栓剂的形状、重量及释药速度对机体应用部位的适应性

一、概述

（一）栓剂的定义与分类

1.栓剂的定义　栓剂是指药物和适宜的基质制成的供腔道给药的一种外用固体制剂。栓剂常温下为固体，塞入腔道后，受体温影响融化、软化或溶解于分泌液中，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。

局部作用的栓剂主要起止痛、止痒、抗菌消炎等作用。例如用于通便的甘油栓，用于治疗霉菌性阴道炎的达克宁栓等。起局部作用的栓剂要求释药缓慢而持久。

用于全身作用的栓剂主要通过直肠给药，药物由腔道吸收至血液循环起全身治疗作用。以全身作用为目的栓剂有解热镇痛药、抗生素类药、肾上腺皮质激素类药、抗恶性肿瘤治疗剂等，例如治疗感冒发热的对乙酰氨基酚栓和消炎镇痛的吲哚美辛栓等。起全身作用的栓剂要求引入腔道后迅速释药。

2.栓剂的分类

（1）按给药途径分类：栓剂因使用腔道的不同，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。其中最常用的是肛门栓和阴道栓。为适应机体应用部位，栓剂的形状及重量各不相同，一般均有明确规定。

肛门栓有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等形状（如图12-1）。每颗重量约2g，儿童用约1g，长3～4 cm。其中以鱼雷形较好，因塞入肛门后，易进入直肠内。阴道栓有球形、卵形、鸭嘴形等形状。每颗重量约3～5g，直径1.5～2.5 cm，其中鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂中，鸭嘴形的表面积最大。尿道栓呈笔形、棒状。男性用尿道栓约4g，长14 cm；女性用尿道栓约2g，长7 cm。

图12-1　各种形状的栓剂

（2）按制备工艺与释药特点分类：随着新技术的应用、新基质的不断出现，国内外对栓剂的研究及使用显著增加，为了达到更理想的治疗作用、产生特定的药物释放效果，出现了泡腾栓、中空栓、双层栓、主药微囊化或包合栓剂、海绵栓、凝胶栓等新型栓剂，中药栓剂也有一定发展。下面简要介绍几种特殊的栓剂。

1）泡腾栓：泡腾栓又称产气栓，是在栓剂中加入发泡剂，使用时利用泡腾作用加速药物释放，有利于药物快速分散和渗入黏膜皱壁，多为阴道用。

2）中空栓：中空栓剂其外壳为空白或含药基质，中空部分填充液体或固体药物。中心是液体的中空栓剂放入体内后外壳基质迅速熔融破裂，药物以溶液形式一次性释放，达峰时间短，起效快，较普通栓剂有更高的生物利用度。中空栓剂中心的药物若添加适当赋形剂或制成固体分散体也可使药物快速或缓慢释放，从而发挥速释或缓释作用。

3）双层栓：双层栓一般有两种，第一种为内外两层栓，内外两层含有不同药物，可先后释药而达到特定的治疗目的；第二种也是上下两层栓，不同的是其上半部为空白基质层，下半部是含药栓层，空白基质可阻止药物向上扩散，减少药物经直肠上静脉吸收进入肝脏而发生的首过效应，提高了药物的生物利用度。

4）主药微囊化或包合栓：为改善药物的某些性质，可将主药微囊化或做包合处理，再制成栓剂。制成微囊栓剂，主要用于延缓药物的释放，产生长效作用。制成包合栓剂，可改善药物的溶解性、渗透性、稳定性等。

5）海绵栓：是指海绵状栓剂，多为阴道用。有用聚醚型聚氨酯泡沫塑料为基质制成阴道海绵栓，也有用明胶为基质的阴道海绵栓。海绵栓具有缓释作用，还可避免一般栓剂因基质熔化而流失的缺点。

