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固体分散体制备方法及特点

时间:2023-07-01 理论教育 版权反馈
【摘要】:采用该类材料制备固体分散体时,多使用溶剂法制备。二氧化硅表面含有较多的硅烷醇基,可与药物分子形成氢键,有利于药物分子均匀分散在形成的固体分散体中。

固体分散体制备方法及特点

一、概述

固体分散体是指难溶性药物通常以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在水溶性、难溶性或肠溶性材料中形成固体分散物。固体分散体一般作为制备其他制剂的中间体原料,根据需要可进一步制成片剂、胶囊剂、栓剂、软膏剂以及注射剂等形式。

固体分散体的特点为,固体分散技术利用不同性质的载体,使药物在高度分散状态下,达到以下用药目的:①使用水溶性高分子载体增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,从而提高药物的生物利用度;②利用难溶性高分子载体延缓或控制药物的释放;③利用肠溶性高分子载体控制药物于肠中释放;④通过载体材料的包蔽作用,增强药物的稳定性,掩盖药物的不良气味和刺激性;⑤使液体药物固体化。固体分散体的主要不足之处是载药量低,不适于剂量较大的难溶性药物;物理稳定性较差,易出现老化等现象;工业化生产困难,固体分散体往往在高温或大量使用有机溶剂的情况下生产,操作过程比较复杂,影响质量的关键环节比较多。

二、固体分散体的载体材料

载体材料的特性很大程度上决定了固体分散体中药物的分散程度和溶出速率。载体材料应满足无毒、无致癌性;化学性质稳定,不与药物发生化学反应,不影响药物疗效与含量检测;可使药物获得最佳分散状态或缓释效果、价廉易得等要求。常用的载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类,几种材料可单独使用,也可联合使用,以达到速释、缓释或肠溶效果。

(一)水溶性载体材料

常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸类、糖类、醇类、尿素和纤维素衍生物类等。

1.聚乙二醇类(PEG)聚乙二醇类是最常用的水溶性载体材料,可溶于多种有机溶剂,毒性较小,化学性质稳定,能与多种药物配伍,可使药物以分子状态存在,且在溶剂蒸发过程中黏度增大,阻止药物聚集,保持药物高度分散状态。熔点较低,适宜用熔融法制备固体分散体。用于固体分散体的PEG相对分子量在1000~20 000,最常用的是PEG4000和PEG6000。

2.聚维酮类 亦称聚乙烯吡咯烷酮(PVP),本品为无定形高分子聚合物,对热稳定(150℃变色)。因熔点较高,不宜采用熔融法,而宜采用溶剂法制备固体分散体。易溶于水和多种有机溶剂,对许多药物有较强的抑晶作用。由于PVP具有很强的吸湿性,用PVP制备固体分散体的过程中会遇到产物黏稠、溶剂难以除尽的问题。成品对湿度敏感,制成的固体分散体对湿的稳定性较差,故贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。

3.表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂,能溶于水或多种有机溶剂,载药量大,在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶,是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188(F68),毒性小,对黏膜刺激性小,可用于静脉注射

4.有机酸类 如枸橼酸、酒石酸琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等,分子量较小,易溶于水而不溶于有机溶剂,所形成的固体分散体类型多为低共熔物。本类材料不适于作为对酸敏感的药物的载体材料。

5.糖类与醇类 常用的糖类有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖蔗糖等,多与PEG类联合使用。其优点是水溶性强、毒性小。分子结构中含有多个羟基,可与药物形成氢键,制成的固体分散体不易老化,适用于剂量小、熔点高的药物。

醇类包括甘露醇、山梨醇、木糖醇等,其特点是水溶性强,毒性小,因分子中有多个羟基,可同药物以氢键结合生成固体分散体。适用于剂量小、熔点高的药物,尤以甘露醇为最佳。

6.纤维素衍生物类 通常可作为固体分散体载体材料的如HPC、HPMC、MCC等。这些载体材料主要可使难溶性药物在制剂中以分子态或过饱和态的形式存在,从而提高难溶性药物的生物利用度。根据选用的型号不同可起到速释或缓释作用。

