如何优化片剂包衣生产过程？

一、概述

包衣是指在片剂（片芯、素片）的表面包裹上适宜材料的操作。包衣的目的有：①避光、防潮、防止有效成分挥发、隔离配伍禁忌成分，以提高药物的稳定性。②遮盖药物的不良气味、改善外观，增加患者的顺应性。③包衣后表面光洁，提高流动性，便于包装、运输和服用。④改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。⑤采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性。

根据包衣材料不同，可将包衣片分为糖包衣及薄膜包衣，其中薄膜包衣又分为胃溶性、肠溶性及水不溶性三种。

（一）糖包衣

糖包衣的生产工艺流程如下：

1.隔离层　在素片上包不透明的隔离层，防止后续工艺水分浸入到片芯。常用隔离层材料多为水不溶性成膜材料，如10%玉米朊乙醇溶液，其他如15%～20%虫胶乙醇溶液、10%邻苯二甲酸醋酸纤维素、10%～15%的明胶浆等。在生产过程中，将片芯置于包衣锅中，开动包衣锅，随之加入适宜温度的胶浆使之均匀黏附于片面上，吹热风干燥。加适量的滑石粉防止片芯粘连或黏附在包衣锅上，在热风40～50℃下干燥30 min，一般须包3～5层。

2.粉衣层　在隔离层外包裹较厚的粉衣层可消除片芯的棱角。主要材料为65%（g/g）或85%（g/g）的糖浆和过100目筛的滑石粉。生产过程中，先在包衣锅运转时加入润湿剂或黏合剂使片剂表面润湿，如糖浆或明胶等，撒适量粉黏附于片剂表面，继续滚动吹风干燥（40～55℃）20～30 min，一般包15～18层，直至片剂棱角消失。

3.糖衣层　粉衣层表面比较粗糙、疏松，以糖浆为包衣材料，使片剂表面光滑平整、细腻坚实。生产中加入稀释的糖浆，逐渐减少用量，在40℃以下吹风干燥，一般包15～18层，直至片剂棱角消失。片芯的形状应为边缘很薄的双面凸形片，可减少增重且美观。

4.有色糖衣层　含有食用色素的糖浆，可使片剂美观，并便于识别。包有色糖浆是要由浅到深，一般包8～15层。

5.打光　为增加片剂光泽度及防止潮湿，在包衣片剂表面打上蜡，常用材料为川蜡。

（二）薄膜包衣

薄膜包衣是指在片芯之外包一层薄的高分子聚合物衣，相较糖包衣，薄膜包衣增重少、时间短、片面上可印字、可实现药物的缓控释等。

薄膜包衣制备工艺如下：

（1）将筛除细粉的片芯放入包衣锅内，旋转，喷入一定量的薄膜衣溶液，使片芯表面均匀润湿。

（2）在包衣过程中，吹入温和的热风，最好不要超过40℃，以免干燥过快，出现“皱皮”或“起泡”现象；也不能干燥过慢，会出现“粘连”或“剥落”现象。

（3）重复上述操作数次，且薄膜衣溶液的用量要逐次减少，直到达到一定的厚度为止。

（4）大多数薄膜衣需要一个固化期，一般在室温或略高于室温下自然放置6～8 h使之完全固化。

（5）为使残余的有机溶剂完全除尽，一般还要在50℃下干燥12～24 h。

薄膜包衣材料通常由包衣材料、增塑剂、释放速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等组成。

1.包衣材料　根据包衣材料分性质，分为普通型、缓释型和肠溶型包衣材料三大类。

（1）普通型包衣材料：主要用于改善吸潮和防止粉尘等的薄膜衣材料，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羟乙纤维素、羟丙纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ号等。

（2）缓释型包衣材料：常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素。这些材料在整个生理pH范围内不溶，具有溶胀性，对水及水溶物质有通透性，因此作为调节释放速度的包衣材料。

（3）肠溶型包衣材料：肠溶聚合物具有耐酸性，在十二指肠及以下部位很容易溶解。常用材料有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、聚乙烯醇钛酸酯（PVAP）、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP）等。

