粉碎、过筛、混合 更好的方法

一、粉碎

固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对粉碎后的物料进行过筛，以获得均匀粒子。粉碎的主要目的在于减小粒径，增加比表面积。

（一）粉碎的目的

粉碎操作对制剂过程有一系列的意义：①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有助于从天然药物中提取有效成分等。

粉碎对药品质量的影响很大，但必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如晶型转变、热分解、黏附与团聚性的增大、堆密度的减小、在粉末表面吸附的空气对润湿性的影响、粉尘飞扬、爆炸等。

（二）粉碎机理

固体药物的粉碎过程，主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力，药物的大块粒变成小颗粒，表面积增大，即将机械能转变成表面能的过程。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服应力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。

粉碎过程常用的外加力有冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也有所不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。被粉碎的物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度升高。

（三）粉碎常用设备

1.研钵　一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，但以瓷研钵和玻璃研钵最为常用，主要用于小剂量药物的粉碎或实验室规模散剂的制备。对于毒药或贵重药物的研磨与混合采用玻璃制乳钵较为适宜。

2.球磨机　系在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。使用时将药物装入圆筒内密盖后，用电动机转动。当圆筒转动时，带动钢球（或瓷球）转动，并带到一定高度，在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎（如图7-1）。球磨机适用于物料的微粉碎，且由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎，必要时可充入稀有气体。球磨机粉碎药物可得到200目筛的极细粉末。该法粉碎时间较长，粉碎效率较低。

图7-1　球磨机

3.冲击式粉碎机　冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料的中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。其结构有锤击式和冲击柱式（如图7-2）。因粉碎过程放出大量的热，故不适合粉碎大量具有挥发性成分或遇热黏性的物料。

图7-2（a）锤击式粉碎机

图7-2（b）冲击式粉碎机

4.流能磨　亦称气流粉碎机，其粉碎机理完全不同于其他粉碎机，物料被压缩空气引射进入粉碎室，在多股高压气流的交汇点处，粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程。气流粉碎机（如图7-3）可将物料粉碎至3～20 μm，故称“超级微粉机”。因高压热气流从喷嘴喷出时产生了焦耳-汤姆逊冷却效应，故适合于抗生素、酶等热敏性物料和低熔点物料的粉碎，但粉碎费用高。

（四）粉碎方法

制剂生产中应根据被粉碎物料的性质，产品粒度的要求，物料的多少和粉碎设备等来选择合适的粉碎方式。

1.开路粉碎和循环粉碎　开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作，即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作。该操作简单，粒度分布宽，适用于初粉碎和力度要求不高的粉碎。循环粉碎是经过粉碎机粉碎的物料通过分级设备使粗颗粒重新返回粉碎机反复粉碎的操作。本法操作的动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。

图7-3　气流式粉碎机

2.闭路粉碎与自由粉碎　闭路粉碎是指粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。这种粉碎中粉末成了粉碎过程的缓冲物或“软垫”，影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间歇操作。自由粉碎是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这种操作的粉碎率高，常用于后续操作。

3.单独粉碎和混合粉碎　大多数药物通常采用单独粉碎，以便于后续单元操作。此外，出于安全性考虑，氧化性或还原性药物、刺激性药物等必须单独粉碎。混合粉碎是指两种以上的物料共同粉碎的操作。混合粉碎可避免出现一些黏性和热塑性物料的吸附聚集现象，如中药粉碎中的“串研法”与“串油法”就属于混合粉碎。“串研法”一般是针对含糖量较多的中药的粉碎操作，如山茱萸、熟地黄等粉碎时，应先将处方中的其他药材粉碎成粗粉，然后陆续掺入黏性药材，粉碎成块或颗粒状后，干燥后粉碎。

4.干法粉碎与湿法粉碎　干法粉碎是指将物料经适当的干燥处理后，使药料的水分含量降低至一定限度（一般低于5%）而进行粉碎的方法，在药品生产中多采用该方法，但该方法的缺点是粉尘飞扬，操作时应做好防护措施。湿法粉碎则是将适量的液体添加至药材中进行研磨粉碎。由于液体对物料有一定的渗透力和劈裂作用而有利于粉碎，而且能降低物料的黏附性。湿法操作可避免粉碎操作时的粉尘飞扬，减轻某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。

水飞法属于湿法粉碎，将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，有部分细粉研成时，将含有细粉的混合液倾出，余下的药物加水反复操作，直至全部研磨完毕，所得混悬液合并、沉降，倾去上清液，将湿粉干燥，可得极细粉末。水飞法适合于朱砂、珍珠、炉甘石等粉末细度要求高的药物粉碎。

5.低温粉碎　低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效率的方法。低温粉碎非常适用于热敏感的药物、软化温度低而容易成饼的药物。如蟾酥炮制时采用低温粉碎方法，不会导致局部过热的产生，能够最大限度地保留中药材的成分，提高中药的药效。低温粉碎常用两种方法：一种是将药物投到内部保持低温的粉碎机中进行粉碎；另一种是利用干冰、液氮或液化气体将物料进行“预冻”，然后在低温或常温条件下进行粉碎处理。