(二)难溶性载体材料

难溶性载体材料包括纤维素类、聚丙烯酸树脂类、脂质类及二氧化硅。

1.纤维素类 常用的有EC,无毒、无嗅无味、无药理活性,耐酸、耐碱、化学性质稳定,是一种理想的水不溶性载体材料。能溶于乙醇丙酮等多种有机溶剂中,是一种载药量高、稳定性好,不易老化的理想载体材料,广泛用于制备缓释固体分散体。以EC为载体材料制备固体分散体,常采用溶剂蒸发技术。

2.聚丙烯酸树脂类 含季铵基的聚丙烯酸树脂(国外商品名为Eudragit E、RL和RS等)在胃液中可溶胀,在肠液中不溶,不被吸收,对人体无害。广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。采用该类材料制备固体分散体时,多使用溶剂法制备。有时为了调节释放速率,可适当加入水溶性载体材料如PEG或PVP等。

3.脂质类 常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等,均可制成缓释固体分散体。亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料,以适当提高其释放速率。由于这类材料熔点较低,在制备固体分散体时多采用熔融法。

4.二氧化硅 是一种新型固体分散体载体材料,因其类型不同而对释药速率具有不同的调控作用。二氧化硅表面含有较多的硅烷醇基,可与药物分子形成氢键,有利于药物分子均匀分散在形成的固体分散体中。

(三)肠溶性载体材料

1.纤维素醚酯类 常用邻苯二甲酸醋酸纤维素(亦称醋酸纤维素酞酸酯,CAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP,商品规格有HP-50、HP-55)、羧甲乙纤维素(CMEC)等,均可溶于肠液中。适用于在胃中不稳定、需要在肠道释放和吸收的药物。也可采用肠溶材料制备缓释固体分散体,由于制备成的固体分散体在胃中药物不溶出,在肠液中溶出,控制了药物的释放,使制剂达到高效、缓释的效果。

2.聚丙烯酸树脂类 丙烯酸树脂已广泛用作缓控释和肠溶固体分散体的载体。常用Eudragit L和Eudragit S,前者在pH为6以上的介质中溶解,后者在pH为7以上的介质中溶解,有时两者联合使用,可制成较理想的缓释固体分散体。

三、固体分散体的制备

常用的固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法和溶剂-熔融法等。近年来报道有利用喷雾(干燥法)、静电悬压法和超临界流体技术制备固体分散体。不同药物采用何种固体分散技术,主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。

1.熔融法 系将药物与载体材料混匀,加热至熔融,在剧烈搅拌下迅速冷却成固体,或将熔融物倾倒在不锈钢板上形成薄层,在板的另一面用冷空气或冰水使其骤冷成固体。为了防止某些药物立即析出结晶,本法的关键是必须迅速冷却、高温骤冷以达到过饱和状态,使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物。若将熔融物滴入冷凝介质中使之迅速收缩、凝固成丸,制成的固体分散体称为滴丸。

2.溶剂法 也称共沉淀法,是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中,然后蒸去有机溶剂,使药物与载体材料同时析出,即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物,干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、丙酮等。载体可选用PVP类、半乳糖、甘露醇等。本法适用于对热不稳定或挥发性药物。

3.溶剂-熔融法 系将药物先溶于适当溶剂,将此溶液直接加入已熔融的载体中,搅拌均匀,蒸去有机溶剂后,冷却固化即得。本法中药物溶液在固体分散体中所占比例一般不超过10%,故适用于液态药物,如鱼肝油维生素A、D、E等,但只适用于剂量小于50 mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。本法的优点在于使用的有机溶剂量少,除去溶剂的受热时间短,残留少量溶剂对固体分散体的性质影响小。

4.喷雾(冷冻)干燥法 本法系将药物与载体材料共溶于溶剂中,然后喷雾干燥冷冻干燥,除尽溶剂即得。喷雾干燥法干燥温度低,对热敏感的药物非常适用。冷冻干燥法适用于易分解或氧化以及对热敏感的药物。该法制备的固体分散体稳定性好。

5.机械分散法 系将药物与较大比例的载体材料混合后,强力持久地研磨一定时间,不须加溶剂而借助机械力降低药物的粒度,或使药物与载体材料以氢键相结合,形成固体分散体。常用的载体材料如微晶纤维素、乳糖、PVP、PEG类等。此法也被称为磨法。

四、固体分散物的质量控制

固体分散体制备是否成功,可用以下一种或几种方法进行物相鉴定。一是测定固体分散体的溶解度及溶解速率;二是鉴别固体分散体中药物的分散状态,判断固体分散体的形成程度,常用的鉴别方法有测定溶解度和溶出速率法、热分析法、X射线衍射法、红外光谱法和核磁共振法等。