2.增塑剂　可改变高分子薄膜的物理机械性质，使其更加柔顺以利于包衣。薄膜包衣材料与增塑剂之间要有化学相似性。如纤维素类材料可选用甘油、丙二醇、PEG等，脂肪族非极性材料可选用精致椰子油、蓖麻油、玉米油、液体石蜡、甘油单醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯（二乙酯）等。

3.释放速度调节剂　又称释放速度促进剂或制孔剂。在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化钠、表面活性剂、PEG等水溶性物质时，一旦遇到水，水溶性材料迅速溶剂，留下一个多孔膜作为扩散屏障。薄膜的材料不同，调节剂的选择也不同，如吐温、司盘、HPMC作为乙基纤维素薄膜衣的致孔剂；黄原胶作为甲基丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂。

4.固体物料及色素　有些高分子包衣材料黏性过大时，须加入固体物料防止片剂粘连，如滑石粉、硬脂酸镁等。色素主要为增加片剂美观度、便于识别，也具有遮光作用。

色料的应用主要是为了便于鉴别、防止假冒，并且满足产品美观的要求，也有遮光作用，但色料的加入有时存在降低薄膜拉伸强度，增加弹性模量和减弱柔性的缺点。

（三）包衣片生产情况介绍

1.制备环境　包衣片主要口服给药。根据我国GMP要求，洁净度应至少控制在D级。

2.生产设备

（1）滚转包衣设备：常见荸荠式包衣机（图10-14）和高效包衣机（图10-15）两种。

荸荠式包衣机又称为普通包衣机、糖衣锅，主要是由包衣锅、动力系统、加热系统、排风系统或吸尘系统组成，可用于糖包衣、薄膜包衣和肠溶衣，是最基本的滚转式包衣设备。

高效包衣机是对药片芯外表面进行包制薄膜衣和糖衣等的高效、节能、安全、洁净的机电一体化包衣设备，高效包衣机成套设备主要有主机（包衣锅）、送风系统、排风系统、喷雾输液系统及程序控制系统等部件组成，主机是有外壳、转锅和传动装置组成。其为药品生产的包衣新工艺提供了可靠的设备保障，在提高药品质量和延长有效期方面发挥了重要作用。

图10-14　荸荠式包衣锅示意图及实物图

（2）流化床包衣设备：流化包衣的原理与流化制粒原理基本相似，是将片芯置于流化床中，通入气流，借急速上升的空气流的动力使片芯悬浮于包衣室内，上下翻动处于流化（沸腾）状态，然后将包衣材料的溶液或混悬液以雾化状态喷入流化床，使片芯表面均匀分布一层包衣材料，并通入热空气使之干燥，如此反复包衣，直至达到规定要求。其由主机系统、空气加热系统、空气过滤系统、排风系统、雾化系统、控制系统组成。设备如图10-16。

流化包衣装置　流化床包衣可以分为三种形式：顶喷流化床包衣、底喷流化床包衣、侧喷流化床包衣。

顶喷流化床包衣：片芯置于流化床中，被底部通入的气流推动流化，喷枪在最高位，喷嘴喷出包衣液附着在不规则运动的片芯表面，继续通入热空气使干燥，如此直至到达规定要求。顶喷流化床包衣具有产品批量大、安装和清洗方便的特点。

底喷流化床包衣：在流化床中心设置圆形导向筒，喷枪雾化器在底部分布板中央，分布板在导向筒区域内具有较大开孔率，大部分风量在此区域内经过，片芯被气流加速沿导向筒上升，再离开导向筒进入扩展室，然后落入床体与导向筒之间的环隙区域，如此循环，在此循环过程中喷枪雾化器向片芯喷包衣液，继续通入热空气使干燥，如此直至到达规定要求。底喷流化床包衣衣膜质量好，适用范围广及中等批量生产。

侧喷流化床包衣：流化床底部有一个可变速转盘，转盘可上下移动，可以调节气流量，包衣液通过料槽壁上的雾化器喷向片芯，片芯在料槽内呈螺旋状运动，均匀有序。侧喷流化床包衣与底喷流化床包衣效果相近，但会产生较大的机械摩擦力，不适用于脆碎物料。

