缓释与控释制剂的应用

缓释制剂是指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，控释制剂也能持续释放药物，并且能在预定时间内以恒定或接近恒定速率释放药物。但广义地讲，控释制剂包括控制药物释放的速率、时间和部位的制剂。

一、概述

普通制剂通常须一日给药（口服、注射等）几次，不但使用不便，而且血药浓度起伏较大，血药浓度处于高峰时，可能产生副作用，甚至中毒；低谷时可能在治疗浓度以下而不能显效。缓释、控释制剂可较持久地输送药物、减少用药频率，降低血药浓度的峰谷现象，提高药物的疗效、安全性和患者的顺应性。

（一）缓释、控释制剂的概念

由于《中国药典》2020年版使用的是缓释、控释制剂这一名称，故缓释、控释给药系统也称为缓释、控释制剂。《中国药典》2020年版对缓释、控释制剂的定义有明确规定：

1.缓释制剂　是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。

2.控释制剂　是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。

3.迟释制剂　是指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

（二）缓释、控释制剂的特点

1.减少给药次数　对于半衰期短而需要频繁给药的药物，可以减少其给药次数，提高患者的顺应性。特别适用于需要长期给药的慢性疾病患者，如心血管疾病、哮喘等患者。

2.血药浓度平稳　避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别是治疗指数较窄的药物。

3.可减少用药的总剂量　减少总剂量而得到与普通制剂同样或更优的治疗效果。

但是，缓控释制剂也存在着不足：①在临床应用中剂量调节的灵活性差，如遇到特殊情况，往往不能立刻中止给药；②缓、控释制剂往往基于健康人群设计药动学参数，临床应用时往往难以灵活调节给药方案；③制备工艺复杂，成本较高。

图17-1　几种不同释放制剂的药-时曲线

缓释制剂、控释制剂与普通制剂的血药浓度特点对比见图17-1。缓释、控制剂型与普通剂型的比较见表17-1。

表17-1　缓释、控制剂型与普通剂型的比较

（三）缓释、控释制剂的分类

1.根据药物的存在状态　缓释、控释制剂可分为骨架型、膜控型和渗透泵型三种。

（1）骨架型缓释、控释制剂主要有：①骨架片，如亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片；②缓释、控释颗粒（微囊）压制片；③胃内滞留片；④生物黏附片；⑤骨架型小丸。

（2）膜控型缓释、控释制剂主要有：①微孔膜包衣片；②膜控释小片；③肠溶控释片；④膜控释小丸。

2.根据释药原理　缓释、控释制剂可分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。

3.根据给药途径与给药方式不同　缓释、控释制剂可分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等。

4.根据释药类型　口服缓释、控释制剂可分为定速、定位、定时释药系统。

二、口服缓释、控释制剂的设计

设计某一药物的缓释或控释制剂，应先对这一药物的理化性质、药理学、药物动力学、药效学以及生理学特征做全面研究，选择适合临床需要的剂型。再根据各种剂型的特点，筛选适宜的辅料，选择相应的制备方法，有时还需要考虑制剂大规模生产可能出现的问题。

（一）药物的选择

1.药物的性质

（1）解离度和水溶性：由于大多数药物是弱酸或弱碱，而中性分子型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的解离特性和吸收环境之间的关系很重要。在水中溶解度很小的药物（＜0.01g/L）不宜制成缓释系统，如地高辛、水杨酰胺等。

（2）分配系数：当药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜，因此药物的分配系数对能否有效地透过膜起决定性作用。分配系数高的药物，其脂溶性大、水溶性小，且这类药物能在机体内滞留较长时间。分配系数低的药物，透过生物膜困难，从而造成其生物利用度较差。

（3）剂量大小：对口服给药系统的剂量大小有一个上限，一般认为0.5～1g的单剂量是普通制剂单次给药的最大剂量，此限量对缓释制剂同样适用，对大剂量的药物，有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量。但对于治疗指数较窄的药物必须考虑服用剂量太大可能产生的安全性问题。