(一)测定溶解度及溶出速率法

药物制成固体分散体将改变其溶解度和溶出速率,可据此判断是否形成固体分散体。例如,亮菌甲素与PVP(1∶5)固体分散体、物理混合物和纯原药的药物溶解度分别为(249.97±13.53)mg/L、(32.3±1.85)mg/L和(37.9±4.17)mg/L,说明制成固体分散体可显著提高亮菌甲素的溶解度。

(二)热分析法

常采用差示热分析法和差示扫描量热法。差示热分析(differential thermal analysis,DTA)又称差热分析,是使待测试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中,测量二者的温度差随温度(或时间)的变化关系。DTA一般选用纯药物、药物与载体材料的物理混合物、固体分散体分别进行鉴定,然后比较药物吸热或放热峰的位置和大小进行判断。

差示扫描量热法(differential scanning calorimetery,DSC)又称为差动分析,是使待测试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中,用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必需的热量对温度(或时间)的依赖关系。固体分散体中若有药物晶体存在,在热分析曲线中则有吸热峰存在,且药物晶体越多,吸热峰的面积越大。

(三)X-射线衍射法(XRD)(www.xing528.com)

每一种物质的结晶都有其特定的结构,其粉末X衍射图也都有其特征。鉴别固体分散体时,若有药物晶体存在,则在衍射图上就有药物的衍射特征峰存在。可定性地鉴别固体分散体中药物的分散情况。如环孢菌素-泊洛沙姆188固体分散物,X射线衍射图谱中,物理混合物中可看到环孢菌素的特征峰,但在固体分散物中环孢菌素特征峰消失,表明药物以非晶态存在。需要注意的是,结晶度在5%~10%或以下的晶体是无法用X-射线衍射法测出的。

(四)红外光谱法

主要用于确定固体分散体中有无复合物形成或其他相互作用。在无相互作用时,固体分散体的红外光谱应与其物理混合物的红外光谱相同;在形成复合物或有强氢键作用时,由于药物与高分子载体间发生某种反应,药物吸收峰发生位移或强度改变。通过对药物与固体分散体的红外光谱图中特征峰是否发生变化进行判断。如布洛芬-PVP共沉淀物红外光谱表明,布洛芬及物理混合物均于1720 cm-1波数有一强吸收峰,而在共沉淀物中吸收峰向高波数发生位移,强度也大幅度降低。原因可能是布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键的形式结合。

(五)核磁共振法

药物与载体形成固体分散体后,会导致核磁共振图谱峰的位移。核磁共振法主要用于确定固体分散体中是否有分子间或分子内的相互作用。

【知识拓展】

固体分散体的稳定性

固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗化,从而降低药物的生物利用度的现象称为老化。老化的原因包括药物浓度较大时结晶变大,载体材料的晶型变化,药物的水解和氧化,载体材料与药物发生相互作用等。

老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关,因此必须选择合适的药物浓度及裁体材料。固体分散体中药物含量不应太高(应占5%~20%),也可采用联合载体材料,以调节载体材料的物化性质等。其次是积极开发新型载体材料,保持良好的贮存条件,如避免较高的温度和湿度等,以保持固体分散体的稳定性。

五、实训条件

1.实训场地 GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备 器材:天平、恒温水浴、蒸发皿、研钵、80目筛、玻璃板(或不锈钢板)、紫外分光光度仪、容量瓶、溶出仪、5 mL注射器、0.8 μm微孔滤膜试管、吸管等。

试剂:布洛芬、布洛芬片(市售)、PVP K30、无水乙醇、二氯甲烷、Na2HPO4·12H2O、NaH2PO4·2H2O等。

六、实训内容

(一)布洛芬-PVP固体分散体(共沉淀物)的制备

1.处方 布洛芬0.5 g;PVP K30;2.5 g

2.具体操作①布洛芬-PVP共沉淀物的制备:取PVP K30 2.5 g,置蒸发皿内,加无水乙醇-二氯甲烷(1∶1)混合溶剂10 mL,在50~60℃水浴上加热溶解,再加入布洛芬0.5 g搅匀使溶解,在搅拌下蒸去溶剂,取下蒸发皿置干燥器内干燥、研钵研碎,过80目筛,即得。②布洛芬-PVP物理混合物的制备:按共沉淀物中布洛芬和PVP的比例,称取适量的布洛芬和PVP,混匀,即得。

