制粒技术的湿法制粒和高速搅拌制粒方法

制粒是把粉状、块状、熔融液、水溶液等状态的物料加工制成一定形状与大小的粒状物的操作。

制粒的目的：①改善流动性，便于分装、压片；②防止各成分因粒度密度差异出现离析现象；③防止粉尘飞扬及器壁上的黏附；④调整堆密度，改善溶解性能；⑤改善片剂生产中压力传递的均匀性；⑥便于服用，方便携带，提高商品价值。

制粒方法：干法制粒、湿法制粒、一步制粒、喷雾制粒，其中湿法制粒应用最多。

制粒技术的应用：在固体制剂，特别在颗粒剂、片剂中应用最为广泛。

一、制粒技术概念

（一）干法制粒

干法制粒：将药物粉末（必要时加入稀释剂等）混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。可分为重压法和滚压法。

1.重压法　又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20～25 mm的胚片，再破碎成所需大小的颗粒。

2.滚压法　系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。

干法制粒特点：常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物，方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。

（二）湿法制粒

湿法制粒：在药物粉末中加入黏合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制成的颗粒具有流动性好、外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。

湿法制粒主要包括制软材、制湿颗粒、湿颗粒干燥及整粒等过程。

1.制软材　将按处方称量好的原辅料细粉混匀，加入适量的润湿剂或黏合剂混匀即成软材。

制软材应注意的问题：

（1）黏合剂的种类与用量要根据物料的性质而定。（2）加入黏合剂的浓度与搅拌时间，要根椐不同品种灵活掌握。

（3）软材质量。由于原辅料的差异，很难定出统一标准，一般凭经验掌握，用手捏紧能成团块，手指轻压又能松散开。

（4）搅拌时间的长短与颗粒的软材有很大关系，湿混合时间越长，则黏性越大，制成的颗粒就越硬。

2.制湿颗粒　使软材通过筛网而成颗粒。颗粒由筛孔落下如呈长条状时，表明软材过湿，黏合剂或润湿剂过多。相反若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整。

3.湿颗粒干燥　过筛制得的湿颗粒应立即干燥，以免结块或受压变形（可采用不锈钢盘将制好的湿颗粒摊开放置并不时翻动以解决湿颗粒存放结块及变形问题）。

干燥温度：由药物性质而定，一般为50～60℃；一些对湿、热稳定的药物，干燥温度可适当增高到80～100℃。

4.整粒　湿颗粒干燥后须过筛整粒以将结成块的粒破碎开，以达到颗粒剂的粒度要求或片剂的压片要求。

二、制粒设备

（一）挤压制粒设备(www.xing528.com)

挤压制粒方法是先将药物粉末与辅料混匀后加入黏合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。挤压制粒的特点：①颗粒的粒度由筛网孔径大小调节，粒子为圆柱状，粒度分布较窄；②颗粒的松软程度可用不同黏合剂及其加入的量进行调节。常用设备有以下几种：

1.螺旋挤压制粒机　结构如图7-9（a），颗粒通过螺杆及筛筒的筛孔硬性挤压而成形。经本设备制得的颗粒形状规则、质地紧密、细粉少，不易吸湿，产品的保存期长。

2.旋转挤压制粒机　颗粒是被圆环形筛框中的筛圈和与其做相向运动的可自由旋转的辊子挤压通过筛孔而形成的。该设备生产中热损失较小，机器运转可靠，生产能力大。结构如图7-9（b）所示。

3.摇摆式制粒机　结构简单，操作容易，是目前广泛应用的制粒设备。结构如图7-9（c）所示。

图7-9　挤压制粒

（二）高速搅拌制粒设备

高速搅拌制粒是将药物和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入黏合剂，经高速搅拌而完成的制粒方法。其机理是通过搅拌器混合及高速旋转制粒刀切制，将物料制成湿颗粒。结构如图7-10所示。该设备具有以下特点：①可在同一个容器内进行混合、捏合、制粒过程。②粒度大小由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平衡的结果决定，制成的颗粒大小均匀。③与挤压制粒相比，工序少、操作简单、快速。④可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒；也可制松软的适合压片的颗粒。⑤操作在封闭状态下进行，符合GMP的生产要求。

