靶向制剂的分类及作用机制

【案例导入】

近年来出现的脂质体阿霉素（Liposome doxorubicin）既能加强药物的抗癌作用，又能减少其毒副作用，逐渐成为卵巢癌治疗的二线药物之一。正常组织毛细血管壁完整，大部分的脂质体不能渗透，而肿瘤生长部位毛细血管的通透性增加，使脂质体阿霉素聚集量增加，并由于阿霉素的缓释，直接用于肿瘤部位，增加了治疗效果。

讨论：

1.试分析本品属于哪一类靶向制剂？

2.靶向制剂的优点是什么？

一、概述

（一）靶向制剂的概念及特征

靶向制剂又称靶向给药系统（targeting drug system，TDS），是指借助载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

靶向制剂与普通制剂相比，有以下优点：

（1）提高药物的疗效，降低毒性反应，提高用药的安全性、有效性和顺应性；（2）避免药物受体内酶或pH的影响等；

（3）提高药物的治疗指数。

二、靶向制剂的分类

根据靶向制剂在体内到达的部位，将其分为三级：第一级指到达特定的器官或组织；第二级指到达器官或组织内的特定细胞；第三级指到达靶细胞内的特定部位。

按靶向传递机理分类，大体可分为三类：被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。

（一）被动靶向制剂

被动靶向制剂（passive targeting preparation）也称自然靶向，即靶向甾体药物微粒在体内被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，这种自然吞噬的倾向使药物选择性地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。

被动靶向制剂的微粒经静脉注射后，在体内的分布主要取决于微粒的颗粒大小，微粒表面性质对分布也起着重要作用。粒径在2.5～10 μm时，大部分积集于巨噬细胞；粒径小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；粒径在200～400 nm时集于肝后迅速被肝清除；粒径小于10 nm的则缓慢积集于骨髓；粒径大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。

被动靶向制剂主要有脂质体、乳剂（微乳、复乳）、微球、纳米粒等（详见项目十六）。

（二）主动靶向制剂

主动靶向制剂（active targeting preparation）是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。也可将药物修饰成前体药物，即能在病变部位被激活的药理惰性物，在特定靶区发挥作用。

主动靶向制剂主要分为经过修饰的药物载体和前体药物，具体分类如下：

1.经过修饰的药物载体　包括修饰的脂质体（长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰脂质体）、修饰微乳、修饰微球、修饰纳米球（长循环纳米球、免疫纳米球）。

2.前体药物　胸部位定位释放前体药物、抗癌药及其他前体药物、结肠部位定位释放前体药物、其他前体药物。(www.xing528.com)

（三）物理化学靶向制剂

物理化学靶向制剂（physico-chemistry targeting preparation）：采用某些物理和化学的方法使靶向制剂在特定部位发生疗效，物理化学靶向制剂分为磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶向制剂、光敏感靶向制剂。

1.磁性靶向制剂　利用体外磁场响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。主要有磁性微球、磁性纳米囊、磁性脂质体、磁性乳剂等。

2.栓塞靶向制剂　动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到组织或靶器官的医疗技术。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死，如果栓塞剂中含有抗肿瘤药物，则药物在栓塞部位逐渐释放，使药物在肿瘤组织保持较高的浓度与较长的时间，大大提高抗肿瘤药物的疗效，降低其毒性反应。

栓塞靶向制剂的载体材料：天然高分子材料如白蛋白、明胶、淀粉及壳聚糖；合成高分子材料如乙基纤维素、聚乳酸及聚乙烯醇等。制备方法：主要有乳化-液中干燥法和乳化-化学交联法。顺铂壳聚糖栓塞微球的制备：将顺铂进行微粉化处理，混悬于3%CHS中，加至表面活性剂（司盘85、聚山梨酯20）的棉籽油中，搅拌乳化，用戊二醛固话，洗涤、干燥、即得栓塞微球（粒径＜70μm）。

3.热敏靶向制剂　使用对温度敏感的载体制成热敏制剂，在热疗机的局部作用下使其在靶区释药。

4.pH敏感靶向制剂　pH敏感制剂是使用对pH敏感的载体制备而成，能在特定的pH靶区释放药物。

（1）pH敏感脂质体：pH敏感脂质体是一种具有细胞内靶向（如基因、蛋白质、核酸、肽）和控制药物释放的功能性脂质体。利用对pH敏感的载体材料如类脂（N-十六酰-L-高半胱氨酸，简称PHC）与其他脂质混合制成pH敏感脂质体。由于肿瘤间质液的pH显著低于周围正常组织，将抗癌药制成pH敏感脂质体疗效高，毒性低。多柔比星pH敏感脂质体可在80%人血浆中孵育12 h仍保持基本稳定，而在pH4.5～6.5则可迅速释出90%的药物。

（2）pH敏感的口服结肠定位给药系统：利用结肠pH较高的特点设计，常用载体材料为Eudragit L和Eudragit S，均不溶于水和消化液，但在pH较高的结肠液中溶解。

三、靶向制剂的质量评价

靶向药物制剂的靶向性可以用以下3个参数评价：

1.相对摄取率re

re=（AUCi）p/（AUCi）s

式中，AUCi为由药物浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积，下标p和s分别为所试验的药物制剂和药物溶液。re＞1，表示所实验的药物制剂在该器官组织具有靶向性；②re≤1，表示药物制剂无靶向性。

2.靶向效率te

te=（AUC）靶/（AUC）非靶

式中，te为所试验的药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te＞1，表示所实验的药物制剂对靶器官比非靶器官具有选择性；te值越大，其选择性越强；药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，其比值大小可反映出药物制剂的靶向性。

3.峰浓度比Ce

Ce=（Cmax）p/（Cmax）s

式中，Cmax为峰浓度；下标p和s分别为所试验的药物制剂和药物溶液。每个组织或器官中Ce值的大小表示所试验的药物制剂改变药物在组织或器官中的分布效果，Ce值越大，表示药物分布的效果越明显。

【岗位对接】

本项目内容主要对接的岗位是药师和药品生产企业的研发岗位，从事这两个岗位的工作人员需要掌握靶向制剂的概念、特点、分类；掌握主动靶向制剂、被动靶向制剂、物理化学靶向制剂的概念和类型；掌握前体药物的概念；掌握脂质体的概念、组成和结构、特点，了解常见的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂。熟悉脂质体的制备并对靶向制剂进行初步质量评价；了解纳米粒、微乳的特点、应用及制备。