纳米乳与亚纳米乳的差异与应用

一、概述

乳剂根据粒径大小可分为普通乳、纳米乳及亚纳米乳。其中，纳米乳又称微乳，亚纳米乳又称亚微乳。普通乳的相关知识见项目五的任务六。

纳米乳系由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂等制成的粒径1～100nm的热力学稳定透明或半透明的均相分散体系。纳米乳的微观结构分为油包水型（W/O）、水包油型（O/W）和油水双连续结构（BS）三种。

纳米乳的优点：①热力学稳定，经热压灭菌或离心不分层；②黏度低，可减少注射疼痛；③可提高疏水性药物的溶解性；④具有缓释和靶向作用；⑤可形成对药物的保护作用，减少药物在体内的酶解；⑥可提高胃肠道对药物的吸收，提高药物的生物利用度。

亚纳米乳系由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂等制成的粒径100～500 nm的不透明或乳状的均相分散体系。

亚纳米乳的优点：①热力学不稳定，稳定性界于纳米乳和普通乳剂之间，可热压灭菌，但长时间或多次加热可引起分层；②皮肤或黏膜给药可明显改善药物吸收；③被单核-吞噬细胞系统吞噬，可靶向肝、脾、肺和骨髓等。

二、纳米乳与亚纳米乳的辅料

（一）乳化剂

由于纳米乳具有巨大的油-水界面，故在纳米乳中乳化剂的用量至少要占纳米乳的10%以上，而普通乳剂中的乳化剂只占乳剂重量的0.1%～2%。如此高浓度的乳化剂可能会对胃肠道造成伤害。因此，选择无毒或低毒的乳化剂并尽可能降低其用量尤为重要。

乳化剂包括天然乳化剂和合成乳化剂。天然乳化剂：如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、磷脂及胆固醇等。合成的乳化剂：常用的有脂肪酸山梨坦（商品名为司盘）、聚山梨酯（商品名为吐温）、聚氧乙烯脂肪酸酯类（商品名为卖泽）、聚氧乙烯脂肪醇醚类（商品名为苄泽）、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类（商品名为泊洛沙姆或普郎尼克）、单硬脂酸甘油酯和蔗糖脂肪酸酯类。静注最常用的乳化剂是磷脂和泊洛沙姆。

（二）辅助乳化剂

辅助乳化剂主要用来调节乳化剂的亲水亲油平衡值（HLB值），并有助于将亲水性乳化剂或药物溶解于脂性介质中，以制备更为稳定和细小的纳米乳。常用的有低级醇（正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油）、有机胺、单双烷基酸甘油酯等。

三、纳米乳的制备

1.筛选纳米乳处方　纳米乳处方通常由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成，根据纳米乳的类型和油的性质选择适宜的乳化剂和助乳化剂，通过绘制经典三元相图或改良三元相图，确定形成纳米乳的区域，从而确定油、水、乳化剂或助乳化剂的用量，并获得尽可能低乳化剂含量的纳米乳。可通过提高助乳化剂或油的用量，明显降低乳化剂的用量，以降低其毒性。

2.配制纳米乳　纳米乳属热力学稳定体系，可自发形成。一般不需要输入能量或只需要很少能量即可形成，且与各成分加入的先后顺序无关。因此，在确定处方后只须按处方比例将药物、水、乳化剂和助乳化剂混合即可。配制W/O型纳米乳的步骤：将乳化剂与助乳化剂按确定的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定量的油相，混匀，在搅拌下用水滴定此浑浊液至透明，即得。配制O/W型纳米乳的步骤：乳化剂溶于油相后，在搅拌下将溶有乳化剂的油相加至水相中，然后将乳化剂滴定油水混合液至获得透明的O/W型纳米乳即可。

3.常用设备　常采用组织捣碎机、高剪切乳化分散机和高压均质机、超声波乳化器等设备，以适应各种选择的处方，或增大分散强度，缩短乳化时间，以尽快形成稳定的纳米乳。

四、亚纳米乳的制备

亚纳米乳的制备方法

1.二次乳化法　为制备亚纳米乳最常用的方法，适用于大批量生产。该法先将含有药物（或乳化剂）的油相与含乳化剂和附加剂的水相，利用搅拌器或组织捣碎机进行高速分散，制备成初乳，再经高压匀质机进一步乳化，制备成亚纳米乳。