（三）流化喷雾制粒设备

喷雾制粒是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法，如图7-11所示。将药物浓缩液送至喷嘴后与压缩空气混合形成雾滴喷入干燥室（温度控制在120℃）中，雾滴很快被干燥成球状粒子进入制品回收器中，该制品可直接压片或再经滚转制粒。

由于物料的受热时间极短，故适用于热敏性物料。生产中可用于抗生素粉针的生产、微囊的制备、固体分散体的制备以及中药提取液的干燥或中药提取液直接制粒。

图7-10　高速搅拌制粒

图7-11　流化喷雾制粒

三、生产中常见的问题

（一）高速搅拌制粒易出现的问题

采用该法制粒时，有时可能由于以下因素而产生粘壁的现象：①药物黏性的大小与所用黏合剂或润湿剂的品种、浓度与用量；②制粒温度与搅拌时间等。

解决办法：当药料本身具有黏性时，应根据其黏性大小选择水或适宜浓度乙醇为润湿剂，并掌握好用量；疏水性黏合剂对槽壁的黏性大于亲水性黏合剂，故当药物黏性较大时，不宜选用疏水性黏合剂；如必须选用，则应及时将黏附物刮掉，以免影响其混合的均匀性；黏性差的药料要选用黏合剂制粒，并应制定出合适的浓度及用量；用该法制粒时，若温度过高或搅拌时间过长，会因摩擦生热而使黏合剂的黏性降低、水分蒸发而产生粘壁现象，故应控制适当的温度和搅拌时间。应注意黏性大、耐热性差的中药如全浸膏类不宜采用本法制粒。

（二）流化床制粒中常见问题

1.物料黏结槽底　主要是由于：①进风温度过高，低熔点物料熔融后黏结在物料槽的透风底网上；②喷枪故障或喷嘴附近聚集大量物料影响黏合剂的雾化，产生液滴使物料结成湿块黏附于槽底；③沸腾床内负压不够，物料没能达到规定的沸腾状态。

发生此现象应针对其原因采取相应的措施加以解决，如适当降低进风温度，及时修理喷枪或清除聚集物，适当地开大风门，注意不要损坏底网。

2.细粉或粗粒过多　原因：①物料本身的粒度。粉末过细，制粒时将易于黏附于捕集袋上，因此会混在出料的颗粒中；粉末过粗，在制粒时会继续长大，故粗颗粒较多。因此物料粉末应有适当的细度。②进风温度。温度偏高则雾滴迅速被干燥，形成了细小颗粒；温度偏低，喷出的雾滴也大，相对干燥也慢，故形成了大颗粒。因此应控制适当的进风温度。③雾化压力及喷雾流量的影响。压力大、喷雾流量小，雾滴小，形成的颗粒也小，反之则形成的颗粒大；且流量大，颗粒干燥变慢，可继续黏附细粉使颗粒增大。故应调整适当的压力和喷雾流量。④黏合剂的黏度。黏度大，雾滴也大，可黏附较多的细粉而形成大颗粒，反之则可形成细小颗粒。所以调整好黏合剂的黏度以调节适宜的雾滴粒径，从而控制颗粒的粒径。

3.干燥时间过长　可能有以下原因：①制粒时出现了大的结块，致使不能形成良好的沸腾状态，或结块黏附在器壁上而影响干燥；②设备使用时间过长，使捕集袋上粘有大量细粉，捕集袋的通透性变差，导致颗粒中水分不能及时蒸发；③风机门过小或风机出现故障、进风温度偏低等都可使颗粒水分蒸发变慢。

4.喷枪堵塞　产生喷枪堵塞的原因：黏合剂中有不溶性杂质；喷嘴位置偏低或风门过大；顶针压力偏低，喷枪内后端的弹簧弹性过大，使枪针紧紧顶在喷嘴上等。