滴丸剂现状与生产条件介绍

一、概述

滴丸剂（dripping pills）是将固体或液体药物与基质加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的球形或类球形制剂。

滴丸剂有如下特点：①生物利用度高、疗效迅速；②增加药物的稳定性；③液体药物固体化；④包衣后得到缓释、控释的滴丸；⑤设备简单、操作容易；⑥工艺周期短、生产效率高；⑦车间无粉尘，利于劳动保护。

滴丸剂目前存在的问题是可供选择的基质较少，且载药量有限。

二、基质与冷凝液

滴丸剂中除药物以外的赋形剂一般称为基质，而用于冷却滴出的液滴，使之收缩冷凝成为滴丸的液体称为冷凝液。基质与冷凝液对滴丸的形成，以及溶出速度、稳定性等密切相关。

1.基质　滴丸剂的基质一般应对人体无害，与药物不发生化学反应，不影响药物的作用与检测，熔点较低，在60～100℃下能熔化成液体，骤冷又能冷凝为固体，而且与药物混合后仍能够保持以上物理性状。

水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯（S-40）、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等；非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇（硬脂醇）、十六醇（鲸蜡醇）等。

2.冷凝液　冷凝液不是滴丸剂的组成部分，但参与滴丸剂制备中的一个工艺过程，如果处理不彻底，仍可能产生毒性，因此冷凝液应具备下列条件：①安全无害，或虽有毒性，但易于除去；②与药物和基质不相混溶、不起化学反应；③有适宜的相对密度，一般应略高于或略低于滴丸的相对密度，使滴丸（液滴）缓缓上浮或下沉，便于充分凝固、丸形圆整。

常用的冷凝液有水溶性基质可用液状石蜡、植物油、甲基硅油等。非水溶性基质可用水、不同浓度的乙醇、酸性或碱性水溶液等。

三、滴丸剂的制备

滴丸剂的制备方法为滴制法，所制的丸的重量和丸的形态与滴管口径、熔融液温度、冷凝液的密度、上下温度差以及滴管距冷凝液面距离等因素均有关。在一定条件下，滴管内径大则滴制的丸也大，反之则小。基质温度升高，使表面张力降低，则丸重减小，反之则大，故滴制过程中应保持温度恒定，避免造成丸重差异。

（一）滴制法的制备工艺

滴丸剂制备的工艺流程如图11-7。

（二）滴丸剂生产情况介绍

1.制备环境　滴丸剂主要口服给药。根据我国GMP要求，应至少控制在D级。

2.生产设备

制备滴丸的设备为滴丸机（图11-8），主要由贮液瓶、滴瓶、保温装置和冷凝装置等部分组成。滴丸机种类不一、型号多样。若按滴头数量可分为单滴头、双滴头和多滴头的滴丸机；按滴丸（液滴）在冷凝液中移行方式可分为下沉式和上浮式滴丸机，可根据滴丸与冷凝液相对密度差异、生产规模大小选择。滴丸机中的药液通过油浴恒温加热；配有均质搅拌装置，搅拌速度无级调节；滴罐可以灵活拆卸以方便清洗；药液、油浴、制冷温度，气压，真空度数字显示；冷却柱及冷却液液面可灵活升降；冷却液上端加热（可控），下端制冷（可控），温度梯度分布；气压、真空度灵活调节，可控制黏度较大与黏度较小的药液的滴制速度；配均质乳化装置、恒温控制装置、制冷机组。

图11-7　滴丸剂制备的工艺流程图

图11-8　滴丸机及其结构示意图

四、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　蒸发皿、水浴锅、温度计、滴丸机等。(www.xing528.com)

五、实训内容

1.各组同学自选处方，依据滴制法制备流程制备滴丸剂。

2.质量检查　参照《中国药典》2020年版通则（0108），滴丸剂的质量检查要求如下：

（1）外观：滴丸剂外观应大小均匀，色泽一致，无粘连现象。

（2）重量差异：除另有规定外，滴丸剂照下述方法检查，应符合规定。

检查法：取供试品20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与标示丸重相比较（无标示丸重的，与平均丸重比较），按下表中的规定，超出重量差异限度的不得多于2丸，并不得有1丸超出限度的1倍。

（3）溶散时限：除另有规定外，取供试品6丸，选择适当孔径筛网的吊篮（丸剂直径在2.5 mm以下的用孔径约0.42 mm的筛网；在2.5～3.5 mm的用孔径约为1.0 mm的筛网；在3.5 mm以上的用孔径约为2.0 mm的筛网），照崩解时限检查法（通则0921）丸剂项下的方法进行检查。滴丸剂应在30 min内全部溶散，包衣滴丸应在1h内全部溶散。

3.实训结果

六、典型处方分析

例　对乙酰氨基酚滴丸

【处方】对乙酰氨基酚粉末3.0 g；PEG6000 6.0 g

【制法】取PEG6000于蒸发皿中，置水浴上加热熔融，加入全量对乙酰氨基酚粉末，搅拌使全溶，将药液移至滴丸装置的贮液筒内，并使药液温度保持在80℃，控制滴速，滴入用冰浴冷却的液状石蜡冷凝液中成丸，待冷凝完全后取出滴丸，摊于纸上，吸去滴丸表面的液状石蜡。自然干燥即得。

【用途】用于感冒发热、关节痛、神经痛及偏头痛、癌性痛及手术后止痛。

例　元胡止痛滴丸

【处方】醋延胡索86.6 g；白花43.4 g

【制法】以上二味，粉碎成粗粉，用60%乙醇浸泡24 h，加热回流提取2次，第一次3h，第二次2h，煎液滤过，滤液合并，浓缩成相对密度为1.40～1.45（60℃）的稠膏，备用。取PEG6000适量，加热使熔化，与上述稠膏混匀，制成1000丸，除去表面油迹，即得。

【用途】理气，活血，止痛。用于气滞血瘀的胃痛，胁痛，头痛及痛经。

例　灰黄霉素滴丸

【处方】灰黄霉素1份；PEG6000 9份

【制法】取PEG6000在油浴上加热至约135℃，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135℃以下保温，用管口内、外径分别为9.0 mm、9.8 mm的滴管滴制，滴速80滴/分，滴入含43%煤油的液状石蜡（外层为冰水浴）冷却液中，冷凝成丸，以液状石蜡洗丸，至无煤油味，用毛边纸吸去黏附的液状石蜡，即得。

【注意】①灰黄霉素极微溶于水，对热稳定，熔点为218～224℃；PEG6000的熔点为60℃，以1∶9比例混合，在135℃时可以成为两者的固态溶液。因此，在135℃以下保温、滴制、骤冷，可形成简单的低共熔混合物，使95%灰黄霉素均为粒径2 μm以下的微晶分散，因而有较高的生物利用度，其剂量仅为微粉的1/2。②灰黄霉素系口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多，制成滴丸，可以提高其生物利用度，降低剂量，从而减弱其不良反应，提高疗效。