6）凝胶栓：是以亲水凝胶为载体的栓剂。在体内吸收水分，体积膨胀，柔软而富弹性，因此避免了异物感。更因凝胶对生物黏膜具有特殊黏合力，能延长药物的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高药物的生物利用度。

（二）栓剂的特点

栓剂作为直肠给药与口服制剂比较，由于直肠生理环境对药物吸收的影响不同，有如下特点：①药物不受胃肠酸、碱或酶的破坏；②对胃黏膜有刺激性的药物用直肠给药，可免受刺激；③药物直肠吸收，较少受肝脏首过效应破坏；④直肠吸收比口服干扰因素少；⑤适合不便于吞服给药的患者，如婴儿和儿童给药、伴有呕吐患者的治疗。栓剂的主要缺点是使用不如口服方便，栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高。

二、栓剂处方组成

栓剂主要由药物和基质组成，此外还须添加适当的附加剂。栓剂的制备和作用的发挥，均与基质有密切的关系，因此选用的基质必须符合各项质量要求，以便制成合格的栓剂。

优良的基质则应具备下列要求：

（1）室温时有适宜的硬度与韧性，塞入腔道时不变形或碎裂。基质的熔点与凝固点相差小，在体温时易软化、熔化或溶解。

（2）与药物混合后不起反应，亦不妨碍主药的作用与含量测定。

（3）对黏膜无刺激性、无毒性、无过敏性。产生局部作用的栓剂，基质释药应缓慢而持久；起全身作用的栓剂引入腔道后能迅速释药。

（4）基质本身稳定，在贮存过程中不发生理化性质变化，不易霉变等。

（5）适应于冷压法和热熔法制备栓剂，且易于脱模。

常用的基质有油脂性基质和水溶性基质。

（一）油脂性基质

1.可可豆脂　可可豆脂是从梧桐科植物可可树种仁中得到的一种固体脂肪。主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯。常温下为白色或淡黄色脆性蜡状固体。有α、β、β'、γ4种晶型，其中以β型最稳定，熔点为34℃。可可豆脂是较适宜的栓剂基质，但由于其同质多晶性及含油酸具有不稳定性，已逐渐被半合成或合成油脂性基质取代。

2.半合成或全合成脂肪酸甘油酯　系由椰子或棕榈种子等天然植物油水解、分馏所得C12～C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合物，即称半合成脂肪酸酯。这类基质化学性质稳定，成形性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前为取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯等。

（二）水溶性基质

1.甘油明胶　通常将甘油、明胶、水按7∶2∶1的比例在水浴上加热融合，蒸去大部分水后放冷凝固而成。其优点是有弹性、不易折断，塞入腔道后能软化并缓慢地溶于分泌液中，药效缓和而持久。该基质溶解度与明胶、甘油、水三者的比例量有关，甘油和水含量越高越易溶解，甘油还能防止栓剂干燥。本品易滋长霉菌，应注意防腐，应用时通常加入适量的防腐剂。

2.聚乙二醇类（PEG）系聚乙二醇的高分子聚合物总称，将不同聚合度的PEG以一定比例加热融合，可得适当硬度的栓剂基质。该基质无生理作用，遇体温不熔化，但能缓缓溶于体液中而释放药物。因吸湿性较强，受潮容易变形，所以PEG基质栓应储存于干燥处。本品易滋长真菌等微生物，制成栓剂时应加入抑菌剂。

3.聚氧乙烯（40）硬脂酸酯　商品代号为S-40，系聚乙二醇的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游离乙二醇。本品呈白色或微黄色，为无臭或稍有脂肪臭味的蜡状固体，熔点为39～45℃；可溶于水、乙醇、丙酮等，不溶于液状石蜡。S-40可以与PEG混合使用，可制得释放性能较好的稳定的栓剂。

4.泊洛沙姆　系由乙烯氧化物和丙烯氧化物组成的嵌段聚合物（聚醚），易溶于水。型号有多种，随聚合度增大，形态从液体、半固体至蜡状固体变化，均易溶于水，可用作栓剂基质。常用型号为泊洛沙姆188型，熔点为52℃。能促进药物的吸收并起到缓释与延效的作用。

