输液剂的质量要求及制备环境需求

【案例导入】

2006年7月24日，青海西宁部分患者使用“欣弗”后，出现胸闷、心悸、心慌等临床症状，青海药监局第一时间发出紧急通知，要求该省停用此品。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等省药监局也分别报告，有患者在使用该注射液后出现相似临床症状。截至当年8月15日，全国有16省区共报告“欣弗”不良反应病例93例，死亡11人。当日国家食品药品监督管理总局召开新闻发布会，通报了欣弗注射液引发的药品不良反应事件调查结果，表明安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导致这起不良事件的主要原因。

经查，该公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。

讨论：

1.这起事件在哪个环节上给患者带来了风险？

2.输液剂的质量要求有哪些？

一、概述

（一）输液的概念、特点、分类

输液（infusion solution）是由静脉滴注输入体内的大容量（一次给药在50 mL以上）注射液。通常包装在玻璃瓶、塑瓶或复合膜袋中，不含任何防腐剂或抑菌剂。其规格按国家标准有50 mL、100 mL、250 mL、500 mL、1000 mL 5种。使用时通过输液器调整滴速，持续而稳定的进入静脉，以补充体液、电解质或营养物质。在危重患者抢救中更具有不可替代的作用。

输液的种类及临床用途：

1.电解质输液　主要用于大量脱水患者补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡，维持体液渗透压，恢复人体的正常生理功能等。如复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。

2.营养输液　主要用于不能口服吸收营养的患者，给患者提供糖、脂肪、氨基酸、微量元素和维生素等营养成分。营养输液有如糖类（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、脂肪乳注射液等，用以补充体液、维生素和微量元素注射液等。

3.胶体输液　用于调节体内渗透压，胶体输液有多糖类、明胶类、淀粉衍生物等。如右旋糖酐注射液、羟乙基淀粉注射液等。

4.含药输液　为了避免临床使用输液剂配制产生的污染和配伍变化，常须将静脉滴注给药的药物直接制成输液。如乳酸左氧沙星注射液、苦参碱葡萄糖注射液、甲硝唑输液、顺铂输液剂等。

（二）输液剂的质量要求

输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于其注射量大，直接进入血液循环，所以对无菌、热原及可见异物这三项，更应特别注意。含量、色泽、pH也应符合人体的生理要求，渗透压应与人体血液基本相等或偏高渗。此外，输液剂要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。不溶性微粒应符合药典要求。输液剂在贮存过程中，应保持质量稳定。

（三）等渗溶液与等张溶液

等渗溶液：是指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液是指与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学的概念。常用渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖等。在设计输液处方时，除甘露醇等临床特殊要求具有较高渗透压的输液外，一般输液都要求具有等渗性。静脉滴注的大输液，若大量输入低渗溶液，水分子可迅速进入红细胞内，使红细胞破裂而溶血。若输入大量高渗溶液，红细胞可皱缩，但输入缓慢且量不大时，机体可自行调节，不致产生不良反应。常用渗透压调整的方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。

表6-5为部分药物的1%溶液的冰点降低值和氯化钠等渗当量值，根据这些数据，可以计算出该药物配制成等渗溶液的浓度，或将某一溶液调制成等渗溶液。

1.冰点降低数据法　本法的依据是冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。人的血浆与泪液的冰点均为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液其冰点降至-0.52℃，即与血浆等渗，计算公式：

式中，W——配制等渗溶液100 mL所需加入药物的量；a——药物溶液的冰点降低值；b——用以调节等渗剂1%溶液的冰点下降度数。

例　配制1000 mL氯化钠等渗溶液须用多少氯化钠？

从表中可知，1%氯化钠的冰点下降度b为0.58℃，纯水a=0，血浆的冰点下降度为0.52℃，按式计算得W=0.9%

即配制1000 mL氯化钠等渗溶液须用9g氯化钠。

例　配制2%（g/mL）盐酸普鲁卡因溶液100 mL，须加入多少氯化钠调节等渗？

从表中可知，1%盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12，则2%盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度a为0.12×2=0.24℃；1%氯化钠溶液的冰点下降度（b）为0.58℃，则可得：

W=（0.52-0.24）/0.58=0.48%（g/mL）

即配制2%盐酸普鲁卡因溶液100 mL须加入氯化钠4.8 g调节等渗。

对于成分不明或查不到冰点降低数据的注射液，可通过实验测定，再依上法计算。在测定药物的冰点降低值时，为使测定结果更准确，测定浓度应与配制溶液浓度相近。

2.氯化钠等渗当量法　氯化钠等渗当量法是指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的质量，用E表示，可按下列公式计算：

