如何检查颗粒剂质量？

一、概述

（一）颗粒剂的概念和特点

颗粒剂是指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，供口服应用。原料药是中药的颗粒剂也称冲剂。

目前颗粒剂在国内外已得到广泛的应用，随着新工艺、新设备、新技术及新辅料的不断涌现，该剂型得到了更迅速的发展，如无糖型颗粒剂、肠溶颗粒、缓释和控释颗粒剂等。

颗粒剂是将药物与辅料细粉混合后制颗粒，所以其飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等与散剂比较均较少；而且服用方便，可直接吞服，也可用水冲服。制备时根据需要可加入芳香、矫味、着色剂；也可对颗粒剂进行包衣，使其具有防潮性、缓释性或肠溶性等。基于以上特点，颗粒剂已成为一种颇具发展前途的剂型，尤其在中药剂型方面，更显出其优势。但应注意，有些颗粒因粒度或粒密度的差异，混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。

（二）颗粒剂的分类

颗粒剂按其溶解性能和溶解状态不同分为可溶性颗粒剂（通称为颗粒）、混悬性颗粒剂和泡腾性颗粒剂。另有肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒。

1.混悬颗粒剂　是指难溶性固体药物与适宜辅料制成具有一定粒度的颗粒状制剂（如硬脂酸红霉素颗粒、阿奇霉素颗粒）。中药混悬性颗粒剂多将处方中部分药材提取制成稠膏，部分药材粉碎成细粉加入制成。如橘红颗粒，冲服时呈均匀混悬状。

2.泡腾颗粒剂　是指含有碳酸氢钠和有机酸遇水可放出大量气体而成泡腾状的颗粒剂（如维生素C泡腾颗粒）。泡腾颗粒中的药物应是易溶的，加水产生气泡后应能溶解。

3.肠溶颗粒剂　是指采用肠溶材料包裹颗粒或其他适宜方法制成的颗粒剂。肠溶颗粒不溶于胃液而在肠液中崩解释放活性成分，因此，可防止药物在胃内失活，避免对胃的刺激或控制药物在肠内定位释放，如琥乙红霉素颗粒。

4.缓释颗粒　是指在水或规定释放介质中非恒速缓慢地释放药物的颗粒剂。应符合缓释制剂的有关要求并进行释放度检查。

5.控释颗粒　是指在水或规定释放介质中缓慢地恒速释放或接近于恒速释放药物的颗粒剂。应符合控释制剂的有关要求并进行释放度检查。

（三）颗粒剂的质量要求

颗粒剂应干燥均匀，色泽一致，无吸潮、软化、结块及潮解等现象。除另有规定外颗粒剂的粒度、溶化性、干燥失重（或水分）、装量差异及微生物等项检查均应符合《中国药典》2020年版的规定。对于不同类型的颗粒剂，应按要求进行相应的检查，如药物含量、溶出度、释放度、含量均匀度等均应符合要求。必要时，包衣颗粒应检查残留溶剂。颗粒剂一般应密封于干燥处贮存，防止受潮。

二、颗粒剂的制备

（一）常用辅料

颗粒剂常用的辅料有稀释剂、润湿剂、黏合剂及崩解剂。一般常用既有黏合作用又有崩解作用的淀粉和纤维素作为辅料，也可用糖粉、乳糖、糊精及甘露醇等。糖粉（系蔗糖结晶的细粉），有矫味及黏合作用，是可溶性颗粒剂的优良赋形剂。用前须经低温（60℃）干燥，粉碎过80～100目筛。糖粉易吸潮结块，应密封保存。中药混悬性颗粒剂也可以用中药材细粉作为稀释剂或崩解剂。泡腾性颗粒剂是由有机酸、弱碱组成的泡腾剂。有机酸一般用枸橼酸、酒石酸等，弱碱常用碳酸氢钠、碳酸钠等。

（二）制备工艺

颗粒剂的制备主要采用湿法制粒技术，主要有制软材、制湿颗粒、湿颗粒的干燥、整粒与分级、质量检查与分剂量等步骤。

制粒是指往药料粉末中，加入适宜的润湿剂或黏合剂，经加工制成具有一定形状和大小的颗粒状物体的操作。制得的颗粒可以是最终产品，如颗粒剂，也可作为中间体，如片剂或胶囊制备过程中的颗粒。

化学药颗粒剂在制粒前的工艺操作与散剂相同，需要进行物料的粉碎、过筛与混合；中药颗粒剂在制粒前一般需要对药材进行提取、浓缩或精制，同时根据需要或颗粒剂类型对所用辅料或药材进行粉碎、过筛、混合等操作。其工艺流程如图8-2：