（三）栓剂的附加剂

1.硬化剂　若制得的栓剂在贮藏或使用时过软，可加入适量的硬化剂，如白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡等调节。

2.增稠剂　当药物与基质混合时，因机械搅拌情况不良或生理需要时，栓剂制品中可加增稠剂，常用的增稠剂有氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝等。

3.乳化剂　当栓剂处方中含有与基质不能相混合的液相时，特别是在此相含量较高时（大于5%），可加入适量的乳化剂。

4.吸收促进剂　起全身治疗作用的栓剂，为了增加全身吸收，可加入吸收促进剂以促进药物被直肠黏膜的吸收。常用的吸收促进剂：

（1）表面活性剂：在基质中加入适量的表面活性剂，能增加药物的亲水性，尤其对覆盖在直肠黏膜壁上的连续的水性黏液层有胶溶、洗涤作用并形成有孔隙的表面，从而增加药物的穿透性，提高生物利用度；

（2）氮酮（Azone）：将不同量的Azone和表面活性剂基质S-40混合后，含Azone栓剂均有促进直肠吸收的作用，说明Azone直接与肠黏膜起作用，改变生物膜的通透性，能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌物中转移，因而有助于药物的释放、吸收。

5.抗氧剂　对易氧化的药物应加入抗氧剂，如丁基羟基茴香醚（BHA），2-叔丁基对甲酚（BHT），没食子酸酯类等。

三、栓剂的制备

（一）栓剂中药物的处理与混合

图12-2　栓剂的制备工艺流程图

①油溶性药物可直接溶于已熔化的基质中。②中药材水提浓缩液或不溶于油脂而溶于水的药物可直接与熔化的水溶性基质混合；或先加少量水溶解，再以适量羊毛脂吸收后与基质混合。③难溶性固体药物，一般应先粉碎成细粉（过六号筛）混悬于基质中。④能使基质熔点降低或使栓剂过软的药物在制备时，可加入熔点较高的物质如蜂蜡等予以调整。

（二）制备方法

栓剂的制备方法有冷压法和热熔法。

1.冷压法　是指将药物与基质的锉末置于冷却的容器内混合均匀，然后装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂。冷压法避免了加热对主药和基质稳定性的影响，不溶性药物也不会在基质中沉降，但生产效率不高，成品中往往夹带空气而不易控制重量。

2.热熔法　将计算量的基质用水浴或蒸汽浴加热熔化，温度不宜过高，然后按药物性质以不同方法加入，混合均匀，倾入涂有润滑剂的模型中至稍微溢出模口为度。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取出即得。少量生产可采用手工灌模法，大量生产可采用全自动栓剂灌封机组。

（三）润滑剂

为了利于脱模，使栓剂外观光洁，制备栓剂时栓模内应涂润滑剂。常用的润滑剂：脂肪性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95%乙醇五份混合所得；水溶性或亲水性基质的栓剂，则用油性润滑剂，如液状石蜡或植物油等。有的基质不粘模，如可可豆脂或聚乙二醇类，可不用润滑剂。

（四）栓剂生产情况介绍

1.制备环境　栓剂主要供腔道给药。根据我国GMP要求，应至少控制在D级。

2.生产设备　制备栓剂所用的设备有：①小量生产（实验实训室），栓模（常见的有鱼雷型、鸭嘴型、子弹头型）（如图12-3）。

图12-3　实验室用栓剂制备模具(www.xing528.com)

②大量生产用的设备。有高效均制机（图12-4）、全自动栓剂灌封机组（图12-5）等。大量生产主要采用热熔法并用自动化模制机，灌注、冷却、取出均由机器完成，清洁模具等操作亦均自动化。大量生产时亦可采用塑料包装使栓剂模制成形与包装一次性完成（图12-6）。