式中，X为配成V毫升等渗溶液须加的氯化钠量（g）；V为欲配制溶液的体积（mL）；E为药物的氯化钠等渗当量（可查表或测定）；W为配液用药物的重量（g）。

例如，硫酸阿托品的氯化钠等渗当量为0.10 g，即1g的硫酸阿托品在溶液中产生的渗透压。与0.10 g氯化钠在相同体积溶液中产生的渗透压相等，当溶液中氯化钠的等渗当量为9g/L时，则为等渗溶液。

已知盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量为0.28，若配制3%的盐酸麻黄碱溶液300 mL，须加入多少克氯化钠。

氯化钠的量=300×0.9%-0.28×3%×300=0.18，即须加入0.18 g氯化钠。

表6-5　部分药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量

二、输液的制备

（一）输液车间的基本要求

输液对生产环境的洁净度要求比小剂量注射剂更高。按照GMP要求，输液的生产环境分为一般生产区、D级洁净区，C级及C级背景下的局部A级洁净区。一般生产区，包括瓶外洗、灭菌、灯检、包装等；D级洁净区包括瓶粗洗、轧盖等；C洁净区包括瓶精洗、配置、过滤，罐装、压塞，其中瓶精洗后到灌装工序的暴露部分须局部达到A级。空气洁净级别不同的相邻房间之间、洁净区与非洁净区之间的压差应不低于10 Pa，以防止污染。GMP规定，输液的生产工艺流程，须根据输液生产条件与质量监控原则，要求区域划分、人物分流布局合理；洁净工房相对集中，便于管理；避免往返迂回流动，防止交叉污染。

（二）输液的制备工艺流程图

输液的制备分为玻璃瓶输液制备、塑料瓶输液制备、塑料袋输液制备。制备工艺如图6-11、图6-12、图6-13。

图6-11　玻璃瓶输液剂生产区域划分及工艺流程图

图6-12　塑料瓶输液剂生产区域划分及工艺流程图

图6-13　塑料袋输液剂生产区域划分及工艺流程图

（三）容器及处理方法

1.玻璃瓶　输液瓶是最传统的输液容器。一般是用硬质中性玻璃制成，质量要求应符合国家标准。

输液瓶清洗的方法是先用自来水冲去表面灰尘，再用50～60℃的2%的氢氧化钠溶液或3%的碳酸钠溶液冲洗（约10s）。碱洗法操作方便，易组织生产流水线，也能消除细菌与热原，但其作用比酸洗法弱，故仅用于新瓶及洁净度较好的输液瓶的洗涤。酸洗是指用重铬酸钾硫酸溶液洗瓶，该法有强力的消灭微生物和热原的作用，还能中和瓶壁游离碱。但对设备的腐蚀性大，操作不便，劳动保护要求高。酸碱处理后的瓶子依次应用自来水、纯化水、注射用水洗净后备用。目前，采用滚动式洗瓶机和箱式洗瓶机，提高了洗涤效率和洗涤质量。

2.塑料包装　输液塑料包装主要有塑料瓶和塑料软袋两种。塑料瓶主要材质为聚乙烯（PE）或聚丙烯（PP）等无毒塑料。塑料容器的制瓶、灌封程序均在洁净区内完成，可避免中间污染，而且是一次性包装用品，还可避免交叉污染。

塑料瓶：塑料瓶输液容器现已广泛应用，PP瓶分为挤吹瓶和拉吹瓶，PE瓶均为挤吹瓶。目前，新型输液生产设备已将制瓶、灌装、密封三位一体化，在无菌条件下完成大输液的自动化生产，结构紧凑，减少了中间环节的污染。

塑料软袋：塑料软袋具有柔软、透明、质轻、耐压、易加工、运输使用方便的特点。另外，塑料软袋为直接采用无菌材料压制而成的，不须洗涤，制备工序少，还可节省能耗。该包装形式于20世纪90年代初迅速发展，目前已成为理想的第三代输液器。

目前上市的非PVC新型输液袋是当前输液系统较为理想的输液形式，非PVC软袋所用材质为聚烯烃多层共挤膜，不含任何对人体有害的增塑剂，机械强度高，表面光滑，惰性好、能够阻止水汽渗透，对热稳定，可在121℃高温蒸汽灭菌，不影响透明度，但非PVC复合膜的技术含量高，制造工艺和生产设备复杂，成本高。