1.操作方法

（1）制软材：药物或药材提取物与适当的辅料（稀释剂、崩解剂等）或药材细粉混合均匀，加入适量的润湿剂或黏合剂制软材，生产上把这种大量固体粉末与少量液体混合的过程，也叫作捏合。

图8-2　颗粒剂的制备工艺流程图

（2）制湿颗粒：目前常用挤出制粒法制备湿颗粒，将制好的软材以强制挤压的方式通过规定筛网制成均匀的颗粒。生产中多采用摇摆式颗粒机，近年来搅拌制粒和流化床制粒等技术也被广泛用于颗粒剂的制备中。

（3）干燥：湿颗粒制成后，须及时干燥，否则可能发生粘连而致结块、变形。常用的干燥设备有烘箱、烘房及沸腾干燥床等。

（4）整粒与分级：湿颗粒干燥后可能会有结块、粘连的现象，因此要对干颗粒采用过筛的方法进行整粒和分级，以得到具有一定粒度的均匀颗粒，保证分剂量的准确性和含量的均匀一致性等。一般先通过一号筛除去大颗粒，然后通过四号筛除去细小颗粒和细粉，筛除的细小颗粒和细粉，可重新制粒或混入下次同批药粉后重新制粒。

（5）质量检查与分剂量：整粒后的干颗粒应进行含量、粒度等有关检查，符合要求后方可进行分剂量包装。生产上多采用自动颗粒包装机进行分装。

2.制备要点

（1）制软材是该剂型制备过程中的关键工艺技术，直接影响到颗粒剂的质量，所以选择适宜的黏合剂和适宜用量对制备软材非常重要。中药颗粒剂的软材若太黏，可用适量高浓度乙醇调整。一般根据经验判断软材的质量是否符合要求，常以“手握成团，轻压即散”为原则。

（2）颗粒的干燥温度一般以60～80℃为宜。干燥温度应逐渐升高，防止升温过快导致颗粒表面结成硬壳而影响内部水分蒸发。尤其是含糖粉的颗粒剂，骤遇高温，糖粉会熔化，使颗粒变得坚硬，应加以注意。颗粒干燥程度应适宜，其含水量一般控制在2%以内，中药颗粒剂含水量不应超过6%。

（3）整粒时应注意筛网的选择，如操作方法1-（4）所述。处方中的芳香挥发性成分，目前多制成β-环糊精包合物加入到整粒后的干颗粒中。

（4）颗粒剂中含有易吸湿性成分或吸湿性辅料（如糖粉）或中药浸膏，极易吸潮软化，故应及时包装。为防止颗粒剂的吸潮和软化现象，多用不易透湿、透气的复合铝塑袋、铝箔袋分装，也可用不透气的塑料瓶等。一般应根据颗粒剂的吸湿情况及具体条件来选用包装物。

（5）特殊用途颗粒剂、泡腾性颗粒剂对生产环境及贮存环境都有特殊的要求。制备时要求酸性颗粒与碱性颗粒在湿润状态下应严格分开，免得发生化学反应，降低或消除其泡腾作用。在粒度上也要求尽量均匀一致，使其在干燥状态下能混合均匀。生产环境应保持干燥避免与其他酸碱性物质混淆，以减小颗粒的吸湿性。

（三）颗粒剂的流动性

颗粒剂半成品的流动性不好，会影响分剂量的准确性及混合的均匀性。流动性差的原因：①含水量过高；②黏合剂、润湿剂应用不当，如用量不足而使颗粒松散，细粉较多，流动性差；③中药颗粒剂中纤维性药粉较多时，颗粒易碎；油脂性成分较多，颗粒松散。生产中常用如下方法加以改善：①降低颗粒的含水量；②选择适宜的黏合剂或润湿剂及其用量；③采用黏性较强的黏合剂或将纤维性药材进行提取；用吸收剂如磷酸轻钙等吸收油性成分；④加入适量的润滑剂和助流剂如微分硅胶、滑石粉等；⑤改变制剂成形的工艺条件，使颗粒形状圆些、粒度均匀些；⑥采用新技术，如对颗粒进行包衣等。

三、实训条件(www.xing528.com)

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　槽式混合机、摇摆制粒机、电子天平、称量纸、水浴锅、烧杯、烘箱等。

3.实训试剂　维生素C粉末、对乙酰氨基酚粉末、淀粉、板蓝根、糊精、蔗糖、纯化水等。

四、实训内容

1.各组同学自选处方，依据所学内容分别设计一种中药颗粒和西药颗粒。

2.颗粒剂的质量检查　除主要含量外，《中国药典》2020年版还规定了粒度、干燥失重、溶化性以及重量差异等检查项目。

（1）粒度：除另有规定外，照粒度和粒度分布测定法（双筛分法）测定，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不得超过15%。