2.生物因素

（1）生物半衰期：①半衰期适宜。缓释、控释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1/2为2～8h），如5-单硝酸异山梨酯（t1/2为5h）、茶碱（t1/2为3～8 h）、硝苯地平（t1/2为4～5 h）、布洛芬（t1/2为1.8～2 h）。②半衰期过长或过短。传统观点认为，半衰期＜1h或＞12 h的药物以及抗生素类药物不宜制成缓释、控释制剂。但现在也有一些药物例外，如硝酸甘油（t1/2＜0.5 h）和地西泮（t1/2＞30h），抗生素类药物，如头孢类、庆大霉素、克拉霉素国内外都有缓释制剂上市。

（2）吸收：药物的吸收特性可影响其是否适合制成缓释制剂。对口服缓释、控释制剂，其释放时间受在消化道滞留时间的限制。假设口服缓释、控释制剂的整个吸收时间约为给药后9～12h，这时药物应基本释放完全，如果释放太慢，不到药物释放完，制剂已离开吸收部位。

对于吸收差的药物，除了延长其在胃肠道的滞留时间外，还可以用吸收促进剂，它能改变生物膜的性能而促进吸收。但是通常生物膜均具有保护作用，当其性能改变时，可能出现毒性问题。

（3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓释、控释制剂后，生物利用度会降低。

（二）缓释、控释制剂的常用辅料

制备缓释、控释制剂时，辅料的适当添加，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减小药物的毒副作用。

缓释、控释制剂中利用高分子化合物作为阻滞剂控制药物的释放速度。其分类有骨架型、包衣膜型缓释材料和增稠剂等。

1.骨架型缓释材料

（1）亲水凝胶骨架材料：与水膨胀后形成凝胶屏障控制药物的释放。常用的有CMC-Na、MC、HPMC、PVP、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）等。

（2）不溶性骨架材料：指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物。常用的有聚甲基丙烯酸酯（Eudragit RS，Eudragit RL）、EC、聚乙烯、无毒聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。

（3）生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。

2.包衣膜型缓释材料

（1）不溶性高分子材料：如不溶性附加材料EC等。

（2）肠溶性高分子材料：如丙烯酸树脂L和S型、CAP、醋酸铅病甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）和羟丙甲纤维素酞酸醋（HPMCP）等。是利用其肠液中的溶解特性，在特定部位溶解。

3.增稠剂　增稠剂是指一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体制剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。

（三）药物缓释、控释的原理

1.溶出原理　药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的。根据Noyes-Whitney方程，有以下几种方法：①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物生成难溶性盐；③控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；④药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪、虫蜡类等为基质的缓释片。

2.扩散原理　以扩散为主的缓释、控释制剂药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放已释放为主的结构有贮库型（膜控型）和骨架型。利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法包括增加黏度以减小扩散速度，包衣，制微囊，制成不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。

3.溶蚀与扩散、溶出相结合　释药系统不可能只取决于溶出或扩散，只是因其中某种释药机制起主导作用，故可以归类于溶出控制型或扩散控制型。对于生物溶蚀型给药系统，药物不但从骨架中释放（溶出）出来，而且由于骨架的溶解，药物须经过扩散才能进入体液。

4.渗透泵原理　以渗透压为动力，以零级释放为主要特征，释药不受释药环境pH的影响，极大地提高药物的安全性和有效性。渗透压系统中，片芯由水溶性药物和聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，包衣壳顶部用激光打一细孔，形成渗透泵片。当渗透泵片与水接触时，水即可通过包衣半透膜渗入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之高渗透压辅料的溶解，形成膜内外的渗透压差，药物的饱和溶液由细孔持续流出，流出量与渗透进膜内的水量相等，直到片芯内的药物完全溶解。