（3）压制包衣设备：又称干法包衣。是用包衣材料将片芯包裹在压片机上直接压制成形。

图10-15　高效包衣机成套设备

图10-16　流化床包衣机

二、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　BG-10型高效包衣机。

三、实训内容

（一）BG-10型高效包衣机操作规程

（1）岗位操作人员按《进出生产区更衣标准操作规程》更衣后，进入操作岗位。

（2）检查现场是否有清场合格状态标识牌，现场是否与标识相符。(www.xing528.com)

（3）开车前检查零件、螺丝是否松动，各管路系统及电源是否连接好。

（4）操作步骤：

1）连接好各管路系统及电源。

2）将配好的包衣浆放入保温桶里，开启加入装置与启动搅拌装置。

3）按下主面板上“启动”键，控制系统通电，触摸调出操纵菜单。

4）进入菜单上“温度设置面”预置主机进风口处热气温度。

5）按“手动操作面”进入手动操作状态。

6）打开排风风机开关。

7）向锅内倒入包衣素片。

8）打开滚筒开关，热风风机开关。

9）把多嘴式滴管安装在滚筒的中心位置。

10）将主机开到10-4 r/min，待片芯预热后，喷浆，干燥，再喷浆干燥，每次喷浆量不易过多，直至片重达到要求后，停止加浆，充分干燥。

11）包衣完成，出料。

（5）生产完按《BG-10型高效包衣机清洁规程》进行清场。

（二）BG-10型高效包衣机设备维护

1.主控系统的电压维护

（1）不能让其受潮，破损；定期用干布擦净电器开关插头。

（2）整套电气设备每工作50h须进行检查和保养。

（3）PLC上的锂电池每隔两年交换一次，更换时与厂家联系。

2.热风装置维护

（1）热风装置内空气过滤器应定期清洗更换，在D级空气洁净度等级下，一般室内取风在运行2500个工作时后进行维护（一般室外或夹层取风1300 h后进行维护），从热风柜中取出过滤器，清洗或更换。

（2）热风装置内离心风机在正常使用情况下，须定期进行常规检查和维修，检查轴承有无损坏，叶片有无脱漆或电线有无损伤。

（3）离心式风机运转时，要经常注意有无异常声响，振动或过电流，如有异常须立即停机检修。

（4）重新使用长时间搁置不用的热风装置时，应进行全面检查连接部件是否牢固安全，试运行正常后方可投入使用。

3.排风装置的维护

（1）排风装置内离心式风机设备应定期清洗，清除风机和风管内尘埃、脏物、水及其他杂质以防腐蚀。

（2）排风机过滤袋，每班清理一次，每星期清洗一次。

（3）启动、停止或运转风机时，如果发生不正常现象，应立即停机检查，找出原因后给以排除，故障未排除之前不得运行。

（4）每次大修使用风机应先做试运转，注意各部件是否正常。如无异常现象方可投入正常使用。

（三）常见故障发生原因及排除方法

片剂生产管理要点

1.原辅料的预处理

（1）原辅料使用前须核对品名、规格和数量，并目检、过筛，如为液体应过滤，除去异物。处理后的原辅料应在盛器内外附有标签。写明品名、规格和重量，做好记录。剩余的原辅料应立即退回中间站。

（2）过筛或粉碎设备应有捕尘或吸尘装置。

2.配料与制粒

（1）配料：由前工序转来的细粉、稠膏（攫膏）应通过中间站或专职质检人员检查，并附检验合格单。配料前应先核对原辅料品名、数量、规格、批号、生产厂，应与化验单相符，以防错投。配料计算、投料复核、操作者及复核者均应在记录上签名。

（2）制粒：制粒时，必须粉料混合均匀后，逐渐加入稠膏或黏合剂，一个批号分几次制粒时，颗粒大小、松紧要一致。对黏合剂的温度、浓度、数量等技术条件，必须按品种、特点制定必要的技术参数，严格控制操作，用水制粒时应采用纯水。称量所用的衡器，使用前应校正，并定期校验。所使用的容器应洁净、无异物。