（2）水分：中药颗粒剂照水分测定法测定，除另有规定外，水分不得超过6.0%。

（3）干燥失重：除另有规定外，化学药品和生物制品颗粒剂照干燥失重测定法测定，于105℃干燥（含糖颗粒应在80℃减压干燥）至恒重，减失重量不得超过2.0%。

（4）溶化性：除另有规定外，颗粒剂照下述方法检查，溶化性应符合规定。

可溶颗粒检查法：取供试品10 g（中药单剂量包装取1袋），加热水200 mL，搅拌5 min，立即观察，可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊。

泡腾颗粒检查法：取供试品3袋，将内容物分别转移至盛有200 mL水的烧杯中，水温为15～25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5 min内颗粒均应完全分散或溶解在水中。混悬颗粒以及已规定检查溶出度或释放度的颗粒剂可不进行溶化性检查。

（5）装量差异：单剂量包装的颗粒剂按下述方法检查，应符合规定。

取供试品10袋（瓶），除去包装，分别精密称定每袋（瓶）内容物的重量，求出每袋（瓶）内容物的装量与平均装量。每袋（瓶）装量与平均装量相比较〔凡无含量测定的颗粒剂或有标示装量的颗粒剂，每袋（瓶）装量应与标示装量比较〕，超出装量差异限度的颗粒剂不得多于2袋（瓶），并不得有1袋（瓶）超出装量差异限度的1倍。

表8-2　颗粒剂装量差异限度

凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，一般不再进行装量差异检查。

多剂量包装的颗粒剂，照最低装量检查法检查，应符合规定。

（6）微生物限度：以动物、植物和矿物质来源的非单体成分制成的颗粒剂，以及生物制品颗粒剂，照非无菌产品微生物限度检查中的微生物计数法和控制菌检查法及非无菌药品微生物限度标准检查，应符合规定。规定检查杂菌的生物制品颗粒剂，可不进行微生物限度检查。

五、典型处方分析

例　维生素C颗粒

【处方】维生素C 100 g；糖粉1750 g；羟丙基甲基纤维素6g；预胶化淀粉3g；纯化水适量

【制法】糖粉粉碎并过80目筛，维生素C原料过80目筛。以4%羟丙基甲基纤维素的水溶液与6%预胶化淀粉混合浆为黏合剂，完成混合、制湿颗粒、干燥操作。选择洁净完好的10目和80目筛网安装在圆盘分筛机上，将干燥好的颗粒用圆盘分筛机进行过筛分级。检验合格的颗粒，分装、密封，包装即得。

【功能与主治】用于预防坏血病，也可用于各种急慢性传染疾病及紫癜等的辅助治疗。

【用法与用量】本品口服。用于补充维生素C：成人一日1包。用于治疗维生素C缺乏：成人一次1～2包，一日3次；儿童一日1～3包。至少服2周。

【贮藏】遮光，密封，在干燥处保存。

散剂、颗粒剂操作要点

1.配料　从物料传递开始，确保无差错传递，保证物料上均有物料标识卡，并且物卡相符。

2.配料过程　对配料过程进行物料的复核，称量过程对原料，辅料每料须称量公斤数复核，注意秤的准确性。

3.制粒　从中间站领取物料，注意黏合剂浓度及用量，制粒干混，湿混时间控制，整粒目数，沸腾干燥时间及温度是否符合规定。对异常情况比如显著延长干燥时间，处方与工艺明显不符的情况查清原因并及时反馈和跟踪。

4.总混　制粒结束后进入总混工序，注意总混时间的控制。不同品种总混时间有时不同，奥美拉唑微丸只需5 min，而多数品种需15到20 min。总混结束后对颗粒进行取样，按照取样流程进行。

5.清场　清场记录和清场合格证应纳入批生产记录，清场合格后应挂标示牌。

6.生产记录　各工序应即时填写生产记录，并由车间质量管理及时按批汇总，审核后交质量管理部放入批档案，以便由质量部门专人进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品检验合格证书，放行出厂。

【岗位对接】

本项目的学习与药物制剂颗粒工、散剂工工种密切相关。岗位的知识要求：掌握散剂、颗粒剂的概念、特点、制备过程、处方组成及质量检查要求。

岗位的技能要求：根据具体生产工艺规程进行制剂生产与质量控制及进行散剂、颗粒剂的质量检查。