软膏剂的制备及应用

一、概述

（一）软膏剂的定义与分类

软膏剂是由原料药物与油脂性或水溶性基质均匀混合制成的均匀半固体外用制剂。因原料药物在基质中分散状态不同，分为溶液型软膏剂、混悬型软膏剂和乳剂型软膏剂。软膏剂、乳膏剂、可长时间黏附或铺展于用药部位，主要使药物在局部发挥润滑皮肤、保护创面和治疗作用。如抗感染、止痒、消毒、麻醉等，也可吸收后发挥全身治疗作用，如硝酸甘油软膏。

糊剂指大量的固体粉末（一般25%以上）均匀地分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂（混悬型软膏剂）。糊剂的稠度较软膏剂高，吸水能力较强，一般不妨碍皮肤的正常功能，具收敛、消毒、吸收分泌液的作用。

乳膏剂是指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体制剂。乳膏剂根据基质不同，可分为水包油（O/W）或油包水（W/O）型乳膏剂。O/W型乳膏剂色白如雪，故有“雪花膏”之称。易于涂布和清洗，在贮存过程中易霉变，水分易蒸发使乳膏变硬，常须添加防腐剂和保湿剂。W/O型涂于皮肤水分慢慢蒸发而具有冷却作用，故有“冷霜”之称。

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膏药亦称硬膏剂，是供皮肤贴敷滴丸、类似于固体的外用制剂，可起保护、封闭及治疗作用。分为黑膏药和白膏药。

贴膏剂是一类供皮肤贴敷、可产生全身性或局部作用的薄片状制剂。贴膏剂常用的裱褙材料有棉布、无纺布、纸等；常用的盖衬材料有塑料薄膜、硬质纱布、防粘纸等。包括橡胶贴膏、凝胶贴膏。

按软膏中药物作用的深度和广度分为：①仅作用于皮肤表面的软膏剂；②透过表皮，在皮肤内部发挥作用的软膏剂；③透过皮肤，吸收后进入体循环发挥全身治疗作用的软膏剂。

（二）质量要求

软膏剂在生产与贮藏期间均应符合下列规定：①均匀、细腻、润滑无刺激，适当的黏稠性，易涂布于皮肤和黏膜；②性质稳定，长期贮存无酸败、异臭、变色、变硬等现象；③无刺激性、致敏性等不良反应；④应用于创面的软膏应无菌。

二、软膏剂的基质与附加剂

软膏剂主要是由药物与基质组成，此外还须添加抗氧剂、防腐剂、保湿剂、吸收促进剂等附加剂。基质不仅是软膏剂的赋形剂，同时也是药物的载体，其质量直接影响软膏剂的质量及药物的释放、吸收，是制备优良软膏剂的关键。常用的软膏剂基质有油脂性基质、水溶性基质和乳剂型基质三类。

（一）油脂性基质

油脂性基质是指以动植物油脂、类脂、烃类及硅酮类等疏水性物质为基质。此类基质涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用，但释药性能较差，疏水性强，不易用水洗除。油脂性基质主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。

1.烃类　是指从石油中得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。

（1）凡士林：又称软石蜡，是由多种分子量烃类组成的半固体状物，有黄、白两种，化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。对皮肤具有较强的软化、保护作用，但油腻性大，且仅能吸收约5%的水，故不适用于有多量渗出液的患处。在凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或某些高级醇类可提高其吸水性能。

（2）石蜡与液状石蜡：石蜡为固体饱和烃混合物，液体石蜡为液体饱和烃，与凡士林同类，最宜用于调节凡士林的稠度，也可用于调节其他类型基质的油相。

2.类脂类　常用的有羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。

（1）羊毛脂：羊毛脂为淡黄色黏稠的半固体，性质类似皮肤脂质，有利于药物的透皮吸收，具有良好的吸水性，由于本品黏性太大而很少单用作基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。

（2）蜂蜡与鲸蜡：属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂型基质中起稳定作用。两者均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。

3.油脂类　系从动物或植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。动物油脂易酸败，现在已经很少用。植物油脂由于分子结构中存在不饱和键，易氧化，须添加抗氧剂。植物油催化加氢制得的饱和或近饱和氢化植物油稳定性好，不易酸败，稠度大。

4.合成（半合成）油脂性基质　系由各种油脂或原料加工合成，不仅组成和原料油脂相似，能保持其优点，且在稳定性、对皮肤刺激性和皮肤吸收性等方面都有明显的改善，常用的有硅酮、角鲨烷、羊毛脂衍生物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯等。