图12-4　栓剂高效均制机

图12-5 HY—U形全自动栓剂灌封机组

图12-6　全自动栓剂灌封机组原理示意图

3.包装储存　将栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后置于小硬纸盒或塑料盒内，以免互相粘连，避免受压。于干燥阴凉处30℃以下贮存。甘油明胶栓及聚乙二醇栓可室温阴凉处贮存，并宜密闭于容器中以免吸湿、变形、变质等。

【拓展阅读】

栓剂制备中基质用量的确定：通常情况下栓剂模型的容量一般是固定的，但它会因基质或药物的密度不同而容纳不同的重量。而一般栓模容纳重量（如1g或2g重）是指以可可豆脂为代表的基质重量。加入药物会占有一定体积，特别是不溶于基质的药物。为保持栓剂原有体积，就要考虑引入置换价（DV）的概念。药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。某药物对某基质的置换价可用公式12-1进行计算：

式中，G——纯基质平均栓重；M——含药栓的平均重量；W——每个栓剂的平均含药重量。测定方法：取基质作空白栓，称得平均重量为G，另取基质与药物定量混合做成含药栓，称得平均重量为M，每粒栓剂中药物的平均重量为W，将这些数据代入上式，即可求得某药物对某一新基质的置换价。

用测定的置换价可以方便地计算出制备这种含药栓需要基质的重量x：

式中，y——处方中药物的剂量；n——拟制备栓剂的枚数。

四、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　栓模（直肠栓、鸭嘴栓）、蒸发皿、水浴锅、电子天平、称量纸、融变时限仪等。

3.实训试剂　单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、石蜡、PEG4000、PEG6000、甘油、碳酸钠、明胶、硬脂酸、对乙酰氨基酚粉末、纯化水等。

五、实训内容

1.各组同学自选处方，依据热熔法制备栓剂的流程制备栓剂。

2.质量评价　参照2020年版《中国药典》第四部通则0107规定，检查如下：

《中国药典》2020年版规定，栓剂的一般质量要求有：药物与基质应混合均匀，栓剂外形应完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶解，并与分泌液混合，逐步释放出药物，产生局部或全身作用；并应有适宜的硬度，以免在包装、贮藏或应用时变形。并应做重量差异和融变时限等多项检查。

（1）重量差异：取栓剂10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。每粒重量与平均粒重相比较（有标示粒重的中药栓剂，每粒重量应与标示粒重比较），超出重量差异限度的药粒不得多于1粒，并不得超出限度的1倍。栓剂重量差异限度如下表：

表12-1　栓剂重量差异限度表

（2）融变时限：除另有规定外，照融变时限检查法（通则0922）检查，应符合规定。油脂性基质的栓剂3粒均应在30 min内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质的栓剂3粒在60 min内全部溶解，如有1粒不合格，应另取3粒复试，均应符合规定。

（3）微生物限度：除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查中的微生物计数法（通则1105）和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。

（4）稳定性和刺激性试验：

1）稳定性试验是将栓剂在室温［（25±3）℃］和4℃下贮存，定期检查外观变化和软化点范围、主药的含量及药物的体外释放。

2）刺激性试验：对黏膜刺激性检查，一般用动物试验。即将检品粉末、溶液，施于家兔的眼黏膜上，或纳入动物的直肠、阴道，观察有何异常反应。在动物试验基础上，临床验证多在人体肛门或阴道中观察用药部位有无灼痛、刺激以及不适感觉等反应。

3.实训结果

表12-2　栓剂质量检查结果

六、典型处方分析

例　甘油栓

【处方】甘油24 g；碳酸钠0.6 g；硬脂酸2.4 g；纯化水3 mL

【制法】取碳酸钠与纯化水共置蒸发皿内，搅拌溶解，加入甘油混匀后置水浴上加热。将硬脂酸细粉分次加入蒸发皿内，边加边搅拌，待泡沫停止、溶液澄明，即可注入已用液状石蜡处理过的栓模中（共制10枚），放冷成形，削去溢出部分，脱模即得。