3.颗粒干燥　按品种制定及控制干燥盘中的湿颗粒厚度、数量，干燥过程中应经常翻料，并记录。严格控制并定时记录烘房温度，定时打开循环通风装置，防止颗粒熔融焦煳、变质，并控制颗粒水分在规定范围之内。应定期检查烘箱温度的均匀性。采用沸腾床干燥时，所用的空气要净化除尘，制定出有关相应的技术参数，操作中应不断检查有无结料现象。干燥后的颗粒应放凉后装入洁净的容器中下转。

4.整粒与混合　整粒机落料斗中应装有永久磁铁，吸除意外进入颗粒中的铁屑。芳香性物料按规定用量经计算后在整粒过程中逐渐加入，以便混合均匀，加入芳香性物料的颗粒混合后，应在容器中密闭存放4h以上，便于渗透均匀。混好的颗粒装在洁净的容器内，容器内外均应附有标签，标明品名、批号、数量、件数、日期、工号。及时送中间站。特殊有毒品种，应在密闭室中生产，操作人员应隔离操作，室内应装有吸尘装置，排除的粉尘应集中处理。

5.压片　压片操作室温度18～28℃，相对温度50%～65%，与外室保持相对负压。粉尘由吸尘罩排除。压片工段应设冲模室，由专人负责冲模的核对、检测、维修、保管和发放。冲模使用前后均应先检查光洁度，有无凹槽、卷边、缺角、爆冲和磨损。为防止片重差异，必须控制冲头长度。压片前应试压，并检查片重、硬度、崩解度和外观，试压合格后方能开车，开车后应定时抽样检查平均片重（每15～30 min一次，并做记录），试压中的药片，应返工处理。压制好的半成品放在清洁干燥的容器中，密闭保存，防止药片吸潮结块或松片，容器内外都应有标签，写明产品名称、批号、规格、重量和操作时间及工号，然后送中转站。

6.包衣　包衣操作室温度18～28℃，相对湿度50%～65%，与外室保持相对负压，粉尘由吸尘罩排除。使用有机溶剂的包衣室和配制室必须符合防火、防爆要求，并有严密的安全操作制度。糖浆必须用纯水配制、煮沸，滤去杂质。胶类、食用色素须用纯水溶解、过滤，再加入糖浆中搅匀备用。包衣操作应严格按包衣工艺进行。

包衣前，药片应过筛除去细粉和碎片，包衣锅应清洁无异物和色素沉积。包制好的糖衣片干燥后，装入洁净、干燥的盛器内，外有标签，注明包衣产品名称、规格和包衣操作人及操作时间，按规定时间干燥后送中间站。

7.包装　直接接触药品的内包装材料应采取适当方法清洁灭菌，灭菌后干燥密封保存。玻璃瓶用水刷洗干净，高温灭菌干燥，清洁处贮存，贮存时间不得超过三天，超过规定时间应重洗。塑料瓶外包装应严密，内部清洁干净。

包装室内温度18～28℃，相对湿度50%～65%，旋转式分装机和铝塑包装机上部都应有吸尘罩，排除粉尘。数片用具应专人检查、清洗、保管和发放。对包装标签的品名、规格、批号等必须复核校对。包装结束后应准确统计标签的领用数、实用数及剩余数，剩余标签和报废标签按标签管理办法处理。

8.清场　清场记录和清场合格证应纳入批生产记录，清场合格后应挂标示牌。

9.生产记录　各工序应即时填写生产记录，并由车间质量管理及时按批汇总，审核后交质量管理部放入批档案，以便由质量部门专人进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品检验合格证书，放行出厂。

【岗位对接】

片剂生产人员其职业主要为药物制剂工，须具备以下知识与技能：①生产操作能力。能够操作粉碎、过筛、干燥、压片等设备，按片剂要求对原辅料进行粉碎、预处理，最终制备成片剂，并可根据需要进行包衣，同时可掌握一般质量检查项目，解决片剂一般生产过程中可能出现的问题；②计算能力。可根据制备结果计算片剂重量差异限度；③能看懂片剂生产工艺流程图与设备平面布局图；④能正确使用、维护保养剂量器具、溶出度测定仪等设备。