渗透泵技术的当前控释制剂中最理想的一种，口服渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透促进剂和推动剂等组成，根据其结构特点可分为单室和双室两种，渗透泵片的结构见图17-2。

5.离子交换作用原理　由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制，因此具有缓释作用。

三、骨架型缓释、控释制剂的制备

图17-2　渗透泵片的结构

根据制备过程所应用的原理不同，制备技术可归纳为骨架型技术、膜控技术、渗透泵技术和生物黏附技术等。

（一）亲水凝胶骨架片释药特点：这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶，水溶性药物的释放主要通过凝胶层进行扩散，而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶层的溶蚀速度决定，不论其释放是扩散还是溶蚀机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放，故生物利用度高。

材料：常用HPMC作为骨架材料，主要规格为K4M（4000 mPa/s）和K15M（15 000 mPa/s）。

（二）溶蚀性骨架片

释药特点：这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，通过孔道扩散与溶解控制释放。

材料：巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三醋酸酯等，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。

制备方法：①溶剂蒸发法。将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化；②熔融法。将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒；③直接混合法。药物与十六醇在60℃混合，团块用朊乙醇溶液制粒。(www.xing528.com)

（三）胃内滞留片

胃内滞留片又称胃内漂浮片，是一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，能够改善药物吸收，或有利于发挥药物在胃内局部作用的片剂。

释药特点：胃内滞留片是根据流体力学平衡原理设计制作，由药物和一种或多种亲水凝胶体及其他辅料组成，口服后可以漂浮于胃液之上，一般可在胃内滞留达5～8h，具有骨架释药特性，可视为特殊的骨架片。

材料：此类片剂为提高滞留能力，常用疏水性而相对密度较小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如单硬脂酸甘油酯、鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等。如果加入乳糖、甘露醇等辅料可加快释药速率，加入聚丙烯酸树酯Ⅱ号、Ⅲ号等可减缓释药，有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。

制备方法：此类片剂的制备工艺与一般压制片基本相同，宜尽量采用粉末直接压片或干颗粒压片法，因为用湿法制粒压片，不利于片剂水化滞留。实际制备时要注意，片剂大小、漂浮材料、工艺过程及压缩力等因素对片剂的漂浮作用可能有影响。

（四）生物黏附片

生物黏附片是指采用黏附性聚合物材料作为辅料制备的片剂，该片剂能与机体组织黏膜表面产生较长时间的紧密接触，缓慢释放药物并由黏膜上皮进入循环系统以达到治疗目的。

释药特点：生物黏附片既可安全有效地用于局部治疗，也可用于全身。口腔、鼻腔等局部给药可使药物直接进入大循环而避免首过效应。生物黏附片是由黏附性聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外周，再加覆盖层而成，其制备的关键是选择适宜的黏附剂。

材料：理想的生物黏附剂应无毒、无吸收、性质稳定、有良好的生物相容性。黏附力适宜，作用迅速，容易与药物混合但不影响其释放，价廉易得。常用的生物黏附性高分子聚合物有卡波姆、HPC、CMC-Na等。

（五）骨架型缓释、控释小丸

骨架型缓控释小丸是药物溶解、分散在球形或类球形基质骨架或吸附在基质骨架上的实体小球，通常粒径为0.25～2.5 mm，主要用于口服。

材料：骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同，亲水凝胶形成的骨架颗粒，常可通过包衣获得更好的缓释、控释效果。

制备方法：骨架型小丸的制备可根据处方性质采用旋转滚动制丸法（泛丸法），挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备。此外还有喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液中制丸法。可根据处方性质、制丸的数量和条件选择合适的方法制丸。

四、缓释、控释制剂的体内外评价

口服缓释、控释制剂的质量评价主要包括药物的体外释放试验、药物的体内药动学研究和体内外相关性验证等三个项目。

（一）体外释放度试验

体外释放度试验是在模拟体内消化道条件下（如温度、介质的pH、搅拌速率等），对制剂进行药物释放速率试验，最后制定出合理的药物释放度，以检测产品的生产过程对产品进行质量控制。

