任务一　气雾剂

一、概述

气雾剂（aerosol）是指原料药物或原料药物和附加剂与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤的制剂，可在皮肤、呼吸道或其他腔道起局部或全身治疗作用。

（一）气雾剂的分类

气雾剂可以按照给药途径、分散系统、相组成和给药定量与否进行分类。

1.按给药途径分类　可分为吸入气雾剂和非吸入气雾剂。

（1）吸入气雾剂：也称为压力定量吸入剂，指含药溶液、混悬液或乳液，与合适的抛射剂共同封装于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷射出，经口吸入沉积于肺部的制剂。揿压阀门可以定量释放活性物质，药物以微粒或雾滴分散，随呼吸吸入发挥局部或全身治疗作用。

（2）非吸入气雾剂：包括皮肤和黏膜用气雾剂。皮肤用气雾剂主要用于保护创面、清洁消毒、局部麻醉、止血等作用；鼻用气雾剂是经鼻吸入沉积于鼻腔，可发挥全身作用；阴道黏膜用的气雾剂主要用于治疗微生物、寄生虫等引起的阴道炎，也可用于计划生育。

2.按分散系统分类　可分为溶液型气雾剂、混悬型气雾剂和乳状液型气雾剂。

（1）溶液型气雾剂：指固体或液体药物溶于抛射剂中或在潜溶剂的作用下与抛射剂混合而形成的溶液，喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体微粒形式到达作用部位。

（2）混悬型气雾剂：指药物以固体微粒形式分散在抛射剂中形成的混悬液，喷射时随抛射剂挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。

（3）乳状液型气雾剂：指液体药物或药物溶液与抛射剂形成的O/W型或W/O型乳液。O/W型乳状液在喷射时会随着内相抛射剂的汽化而以泡沫形式喷出，故又称为泡沫气雾剂；W/O型乳状液在喷射时会随着外相抛射剂的汽化而形成液流。

3.按相组成分类　可分为二相气雾剂和三相气雾剂。

（1）二相气雾剂：一般指溶液型气雾剂，由气-液两相组成，液面上部部分抛射剂汽化产生的蒸汽为气相，药物与抛射剂形成的均相溶液为液相。

（2）三相气雾剂：一般指混悬型气雾剂和乳状液型气雾剂。混悬型气雾剂由气-液-固三相组成，抛射剂部分汽化产生的蒸汽为气相，抛射剂为液相，不溶性药物微粒为固相；乳状液型气雾剂由气-液-液三相组成，抛射剂部分汽化产生的蒸汽为气相，药液与抛射剂形成液-液两相，有O/W型和W/O型。

4.按给药定量与否分类　可分为定量气雾剂和非定量气雾剂。

（1）定量气雾剂：采用定量阀门系统，每揿一次喷出定量的药物，如用于口腔、鼻和吸入气雾剂。（2）非定量气雾剂：未采用定量阀门系统，主要用于皮肤、空间等局部使用的气雾剂。

（二）气雾剂的特点

1.主要优点　①具有速效和定位作用：气雾剂可使药物直接到达作用或吸收部位，分布均匀，奏效快；②提高药物的稳定性：药物密闭于不透明的容器中，避光且不与空气中的氧或水分直接接触，也不易被微生物污染，稳定性好；③提高生物利用度：药物不经胃肠道吸收，可避免胃肠道的破坏和肝脏的首过效应，生物利用度高；④剂量准确：气雾剂可通过定量阀门准确控制剂量；⑤减小对创面的刺激性：药物以细小雾滴等形式喷于用药部位，可减少局部涂药的疼痛与感染，尤其适用于外伤和烧伤患者。

2.主要缺点　①气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，故成本较高；②抛射剂因其高度挥发性而具有致冷效应，多次用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；③气雾剂如封装不严密，可因抛射剂的泄漏而失效，另外，容器内具有一定的压力，遇热或受撞击也可能发生爆炸；④吸入气雾剂因肺部吸收干扰因素多，往往吸收不完全且变异性较大。

二、气雾剂的组成

气雾剂由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。

1.抛射剂　是药物的动力系统，可兼作药物的溶剂或稀释剂。由于抛射剂是在高压下液化的液体，当阀门开启时，外部压力突然降低，抛射剂带着药物以雾状喷出并急剧汽化，同时将药物分散成微粒作用于用药部位。理想的抛射剂在常温下饱和蒸汽压应高于大气压；无毒、无致敏反应及无刺激性；不与药物发生反应；不易燃易爆；无色、无味、无臭；价廉易得。