2.干乳制备技术　静脉注射亚纳米乳属于热力学不稳定系统，在灭菌、储存和运输过程中易分层或破裂，而且药物在液态下容易降解，乳化剂等辅料也易氧化分解。通过冷冻干燥法、喷雾干燥法或减压蒸馏法等，将亚纳米乳进行干燥，所得干乳剂具有稳定性高、体积小和运输方便等优点。

3.常用设备　常采用组织捣碎机、高剪切乳化分散机和高压均质机等设备。(www.xing528.com)

五、纳米乳与亚纳米乳的质量控制

1.乳滴粒径及其分布　乳滴粒径是衡量纳米乳和亚纳米乳质量的指标之一。乳滴粒径的测定方法有以下几种。

（1）电镜法：①透射电镜（TEM）法。用蒸馏水稀释纳米乳或亚纳米乳，加OsO4溶液固定15 min，将固定的乳剂薄层作TEM测定。②扫描电镜（SEM）法。此法可获得纳米乳或亚纳米乳乳滴的三维图像（不同于TEM），有利于结果的解释。但类脂极难固化，应特别注意固化方法，以保持乳滴的粒径及形状。③TEM-冷冻碎裂法。将乳剂速冻再碎裂，可区别乳滴与极易混淆的气泡，可测出分子的尺寸及类脂等大分子的精细结构。

（2）激光衍射法：可有效地测定纳米乳和亚纳米乳的乳滴粒径，无须加入电解质，不会影响其稳定性。

2.药物的含量　纳米乳和亚纳米乳中药物含量的测定一般采用溶剂提取法。溶剂的选择原则：能最大限度地溶解药物，同时最小限度地溶解其他材料，而且溶剂本身也不应干扰测定。

3.稳定性　纳米乳通常是热力学稳定系统，但在储存过程中有些纳米乳也会聚集、变大，个别甚至会出现分层。

亚纳米乳属于热力学不稳定系统，在制备过程及储存中乳滴都有增大的趋势。评价亚纳米乳的稳定性是决定其储存期的基本因素。亚纳米乳的稳定性考察项目主要包括是否有分层现象、乳滴粒径分布、电导、黏度、ζ电位、pH和化学组成（药物含量及相关物质）等。

六、典型处方分析

例　环孢素A纳米乳浓液

【处方】环孢素A 100 mg；1，2-丙二醇100 mg；无水乙醇100 mg；精制植物油320 mg；聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油380 mg；制成1000粒

【制法】将环孢素A粉末溶于无水乙醇中，加入乳化剂聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、助乳化剂1，2-丙二醇，混匀得澄明液体，测定乙醇含量合格后，加入精制植物油混合均匀，得澄明油状液体。由胶皮轧丸机制得环孢素A纳米乳浓液胶丸（软胶囊）。

【注释】环孢素A为有效成分。精制植物油为油相、聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油为乳化剂、1，2-丙二醇为助乳化剂、无水乙醇为溶剂。

环孢素A是一种常用的免疫抑制剂。是由11种氨基酸组成的环状多肽化合物，不溶于水，几乎不溶于油，易溶于乙醇。口服很难吸收，生物利用度低。环孢素A纳米乳浓液软胶囊的生物利用度为市售软胶囊（内为W/O型乳剂）的174%～239%。

【用途】环孢素为免疫抑制剂，多用于器官移植预防排斥反应。

例　地西泮静脉注射用亚微乳

【处方】地西泮5 g；泊洛沙姆108 40 g；精制豆磷脂3g；精制豆油150 g；注射用甘油25 g；注射用水加至1000 g

【制法】将精制豆磷脂、地西泮溶入精制豆油中作油相，将泊洛沙姆108和注射用甘油溶入注射用水中作水相。油相与水相加热至60℃，倾入组织捣碎机中捣9 min得粗乳，将粗乳转入高压乳匀机中循环3次，过滤，分装，灭菌，即得。

【注释】地西泮为有效成分。在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。泊洛沙姆108和精制豆磷脂为乳化剂，精制豆油为油相，注射用甘油为等渗调节剂，注射用水为水相。

制备成亚微乳可以克服市售地西泮注射液因含有机溶剂（40%丙二醇和10%乙醇，其中还含有苯甲醇和苯甲酸）带来的毒性和血栓性静脉炎等副作用。

【用途】地西泮为苯二氮卓类抗焦虑药。