应标明所用溶剂的注射用无菌粉末检查措施

一、概述

注射用无菌粉末亦称粉针剂，是指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌的块状物。可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。

在水溶液中不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如青霉素G的钾盐和钠盐、头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等），均须制成注射用无菌粉末。

根据生产工艺条件和药物性质不同，注射用无菌粉末分为两种：注射用冷冻干燥制品（简称冻干粉针）和注射用无菌分装制品。

注射用无菌粉末的质量要求与注射液基本一致，可见异物、不溶性微粒、无菌和热原也是其质量的重点控制指标。

二、注射用无菌分装制品

注射用无菌分装制品是指将采用灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的无菌原料药，在无菌条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封制备而成。常用于抗生素药物，如注射用青霉素钠、注射用头孢夫辛钠等。

（一）制备工艺流程

注射用无菌分装制品的制备工艺流程图如6-15。

图6-15　注射用无菌分装制品的制备工艺流程图

（二）制备工艺

1.原材料准备

（1）容器：西林瓶及胶塞均按规定方法处理，但均须灭菌。玻璃瓶可180℃干热灭菌1.5 h，胶塞洗净后要用硅油进行处理，再用125℃干热灭菌2.5 h。灭菌空瓶的存放柜应有净化空气保护，存放时间不超过24 h。

（2）药物粉末：无菌原料可采用无菌结晶法、喷雾干燥法制备而成，必要时须进行粉碎、过筛等操作。

2.分装　分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工艺操作进行。目前使用的分装机械有螺杆式分装机、气流式分装机等。进瓶、分装、压塞或封口在局部A级层流装置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。青霉素分装不得与其他抗生素分装车间轮换生产，以防止交叉污染。

3.灭菌和异物检查　对于能耐热的品种可进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上，用目检视，剔除异物不符合规定的产品。

4.印字、贴签与包装　产品的贴签与包装等目前生产上已实现机械化和自动化生产。

（三）无菌分装工艺中存在的问题及解决方法

1.装量差异问题　物料的流动性是影响装量差异的主要因素，药粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及机械设备性能等因素均能影响装量差异。应根据具体情况分别采取措施进行检查。

2.不溶性微粒问题　按《中国药典》现行版附录的规定，注射用无菌粉末应进行不溶性微粒检查。由于制备药物粉末的工艺步骤多，污染机会增多，易使药物粉末溶解后出现纤毛、小点，以致不溶性微粒检查不合格。应严格控制原料及其处理方法和环境，防止污染。

3.无菌问题　药品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无菌的，不能代表全部产品完全无菌。由于产品是无菌生产工艺操作制备，稍有不慎就有可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。解决此问题，一般都采用层流净化装置。

4.吸潮变质问题　在储存过程中的吸潮变质，对于瓶装无菌粉末时有发生。这是由橡胶塞的透气性或轧铝盖封不严所致。采取的措施是选择性能好的胶塞或在铝盖压紧后瓶口烫蜡，以防水汽进入。

三、注射用冷冻干燥制品的生产(www.xing528.com)

注射用冷冻干燥制品是将药物制成无菌溶液，进行无菌灌装，再经冷冻干燥，在无菌生产工艺条件下封口制成的粉针剂，亦称冻干粉针。凡对热敏感、在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

（一）冷冻干燥制品的特点

冷冻干燥制品有以下优点：①对热敏感的药物，可避免高温而分解变质，如蛋白质及酶制剂；②制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特性；③含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药物不易氧化；④产品外观优良，剂量准确。

（二）制备工艺与设备

1.工艺流程　冷冻干燥制品制备工艺包括配液、过滤、分装、在低温下冻结，然后在真空条件下加热升华干燥，除去冰晶，待升华结束后，再进行干燥，密封等过程。如图6-16。

（1）配液、滤过和分装：冻干前的原辅料、西林小瓶须按适宜的方法处理，然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在A/B级洁净条件下操作。溶液经无菌滤过（0.22 μm微孔滤膜）后分装在灭菌西林瓶内，容器的余留空间应较水性注射液大，一般分装容器的液面深度为1～2cm，最深不超过容器深度的二分之一。

（2）冷冻干燥：①预冻。预冻是恒压降温过程，药液随着温度下降形成固体，一般应将温度降至低于共熔点以下约10～20℃，以保证冷冻完全。预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法降温速度快，制得产品疏松易溶。慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。在实际工作中应按药液性质采用不同的冷冻方法。②升华干燥。首先将冷冻体系进行恒温减压，至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加热，以供给制品在升华过程中所需的热量，使体系中的水分基本除尽，进行再干燥。针对结构较复杂、黏度大及熔点低的制品，如蜂蜜、蜂王浆等，可采用反复预冻升华法。③再干燥。升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品的性质确定，如0℃或25℃，保持一定的时间使残留的水分与水蒸气被进一步抽尽。

（3）压塞、封口：冷冻干燥完毕，从冷冻机中取出分装瓶，加塞，封口。

图6-16　冷冻干燥制品生产区域划分及工艺流程图

2.冻干设备　冷冻干燥常用的设备为冷冻干燥机组，简称冷冻机，通常由制冷系统、真空系统、加热系统和电器仪表控制系统等组成。

图6-17　冻干机

（三）冻干粉针生产中可能存在的问题及解决方法

1.含水量偏高　装入容器液层过厚，超过1.5 cm；干燥的热量供给不足；真空度不够，冷凝器温度偏高等均可导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他相应的方法解决。

2.喷瓶　预冻温度过高；升华时供热过快，局部过热；预冻不完全均可导致喷瓶。解决办法：必须控制预冻温度在低共熔点以下10～20℃，同时加热升华，温度不宜超过低共熔点。

3.产品外形不饱满或萎缩　一些黏稠药液在冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会因潮解而萎缩。解决方法：可以在处方中加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，产品外观就可得到改善。

图6-18冷冻干燥机组示意图

四、典型处方分析

例　注射用辅酶A的无菌冻干制剂

【处方】辅酶A 56.1单位；水解明胶5 mg；甘露醇10 mg；葡萄糖酸钙1 mg；半胱氨酸0.5 mg

【制法】将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5 mL，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。

【用途】本品为体内乙酰化反应的辅酶，有利于糖、脂肪以及蛋白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。

【分析】①本品给药途径为静脉滴注或肌内注射。②辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。