抛射剂分为液化气体与压缩气体两大类，液化气体又分为氢氟烷烃类（HFA）、碳氢化合物和压缩气体类，而压缩气体主要用于喷雾剂。

（1）氢氟烷烃类：无毒、无色、无臭，有较高的蒸汽压，不易燃。常用类型有四氟乙烷、七氟丙烷等，缺点是稳定性较差。

（2）碳氢化合物：性质稳定，毒性较小，密度低，沸点也较低，主要有丙烷、正丁烷和异丁烷等。但此类抛射剂易燃、易爆，常与其他类型抛射剂合用。

（3）压缩气体：化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧，但液化后沸点较低，常温时蒸汽压过高，对容器的耐压性能要求较高。作为抛射剂使用的压缩气体主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。在气雾剂中基本不用，多用于喷雾剂。

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抛射剂喷射能力的强弱取决于抛射剂的用量及自身蒸汽压。用量大，蒸汽压高，喷射能力强；反之则弱。根据所需气压，也可将两种或几种抛射剂以适宜的比例混合使用。

通常抛射剂的用量与气雾剂的种类、用途有关。

1.溶液型气雾剂：抛射剂的用量和比例直接影响气雾剂的雾滴大小。用量比越大，雾滴越小。如发挥全身作用的吸入气雾剂，雾滴要求在1～5μm为宜，则抛射剂的用量较多；皮肤用气雾剂要求直径为50～200μm，则抛射剂的用量较少。

2.混悬性气雾剂：抛射剂用量较高。用于腔道给药时抛射剂用量为30%～45%（g/g）；用于吸入给药时抛射剂用量高达99%（g/g）。抛射剂与混悬的固体药物间的密度应尽量相近。

3.乳剂状液气雾剂：抛射剂用量一般为8%～10%（g/g）。

2.药物与附加剂　液体、固体药物均可用于制备气雾剂，目前呼吸系统用药、心血管系统用药、解痉药和烧伤用药等应用较多。为制备质量稳定的气雾剂，根据需要可加入适宜的附加剂，如溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、表面活性剂等。吸入气雾剂中的所有附加剂均应对呼吸道黏膜和纤毛无刺激性、无毒性；非吸入气雾剂中所有附加剂均应对皮肤和黏膜无刺激性。在HFA处方中，常用无水乙醇做潜溶剂，用表面活性剂改善药物和辅料的分散及阀门的润滑，如油酸、磷脂和司盘85。

3.耐压容器　气雾剂的容器不得与药物和抛射剂发生反应，具有一定的耐压性、耐冲击性、耐腐蚀性，轻便、价廉等。目前，常用的耐压容器有玻璃容器、金属容器和塑料容器。

4.阀门系统　气雾剂的阀门系统是控制药物和抛射剂从耐压容器中喷射出来的主要部件，一般由推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量杯、浸入管等组成。常用类型主要有供呼吸道吸入用的定量阀门、供腔道或皮肤用的泡沫阀门、非定量阀门等。阀门系统应坚固、耐用、结构稳定，所用材料必须对内容物为惰性，其加工也应精密。下面主要介绍目前使用最多的定量型吸入气雾剂阀门系统的结构和组成部件（如图14-1）。

图14-1　气雾剂的阀门系统结构示意图(www.xing528.com)

三、气雾剂的制备

气雾剂的生产过程包括容器阀门系统的处理与装配、药物的配制、分装和抛射剂的充填、质量检查等。

（一）气雾剂的制备方法

根据气雾剂填充方式的不同，主要有以下两种方法：

1.压灌法　在室温条件下将配好的药液灌装至容器内，装上阀门、扎紧，然后通过压灌机将定量的抛射剂压入。此方法生产工艺简单，无须低温操作，且抛射剂损耗较少，目前是气雾剂生产的常用方法。但其生产速度较慢，且气雾剂成品在使用过程中压力的变化幅度较大。其生产工艺流程如图14-2。

2.冷灌法　通过冷灌装置将药液冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。然后将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂（或两者同时加入）。此时此刻将阀门装上并轧紧，迅速操作，减少抛射剂的损失。应用此法生产速度快，在灌装时对阀门无影响，成品压力较稳定。但因需要制冷设备和低温操作，抛射剂损失较多。其生产工艺流程如图14-3。