此类基质中较为常用的是硅酮或称硅油，是一系列不同分子量的聚二甲基硅氧烷的总称。常用二甲基硅油和甲苯基硅油，均为无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味。硅油优良的疏水性和较小的表面张力使之具有很好的润滑作用且易于涂布。对皮肤无刺激性、无毒。常用于乳膏中作润滑剂，也常与其他油脂性原料合用制成防护性软膏。

（二）水溶性基质

水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成。此类基质不含油性成分，易涂展，易清洗，释药较快；可吸收组织分泌液，适用于润湿或糜烂的创面。但对皮肤的润滑、软化作用较差，且其中的水分易蒸发而使软膏变硬，易霉败，常须添加防腐剂和保湿剂。

目前常见的水溶性基质主要是甘油明胶、纤维素衍生物（见本项目任务三中的水性凝胶剂）、聚乙二醇。

1.甘油明胶　是指甘油、明胶和水配比后加热混合制得。温热后的甘油明胶易于涂布，能形成一层保护膜。

2.聚乙二醇（PEG）是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。药剂中常用的平均分子量在300～6000。PEG700以下均为液体，PEG1000、1500及1540为半固体，PEG 2000～6000为固体。固体PEG与液体PEG适当比例混合可得稠度适宜的软膏基质。此类基质易溶于水，能与渗出液混合且易洗除，能耐高温不易霉败。但由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，且久用可引起皮肤脱水干燥感，不易用于遇水不稳定的药物的软膏。

（三）乳剂型基质

乳剂型基质与乳剂相似，由水相、油相和乳化剂组成。常用的油相有硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪酸醇以及用于调节稠度的凡士林、液体石蜡或植物油等。乳剂型基质不妨碍皮肤分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。

乳剂型基质常用的乳化剂见表13-1。

表13-1　乳剂型基质的常用乳化剂

（续表）

（四）软膏剂的附加剂

软膏剂中根据需要常可加入适宜的附加剂来改善其性能、增加稳定性或改善药物的透皮吸收，常用的附加剂有抗氧化剂、抑菌剂、保湿剂、增稠剂和皮肤渗透促进剂等。常用的附加剂见表13-2。

表13-2　软膏剂中常用的抗氧剂、防腐剂与保湿剂

三、软膏剂的制备

软膏剂的制备方法有研和法、熔融法和乳化法，应根据药物与基质的性质、制备量以及设备条件选择具体方法。软膏剂的制备工艺流程如图13-1。

制备软膏的基本要求：使药物在基质中分散均匀、细腻，以保证药物剂量与药效，这与制备方法的选择，特别是药物加入方法的正确与否关系密切。

图13-1　软膏剂的制备工艺流程图

（一）基质的处理

对于油脂性基质，使用前须加热熔融后，趁热滤过。除去杂质，在加热至150℃灭菌1h以上，并除去水分。

（二）药物的处理

1.不溶性固体药物　须将其粉碎成能通过六号筛的粉末。若用研和法配制，可先取少量基质或基质中的液体成分与药粉研成糊状，再按等量递加法与剩余的基质混匀。用热熔法时，药粉加入后，应一直搅拌至冷凝，使药物分布均匀。

2.可溶于基质的药物　应先用适宜的溶剂溶解，再与基质混匀，如生物碱类，先用适量蒸馏水溶解，再用羊毛脂或其他吸水性基质吸收水溶液后再与基质混匀。遇水不稳定的药物如抗生素，可与液状石蜡研匀后，再与凡士林混匀。

3.半固体黏稠性药物　如鱼石脂或煤焦油，可直接与基质混合，必要时先与少量羊毛脂或聚山梨酯类混合，再与凡士林等油性基质混合。

4.药物有共熔性组分　如樟脑、薄荷脑时，可先共熔再与基质混合。

5.中药浸出物　煎剂、流浸膏可先浓缩至稠膏状再加入基质中。固体浸膏可加少量水或稀醇等研成糊状，再与基质混合。

（三）制备方法

1.研合法　适用于油脂性基质的软膏剂的制备。把半固体状态的油脂性基质和研细过筛过的药物粉末直接研磨混合制备软膏剂的方法。制备时将药物研细过筛后，先用等量基质研匀，然后等量递加其余基质至全量，研匀即得。本法适用于少量软膏剂的制备，而且是药物不溶于基质中的情况。在实验室制备时可在乳钵中研磨；大量生产时可用电动研钵制备。

2.熔合法　适用于处方中含有熔点高的基质，在常温下不能混合均匀。先将熔点较高的基质，如蜂蜡（62～67℃）、石蜡（48～58℃）、硬脂酸（55～60℃）等加热熔化，然后将其余基质依熔点高低顺序逐一加入，待全部基质熔化后，再加入药物（能溶者）搅匀后冷凝，制备的软膏如果不够细腻，需要通过研磨机进一步研匀，使之无颗粒的沙砾感。此法适用于大量软膏的制备。