释放度检测的意义主要有以下几点：研究制剂处方与释放度的关系；研究制剂工艺与释放度的关系；建立药物制剂质量控制指标与方法；探索药物释放度与生物利用度及临床疗效间的关系。

1.试验方法　具体试验方法如下。仪器条件：除另有规定外，缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行，模拟体温应控制在（37±0.5）℃。释放介质：以去空气的新鲜纯化水为最佳释放介质，或根据药物的溶解性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.001～0.1 mol/L）或pH为3～8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂（如十二烷基硫酸钠等）。释放介质的体积应符合漏槽条件。

2.释放度取样时间点设计　体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累计释放百分率要求达到90%以上。除另有规定外，通常将释药全过程的数据做累计释放百分率-时间的释药曲线图，制定合理的释放度检查方法和限度。

（1）缓释制剂的时间点。缓释制剂从释药曲线图中至少选出3个（一般为3～5个）取样时间点。第一点：为释放开始0.5～2h的取样时间点，用于考查药物是否有突释（释放限度规定不得超过30%）；第二点：为中间的取样时间点（释放约为50%时），用于确定释药特性；最后的取样时间点：为在释放约为80%时，用于考查释药是否基本完全。此3点可用于表征体外药物释放度，一般需要费时8～12 h。

（2）控释制剂的时间点。控释制剂，除以上缓释制剂的三个点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。如果需要，可以再增加取样时间点。多于一个活性成分的产品，要求对每一个活性成分均按以上要求进行释放度测定。

鉴于缓释制剂、控释制剂的体外释放度测定时间都比较长，尤其是每日一次的制剂，其体外释放度测定时间更长，而且更费时、费力，可测定释放初期（3～5h）。

（二）体内试验法

对缓释、控释、迟释制剂的安全性和有效性进行评价，应通过体内的药效学和药物学试验。

1.药动学试验　关于药物的药动学性质，推荐采用该药物的普通制剂（静脉用或口服溶液或经药典批准的其他普通制剂）作为参考，通过对其中药物释放吸收情况的了解，来评价缓释、控释制剂的释放吸收情况。当设计口服缓释、控释制剂时，测定药物在胃肠道各段（尤其是当在结肠定位释药时的结肠段）的吸收是很有用的，也对食物的影响应进行研究。

2.药效学试验　药物的药效学性质应反映出在足够广泛的剂量范围内药物浓度与临床响应值（治疗效果或不良反应）之间的关系，此外，应对血药浓度和临床响应值之间的平衡时间特性进行研究。如果在药物或药物的代谢物与临床响应值之间已经有很确定的关系，缓释、控释、迟释制剂的临床表现可以由血药浓度-时间关系的数据表示。如果无法得到这些数据，则应进行临床试验和药动学、药效学试验。

非口服的缓释、控释制剂还须对其作用部位的刺激性和（或）过敏性等进行试验。

（三）体内、外试验的相关性

体内外相关性，指的是由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、Cmax或AUC），与同一制剂物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系。

缓释、控释制剂要求进行体内外相关性的实验，应反映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内的情况。

体内外相关性可归纳为3种。点对点相关：体外释放曲线与体内吸收曲线（即由血药浓度数据去卷积而得到的曲线）上对应的各个时间点应分别相关，表明两条曲线可以重合。区域相关：应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线。单点相关：讲一个释放时间点（t50%、t90%等）与一个药代动力学参数（如AUC、tmax或Cmax）之间单点相关，它只能说明部分相关。

目前国内对缓释、控释制剂体内外相关性的规定，是指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归方程的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。

1.体内-体外相关性的建立

（1）体外释放曲线：如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，应另外再制备两种试品（一种比原制剂释放的更慢，另一种更快），研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累计释放百分率-时间的体外释放曲线。