图14-2　气雾剂压灌法生产工艺流程图

图14-3　气雾剂冷灌法生产工艺流

（二）气雾剂生产情况

1.制备环境　气雾剂主要是吸入或外用给药。根据我国GMP要求，应至少控制在D级。

2.生产设备　在实验室中，常用小型气雾剂灌装机（图14-4）；气雾剂灌装生产线由定量灌装机、阀门封口机、定量抛射剂灌气机以及增压泵等组成。

四、气雾剂质量评价

气雾剂在生产与贮藏期间应符合《中国药典》2020年版四部（通则0113）中的有关规定。吸入气雾剂和鼻用气雾剂除符合气雾剂项下要求外，还应符合吸入制剂（通则0111）和鼻用气雾剂（通则0106）相关项下要求。

1.每瓶总揿次　定量气雾剂照吸入制剂（通则0111）相关项下方法检查，每瓶总揿次应符合规定。

2.递送剂量均一性　定量气雾剂照吸入制剂（通则0111）相关项下方法检查，递送剂量均一性应符合规定。

图14-4　气雾剂灌装机

3.每揿主药含量　定量气雾剂取供试品1瓶，照《中国药典》方法检查，每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80%～120%。

4.喷射速率　非定量气雾剂取供试品4瓶，照《中国药典》方法检查，计算每瓶的平均喷射速率（g/s），均应符合各品种项下的规定。

5.喷出总量　非定量气雾剂取供试品4瓶，照《中国药典》方法检查，每瓶喷出总量均量的85%。不得少于标示装量。

6.每揿喷量　定量气雾剂取供试品4瓶，照《中国药典》2020年版方法检查，除另有规定外，应为标示喷量的80%～120%。凡进行每揿递送剂量均一性检查的气雾剂，不再进行每揿喷量检查。

7.粒度　除另有规定外，中药吸入用混悬型气雾剂若不进行微细粒子剂量测定，应做粒度检查。取供试品1瓶，依法检查，平均原料药物粒径应在5 μm以下，粒径大于10 μm的粒子不得超过10粒。

8.装量　非定量气雾剂照最低装量检查法（通则0942）检查，应符合规定。

9.无菌　除另有规定外，用于烧伤〔除程度较轻的烧伤（Ⅰ°或浅Ⅱ°）〕、严重创伤或临床必须用无菌的气雾剂，照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。

10.微生物限度　除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

五、典型处方分析

例　溴化异丙托品气雾剂

【处方】溴化异丙托品（一水合物）0.37 g；纯化水5.00 g；无水乙醇150.00g；枸橼酸0.04 g；HFA-134a 844.59 g；共制1000 g

【制法】①将溴化异丙托品、枸橼酸和纯化水溶于无水乙醇制成溶液；②将药液分装于气雾剂容器中，然后用氮气或HFA-134a蒸汽清洗容器上部空间并用阀门密封；③充填抛射剂HFA-134a，即得。

【用途】溴化异丙托品为抗胆碱能的支气管扩张药，用于治疗可逆性支气管痉挛，如支气管哮喘、伴发肺气肿的慢性支气管炎。

【处方分析】①纯化水：可降低药物因脱水引起的分解；②无水乙醇：为潜溶剂，可增加药物的溶解度以达到有效治疗量；③枸橼酸：调节pH，抑制药物分解。

例　溴化异丙托品气雾剂

【处方】咖啡因（一水合物）46.9 mg；HFA-227 30 g；F8H11DMP 1.5 g；全氟辛基溴（PFOB）95 mL；NaCl溶液（0.9%）5mL

【制法】①将F8H11DMP在缓慢搅拌下溶于PFOB得油相，将咖啡因溶于NaCl溶液中，再将该溶液加到上述油相中后，依次用低压和高压进行均匀化处理，温度应保持在40℃，得到咖啡因乳状液。②分剂量灌装，封接剂量阀门系统。③充填抛射剂HFA-227，即得。

【用途】咖啡因是一种中枢神经兴奋剂，能够暂时地驱走睡意并恢复精力，用于治疗神经衰弱和昏迷复苏。

【处方分析】该乳状液型气雾剂的类型为W/O型，F8H11DMP为氟化的表面活性剂，是该气雾剂的乳化剂。