（五）粉碎注意事项

各种粉碎设备的性能和原理不同，可根据被粉碎药物的性质和粒度要求，选择适宜的粉碎设备。在使用和保养粉碎设备时应注意以下几点：

（1）通常粉碎机启动后，待其转速稳定时再加物料。否则因药物先进入粉碎室后，机器难于启动，会损坏电机或因过热而停机。

（2）药物中不应夹杂硬物，以免卡塞而引起电动机发热或烧坏。

（3）粉碎机在每次使用后，应检查机件是否完整，且清洗内外各部，添加润滑油后罩好。（1）操作时注意安全，严格遵守操作规程，严禁开机情况下向机器中伸手，以免发生事故。

（5）在粉碎毒性药物、刺激性较强药物时，应特别注意劳动保护，以免中毒，同时也要做好防止药物交叉污染的预防工作。

二、过筛

（一）过筛的目的

过筛（或称筛分、筛析）是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。过筛法操作简单、经济，而且分级精度较高，因此是医药工业中应用最为广泛的分级操作之一。

过筛就是为了获得较均匀的粒子群，有利于药品质量的控制以及制剂生产的顺利进行。如颗粒剂、散剂等制剂都有药典规定的粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中，对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。

（二）过筛的种类(www.xing528.com)

过筛用的药筛分为两种，冲眼筛和编织筛。冲眼筛系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的过筛。编织筛是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其他非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。

《中国药典》2020年版所用药筛，选用国家标准的R40/3系列，共规定了九种筛号。一号筛的筛孔内径最大，九号筛的筛孔最小，目前制药工业上常以目数来表示筛号及粉末的粗细，即每英寸（25.4 mm）长度上有多少筛孔来表示。

表7-1　中国药典标准筛规格表

（三）粉末的分等

《中国药典》规定把固体粉末分为六级，粉末分等如下：

1.最粗粉　指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末。

2.粗粉　指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末。

3.中粉　指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末。

4.细粉　指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末。

5.最细粉　指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末。

6.极细粉　指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。

（四）过筛设备

1.手摇筛　按筛号大小叠成套，粗号在上，细号在下，套在接收器上，盖好盖子。适合于少量物料的分级。

2.旋振筛　可用于单层或多层分级使用，结构紧凑、分离效率高，常用于批量生产中的过筛。如图7-4。

图7-4　旋振筛示意图

三、混合

混合是将两种或两种以上药物或处方中各组分充分混匀的过程。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。固体的混合不同于互溶液体的混合，是以固体粒子作为分散单元，因此在实际混合过程中几乎办不到完全混合。为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布，尽量减小各成分的粒度，常以微细粉体作为混合的主要对象。

（一）影响混合的因素

为了达到均匀的混合效果，以下一些问题，必须给予充分考虑：

1.各组分的混合比例　比例相差过大时，难以混合均匀，应该采用等量递加混合法（又称配研法）进行混合，即量小药物研细后，加入等体积其他细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。对于含有毒性药物、贵重药物的处方可采用等量递加法混合。

2.含液体或易吸湿成分的混合　如处方中含有液体组分时，可用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体至不润湿为止。常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若含有易吸湿组分，则应针对吸湿原因加以解决。如结晶水在研磨时释放而引起湿润，则可用等摩尔无水物代替；若某组分的吸湿性很强（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合并密封防潮；若混合引起吸湿性增强，则不应混合，可分别包装。

3.形成低共熔混合物　有些药物按一定比例混合时，可形成低共熔混合物而在室温条件下出现润湿或液化现象。药剂调配中可发生低共熔现象的常见药物如水合氯醛、樟脑、麝香草酚等，以一定比例混合研磨时极易润湿、液化，此时尽量避免形成低共熔物的混合比。

（二）混合方法与设备

实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产时多采用搅拌或容器旋转方式，以产生物料的整体和局部的移动而实现均匀混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型（搅拌桨混合）。

1.旋转型混合机　容器旋转型是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。常见有V形混合机、多项运动混合机。

（1）V形混合机：由两个圆筒成V形交叉结合而成。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀（图7-5）。混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%，最适宜充填量为30%。常用于干物料的混合。

（2）多项运动混合机：物料在三维空间内多方向转动，混合过程无死角，混合效果较好。常用于压片前物料的总混或处方里有挥发性成分的混合（图7-6）。

图7-5　V形混合机

图7-6　多项运动混合机

2.容器固定型混合机　容器固定型是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。常用混合机介绍如下：

（1）槽型混合机：由断面为U形的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，混合槽可以绕水平轴转动以便于卸料。物料在搅拌桨的作用下不停地朝上下、左右、内外各个方向运动，从而达到均匀混合的目的。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作（图7-7）。

（2）螺旋锥形混合机：由锥形容器和内装的一个至两个螺旋推进器组成。螺旋推进器的轴线与容器锥体的母线平行，螺旋推进器在容器内既有自转又有公转，自转的速度约为60 rpm，公转速度约为2rpm，容器的圆锥角约35°，充填量约30%。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生涡旋和上下循环运动。此种混合机的特点：混合速度快，混合度高，混比较大也能达到均匀混合，混合所需动力消耗较其他混合机少（图7-8）。

图7-7　搅拌槽型混合机

图7-8　双螺旋锥形混合机