3.注释 ①制备布洛芬-PVP共沉淀物时,溶剂的蒸发速度是影响共沉淀物均匀性重要因素,搅拌下快速蒸发均匀性好。②蒸去溶剂后倾入不锈钢板或玻璃板上,迅速冷凝固化,有利于提高共沉淀物的溶出速度。

(二)布洛芬-PVP共沉淀物溶出速度的测定

1.具体操作 ①溶出介质(pH为6.8磷酸盐缓冲液)的配置:称取Na2HPO4·12H2O 11.9 g,加蒸馏水定容500 mL,再称取NaH2PO4·2H2O 5.2 g,加蒸馏水定容500 mL,两液混合即得。②标准曲线的绘制:精密称取干燥至恒重的布洛芬约20 mg置100 mL量瓶中,加无水乙醇溶解,定容,摇匀。吸取溶液0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6 mL分别置10 mL量瓶中,加溶出介质定容,以溶出介质为空白,在222 nm波长处测定吸收度,以吸收度对浓度回归,得标准曲线回归方程。③实验样品:布洛芬片、布洛芬共沉淀物及物理混合物(含布洛芬均为200 mg)。④溶出速度的测定:照溶出度测定方法(《中国药典》2020年版四部附录溶出度测定方法桨法)。调节溶出仪水浴温度为(37±0.5)℃,恒温。准确量取900 mL溶出介质(pH为6.8磷酸盐缓冲液),倒入测定仪的溶出杯中,预热并保持(37±0.5)℃。另外用烧杯盛装200 mL溶出介质于恒温水浴中保温,做补充介质用。调节搅拌桨转速为100 r/min。取实验样品,分别置入溶出杯内,立即开始计时。分别于1、3、5、10、15、20、30 min用注射器取样5 mL,同时补加溶出介质5 mL,用0.8 μm微孔滤膜滤过,弃去初滤液,取续滤液1 mL置25 mL量瓶中,加溶出介质定容,摇匀,以溶出介质为空白,在222 nm测定吸收度,按标准曲线回归方程计算不同时间各样品的累积释放百分率,并对时间作图,绘制溶出曲线。

2.注释 ①溶出速度的测定取样时,注意取样器伸入液面的位置。样品用微孔滤膜滤过时,速度应尽可能快,最好在30 s内完成。②测定累积溶出百分率时按布洛芬的实际投入量来计算,同时请注意进行校正。

(四)实验结果

(1)写出标准曲线回归方程和相关系数

(2)将试验样品的溶出速度测定时的稀释倍数及吸收度A值填于表16-1。

表16-1 布洛芬试验样品溶出速度测定记录及累积溶出百分量

浓度较正:

其中 为校正浓度  V0为每次取样体积

Cn为实测浓度  V为介质总体积

(3)绘制累积溶出量曲线:以布洛芬累积溶出量(%)为纵坐标,以取样时间为横坐标,绘制试验样品的累积溶出曲线,讨论并说明固体分散体是否形成。

六、典型处方分析

例 尼群地平(nitrendipine,NT)固体分散体片的制备

【处方】尼群地平10 g;PVP K30 30 g;乳糖40 g;共制1000片

【制法】尼群地平10g和PVP K30 30 g,加适量无水乙醇溶解,混匀,60℃水浴上挥去溶剂。黏稠物置60℃的电热恒温真空干燥箱中干燥24 h,粉碎过80目筛,即得尼群地平的固体分散体。加乳糖40 g混匀,以20%乙醇为润湿剂,湿法制粒、烘干、整粒,加硬脂酸镁0.4 g混匀,压片,每片80 mg。

【注释】尼群地平为主药,用于抗高血压;PVP K30为水溶性载体材料,用以提高主药的溶解度;乳糖为填充剂。

例 黄芩苷-PVP共沉淀物

【处方】黄芩苷0.5 g;PVP K30 4.0 g

【制法】黄芩苷-PVP共沉淀物的制备 称取黄芩苷0.5 g,PVP K30 4.0 g,置蒸发皿内,加入无水乙醇10 mL,在60~70℃水浴上加热溶解,在搅拌下快速蒸去溶剂,取下蒸发皿,置氯化钙干燥器内干燥、粉碎,即得。

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