【用途】本品能增加肠的蠕动而具有通便作用，为润滑性泻药。

【处方分析】硬脂酸在碱性条件下（碳酸钠溶液）发生水解（即皂化反应），生成产物为硬脂酸钠，由于肥皂的刺激性和甘油较高的渗透压而能增加肠的蠕动发挥缓泻作用。甘油为主药，硬脂酸钠作为亲水性基质，水为溶剂。

【注意事项】①制备甘油栓时，水浴要保持沸腾，且蒸发皿底部应接触水面，使硬脂酸细粉（少量分次加入）与碳酸钠充分反应，直至泡沫停止、溶液澄明、皂化反应完全，才能停止加热。产生的二氧化碳必须除尽，否则所制得的栓剂内含有气泡，有损美观。其化学反应如下：

2C17H35COOH+Na2CO3→2C17H35COONa+CO2↑+H2O。

②碱量比理论量超过10%～15%，皂化快，成品软而透明。③水分含量不宜过多，否则成品浑浊，也有主张不加水的。④栓模预热至80℃左右，这样可使冷却较慢，成品硬度更为适宜。

例　聚维酮碘栓

【处方】聚维酮碘200 g；PEG1000 789 g；PEG4000 767 g；纯净水40 mL；制成1000粒

【制法】称取PEG1000、PEG4000，同时量取纯净水置乳化机中加热使熔化后搅拌混合，维持温度60～70℃；再通过冷却使温度降至40～50℃；将聚维酮碘细粉（过120目筛）在不断搅拌下加入乳化机的混合液中，直至完全混合均匀，测定半成品含量，合格后灌装，冷却，热封，除毛边，即得。

【注释】本品为消毒防腐剂，对多种细菌、芽孢、病毒、真菌等有杀灭作用。用于念珠菌性外阴阴道病、细菌性阴道病及混合感染性阴道炎，也可用于痔疮。

栓剂生产管理要点

1.称量　称量用的天平、磅秤应定期由计量部门专人校验，做好校验记录，并在已校验的衡器上贴上检定合格证，每次使用前应由操作人员进行校正。

2.配料

（1）配料人员应按生产指令书核对原辅料品名、批号、数量等情况，并在核料单上签字；原辅料称量过程中的计算及投料，应实行复核制度，操作人、复核人均应在原始记录上签字。

（2）熔化基质、混合药液。

（3）配好的药液应装在清洁容器里，在容器外标明品名、批号、日期、重量及操作者姓名。

3.灌装

（1）应使用已验证的清洁程序对灌装机上贮存药液的容器及附件进行清洁。

（2）灌装前须检查栓剂壳有无损伤，数量是否齐全。

灌装前应小试一下，检查栓剂的装量、封切等符合要求后才能开始灌装，开机后应定时抽样检查装量，灌装量不得超过栓剂壳上部封切边缘线。

（3）配好的药液应过滤后再加到灌装机加料器中，盛药液的容器应密闭。

4.冷冻、封切

5.清场　清场记录和清场合格证应纳入批生产记录，清场合格后应挂标示牌。

6.生产记录　各工序应即时填写生产记录，并由车间质量管理及时按批汇总，审核后交质量管理部放入批档案，以便由质量部门专人进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品检验合格证书，放行出厂。

【岗位对接】

固体制剂工应具备：①生产操作能力。正确掌握栓剂注模等设备操作和一般质量检查项目，解决栓剂一般生产过程中可能出现的问题；②计算能力。按分析结果计算栓剂重量和栓剂重量差异限度；③能看懂栓剂生产工艺流程图与设备平面布局图；④能正确使用、维护保养剂量器具、融变时限测定仪等设备。