匀度检查的制剂，一般不再进行重量差异检查。具体测定方法见含量均匀度检查法（通则0914），结果应符合规定。

四、典型处方分析

例　粘胶分散型奥昔布宁贴剂

【处方】奥昔布宁游离碱15.4%；甘油三醋酸酯9.00%；聚丙烯酸酯压敏胶（Duro Tak 87-2888）75.6%；纯化水加至50 mL

【制备】将主药奥昔布宁游离碱、经皮吸收促进剂甘油三醋酸酯和Duro Tak 87-2888混合至均匀的溶液，采用涂布-干燥-覆膜一体机，先将压敏胶溶液均匀涂布（6 mg/cm2干重）于用硅酮处理的聚酯防粘纸上，并进行干燥，随后将厚度为15 μm的聚乙烯背衬膜层压到含有奥昔布宁的黏性基体的干燥黏性表面上，冲切，得到规格为36 mg/39 cm2的贴剂。

【注解】适用于膀胱过动症，表现为尿急、尿频、尿失禁、夜尿和遗尿等。该贴剂可贴腹部、髋部或臀部，每周用药2次，每天经皮肤持续释放3.9 g药物入皮。可克服口服制剂及膀胱给药的不足和局限性，减少不良反应的发生频率和严重程度。

【岗位对接】

通过对本项目知识的学习，熟悉透皮给药系统的含义、特点、影响因素及制备方法为从事透皮给药系统的生产及制备奠定理论基础和工作技能。