3.乳化法　适合于乳剂型软膏剂的制备。将处方中的油脂性和油溶性成分一起加热至80℃左右成油溶液；另将水溶性成分溶于水中，并加热至80℃左右成水溶液。两相混合时为了防止油相中的固体成分过早析出或凝结，使水相温度略高于油相温度。将水相逐渐加入油相中，边加边搅拌，直至冷凝。大量生产时，在温度降低至30℃时再通过胶体磨或软膏研磨机使其更细腻均匀。

乳化剂中水、油两相的混合有三种方法：①两相同时掺和，适用于连续的或大批量的操作，需要一定设备。②分散相加到连续相中，适合于含小体积分散相的乳剂系统。③连续相加到分散相中，适用于多数乳剂系统，在混合过程中引起乳剂的转型，从而产生更为细小分散相粒子。

（四）软膏剂生产情况介绍(www.xing528.com)

1.制备环境　软膏剂主要皮肤外用给药。根据我国GMP要求，软膏剂的配制、灌封洁净室要求D级，用于深部组织创伤的软膏剂制备的暴露工序操作室洁净度要求不低于B级洁净区要求。2.生产设备　制备软膏剂所用的设备有：

（1）小量生产（实验实训室）：常用软膏板（图13-2）、软膏刀（图13-3）、乳钵。

图13-2　软膏板

图13-3　软膏刀

（2）大量生产用的设备三辊研磨机（图13-4）、真空均质制膏机（图13-5）、GZ型自动灌装机（图13-5）等。所有物料都在制膏机内搅拌均匀、加温和乳化，这要求制膏机操作方便，搅拌器性能好，便于清洗。好的制膏机能制出细腻、光亮的软膏。

图13-4　三辊研磨机

图13-5 ZRJ型真空均质制膏机

图13-6　全自动灌装机

3.灌封与包装　大生产时使用软膏管（锡管、铝管或塑料管），采用软膏自动灌装、扎尾、装盒联动机进行灌封与包装。

四、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　软膏板、腻刀、水浴锅、架盘天平、称量纸、玻璃棒等。

3.实训试剂　羊毛脂、硬脂醇、白凡士林、尼泊金乙酯、液状石蜡、甘油、三乙醇胺、月桂醇硫酸钠、纯化水、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、硬脂酸等。

五、实训内容

1.各组同学自选处方，依据乳膏剂的制备方法制备乳膏。

2.质量评价　参照2020年版《中国药典》四部制剂通则（0109和0110），除另有规定外，软膏剂、乳膏剂、糊剂应进行以下相应检查。

（1）外观性状：要求色泽均匀一致，质地细腻，软膏剂、乳膏剂、糊剂应无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏剂不得有油水分离及胀气现象。

（2）主药含量测定：采用适宜的溶剂将药物从制剂中提取出来，再进行药物含量测定，测定方法必须考虑并排除基质对含量测定的干扰，测定方法的回收率要符合要求。

（3）物理性质评价

1）熔点或滴点：油脂性基质（或原料）可应用熔点（或滴点）检查控制质量。滴点是指样品在标准条件下受热熔化后从管口落下第一滴时的温度。通常软膏剂的熔点已接近凡士林的熔点为宜。熔点测定应取数次测定的平均值进行测定。由于此法误差较大，生产上多采用的滴点为45～55℃的标准。

2）黏度和流变性：大多数软膏剂和乳膏剂属于非牛顿流体，需要测其黏度。流变性是软膏剂和乳膏剂基质的最基本的物理性质，考察半固体制剂的流变学性质，对剂型设计、处方组成及制备、制剂质量控制等具有重要意义。

常用的测定软膏剂黏度和流变性的仪器有旋转式黏度计、落球式黏度计和插度计等。

3）酸碱度：软膏剂的酸碱度近似中性为宜，可取样品加适当的溶剂（水或乙醇）振摇后，测定所得溶液的pH。O/W型乳膏剂的pH应大于8.3，W/O型乳膏剂的pH应不大于8.5。

（4）刺激性：软膏剂、乳膏剂涂于皮肤时，不得引起疼痛、红肿或产生斑疹等不良反应。皮肤用软膏剂和乳膏剂的刺激性试验，一般将供试品涂在已剃毛的家兔背部皮肤上至少4h，在去除药物后30～60 min、24 h、48 h和72 h肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑，水肿等情况，评价皮肤刺激强度。