（2）体内吸收曲线：根据单剂量交叉试验所得的血药浓度-时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物，可换算成体内吸收百分率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收百分率（Fa）可按Wagner-Nelson方程计算：

其中，Ct为t时间的血药浓度；k为消除速率常数；k由普通制剂求得。

双室模型药物可用简化的Loo-Riegelman方程计算各时间点的吸收百分率。

（3）体内-体外相关性检验：当药物释放为体内吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线上对应的各个时间点的释放百分率和吸收百分率回归，得直线回归方程。如直线的相关系数大于临界相关系数（P＜0.01），可确定体内外相关。

五、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　器材：压片机、真空干燥箱、智能溶出仪、天平、500 mL量杯、10 mL量筒、药匙、5 mL移液管、5 mL容量瓶、乳钵、80目药筛、60目药筛、20目药筛。

试剂：阿莫西林、HPMC（K15M）、硬脂酸镁、纯化水。

六、实训内容

（1）阿莫西林缓释片的制备

【处方】阿莫西林50g；HPMC（K15M）6g；硬脂酸镁适量；75%乙醇适量；共制100片

【制法】①混合：取阿莫西林和HPMC分别过80目筛，混合均匀；②制粒：加75%乙醇适量制软材，过20目筛制粒，在60℃下真空干燥2h，用20目整粒；③压片：加入已过60目筛的硬脂酸镁混合均匀，测颗粒总重量，计算片重，压片，得阿莫西林缓释片。

【用途】适用于对本品敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、胃肠道感染、皮肤和软组织感染。

（2）体外释放度测定：采用溶出度测定方法中转篮法的装置，取去空气的新鲜纯化水为释放介质，每个溶出杯加入自制阿莫西林缓释片1片，控制温度为（37±0.5）℃，转速为75 r/min，分别在1、2、3、6、8h取样5 mL，并补充相同温度与体积的释放介质，用0.8 μm微孔过滤膜过滤，取续滤液适量，用水稀释成每1 mL中约含有130μg的溶液。另取本品10片，研细，精密称取适量（约相当于平均片重），按标示量加水溶解并稀释成每1 mL中含130μg的溶液，用0.8 μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为对照溶液。取上述二种溶液，按照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2020年版二部附录ⅣA），在272 nm波长处分别测定吸收度，按两者之间的比值计算每片药物的释放量。

（3）测定结果与分析：①按照以上的方法测定自制阿莫西林缓释片，绘制释放曲线，结合其他实验组释放曲线结果评价制备工艺的重现性。②将测定的累计释放百分率（Q）与时间（t）分别按一级波动力学和Highuchi方程进行拟合，记录方程结果，分析阿莫西林缓释片的释药模式。

七、思考题

（1）结合本实验所制备阿莫西林缓释片的释药特点，请对其服用方法提出建议。

（2）体外释放度测定过程中注意哪些操作细节？

八、典型处方分析

例　阿米替林骨架片（亲水凝胶骨架片）

【处方】阿米替林50 g；HPMC20 g；瓜尔胶20 g；乳糖27.5 g；硬脂酸镁2g；微粉硅胶0.5 g；制成1000片

【制法】①混合：将阿米替林与HPMC和瓜尔胶混匀备用，将微粉硅胶与乳糖等量递加混匀后与阿米替林等混合物料混匀，再加硬脂酸镁混匀，得总混物料。②压片：将总混物料置于压片机直接压片即得。

【注释】阿米替林为三环抗抑郁药，国外已上市了该药物的缓释、控释制剂；体外释放表明该片剂可持续释药8 h。

【岗位对接】

本项目内容主要对接的岗位是药师和药品生产企业的研发岗位，从事这两个岗位的工作人员需要掌握缓释、控释制剂的概念、特点、释药原理、类型；能够熟练分析各类型缓释、控释制剂的释药特征；熟悉缓释、控释制剂体内、体外评价方法；了解缓释、控释制剂的设计，了解缓释、控释制剂体外评价的具体步骤。