（5）稳定性：软膏剂、乳膏剂的加速试验，在温度［（30±2）℃］、相对湿度（65%±5%）的条件下进行六个月。定时取样检查性状、均匀性、含量、粒度、有关物质，乳膏剂还须检查分层现象，应符合规定。乳膏剂还应进行耐热、耐寒试验。

（6）粒度：除另有规定外，混悬型软膏剂、含饮片细粉的软膏剂照下述方法检查，应符合规定。

检查法取供试品适量，置于载玻片上涂成薄层，薄层面积相当于盖玻片面积，共涂3片，照粒度和粒度分布测定法（通则0982第一法）测定，均不得检出大于180 μm的粒子，判为合格规定。若检出大于180 μm的粒子，判为不合格规定。

（7）装量：照最低装量检查法（通则0942）检查，应符合规定。

（8）无菌：用于烧伤或严重创伤的软膏剂与乳膏剂，照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。

（9）微生物限度：除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查中的微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

（10）药物释放和穿透及吸收性的测定方法。

1）释放度检查法：释放度检查方法有很多，如表玻片法、渗析池法、圆盘法等。这些方法不能完全反映制剂中药物的吸收情况，但可作为企业的内控标准。表玻片法是在表玻片（直径为50 mm）与不锈钢网之间装有一个铝塑的软膏池，可将半固体制剂装入其中，用三个夹子将这三层固定在一起，有效释放面积为46 cm2。然后采用药典的桨法进行测定。

2）体外实验法：体外试验方法包括离体皮肤法、半透膜扩散法、凝胶扩散法和微生物扩散法等，离体皮肤法与实际情况较为接近。离体皮肤法是剥离的动物皮肤固定在扩散池中，测定不同时间从供给池穿透皮肤进入接收池溶液中的药物量，以此计算药物对皮肤的渗透率。

3）体内实验法：将制剂涂于人或动物皮肤上，一定时间后进行测定。测定方法可采用体液与组织器官中的药物含量测定法、生理反应法、放射性示踪原子法等。

3.实验结果

（1）将制备的软膏剂涂布于皮肤上，感觉是否均匀细腻。

（2）用染色法和显微观察法鉴别乳膏剂的类型。

【案例讨论】

常用的软膏中，皮炎平（地塞米松乳膏）使用的时候有何感觉？

讨论：

皮炎平属于何种类型的乳膏？这种基质软膏的作用特点有哪些？

六、典型处方分析

例　皮炎平乳膏

【处方】樟脑10 g；薄荷脑10 g；醋酸地塞米松0.75 g；液体石蜡27.5 g；甘油12.5 g；丙二醇10 g；三乙醇胺3.75 g；硬脂酸45 g；单硬脂酸甘油酯22.5 g；硬酯醇50 g；尼泊金甲酯0.5 g；尼泊金丙酯0.5 g；纯化水加至1000 g

【制法】将油相（单硬脂酸甘油酯、硬酯醇、硬脂酸、液体石蜡）水浴加热至85℃；另取水相（三乙醇胺、甘油、尼泊金甲酯及丙酯、纯化水）加热至80℃，缓缓倒入油相中，边加边搅拌；再将丙二醇溶解的醋酸地塞米松加入上述混合基质中，搅拌冷却至50℃时加入研磨共熔的樟脑、薄荷脑混匀即得。

【用途】有抗炎、抗变态反应及止痒作用，故能降低毛细血管的通透性，减少渗出和细胞浸润。对重症药疹、急性荨麻疹、接触性皮炎、脂溢性皮炎、丘疹性荨麻疹等有确切疗效。

【注释】①皮炎平为O/W型乳膏，处方中硬脂酸部分与三乙醇胺反应生成一价皂作O/W型乳化剂。②醋酸地塞米松为难溶性药物，用丙二醇溶解后加入到混合基质中。③樟脑和薄荷脑为共熔性组分，遇热易挥发，所以须将基质温度降至50℃后再加入。

例　水杨酸软膏（W/O乳剂型基质）

【处方】水杨酸1.0 g；单硬脂酸甘油酯1.0 g；固体石蜡1.0 g；液体石蜡9.0 g；司盘80 0.1 g；吐温80 0.1 g；尼泊金酯0.1g；纯化水4 mL

【制法】（1）将甘油、吐温80、尼泊金酯、纯化水置烧杯中，加热至85℃，使其全部溶解。

（2）将单硬酸甘油酯、固体石蜡、液体石蜡、司盘80共置另一个烧杯中，加热至80℃，使其熔化。

（3）将水相缓缓加入油相中，边加边搅拌至冷凝，至成乳白色半固体状凝固即得W/O乳剂型基质。

（4）取水杨酸置于软膏板上或研钵中，分次加入制得的W/O乳剂型基质研匀，即得软膏。