【拓展阅读】

多室袋输液

非PVC复合膜输液袋可以制作成单室、双室及多室输液。非PVC膜多室袋有多个室腔，各室腔的交接处为虚焊，其他地方为实焊，不同的药物被装在不同的室腔内，使用时通过对多室袋的挤压，各室腔交接的虚焊处在一定的压力下被挤压开，各室腔中的药物被混合在一起。此种包装杜绝了临床配药的交叉污染，减少了配药成本和护士的劳动强度，提高了用药的安全性。更为重要的是，多室袋输液这种包装形式彻底杜绝了普通包装输液将不同的药物长期混合在一起造成的药物之间的化学反应及药效降低的问题。从理论上来说，临床上所有药物与大输液配伍的方案都可以通过多室袋大输液来实现。因此，其应用前景十分广阔。目前，多室袋输液已成为输液行业的发展方向之一。

3.橡胶塞、隔离膜及其处理　胶塞主要用于粉针剂、输液剂等制剂瓶包装封口，根据所使用的橡胶材料，可分为天然橡胶塞和合成橡胶塞。天然胶塞由于气密性、抗老化能力差等缺点已经被淘汰，而合成的丁基胶塞以其优良的气密性和化学稳定性被广泛使用。

丁基胶塞洗涤时直接用纯化水动态漂洗，使用时用滤净的注射用水逐支冲洗，最后用温度不超过121℃的热空气吹干。

由于胶塞的组成比较复杂，如果其质量欠佳，在与注射液接触后，胶塞中少量物质可能进入药液，影响药物制剂质量，故有生产企业在胶塞与药液间仍然衬垫隔离膜。目前国内使用的隔离膜主要是涤纶膜，其理化性质稳定，耐酸、耐热性好，有一定机械强度。使用前用乙醇浸泡或在纯化水中于112～115℃热处理30 min，临用前用滤清的注射用水动态漂洗。对于某些碱性药液，可使用聚丙烯薄膜。

（四）输液的配制与过滤

药物原料及辅料必须符合药典质量标准，且为优质注射用原料；配制输液必须采用新鲜的注射用水，并严格控制热原、pH和铵盐。输液配制时，通常加入针用活性炭。

根据原料的质量不同，输液的配制可分别采用稀配法或浓配法。

1.稀配法　原料质量较好，药液浓度不高，配液量不太大时可采用稀配法。原料药加入溶剂，一次性配成所需的浓度，再调pH即可，必要时加入0.1%～0.3%的针用活性炭搅拌，放置约30 min后过滤，此法一般不加热。

2.浓配法　药液的配制多用浓配法，具体如下：准确称取原料药加部分溶剂溶解，配成溶液，并采用0.1%～0.5%的针用活性炭，吸附热原、杂质及色素后，再用注射用水稀释至需要浓度。大量生产时，加热溶解可缩短操作时间，减少污染机会，浓配过滤时可滤除溶解度小的一些杂质，有利于提高产品的质量。

输液过滤多采用加压三级过滤，药液依次通过孔径为10 μm（或5 μm）、0.45 μm、0.2 μm的微孔滤膜，也有的工厂在微孔滤膜后加超滤，不仅除去尘粒、细菌，还可除去热原，大大提高输液的质量。

（五）输液的灌封(www.xing528.com)

输液的灌封分为灌注药液和封口两部分，目前生产上多采用自动灌装机，用电子仪控制流量，洗瓶、灌装、加塞、轧口等功能联合成一体。灌装室要求达到无菌洁净，应采用空气净化技术。

（六）输液的灭菌

为了减少微生物的污染，一般要求输液从配制到灭菌，以不超过4h为宜。根据输液的质量要求及输液容器大而厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30 min。输液瓶装输液灭菌条件一般为115℃、30 min；塑料袋装输液灭菌条件为109℃、45 min。

图6-14　大输液水浴式灭菌器

近年开发了一种如图6-14的大输液水浴式灭菌器，适用于玻璃瓶、非PVC的软袋及PP或PE塑料瓶等软包装大输液及液体包装物品的灭菌处理，是以过热软化水为灭菌介质的全自动新型灭菌器。其特点是以循环均匀喷淋的方式对灌装药品加热升温和灭菌，消除了蒸汽灭菌因冷空气存在而造成的温度死角，同时冷却时采用普通水间接冷却，实现内部的软化循环，不会快速降温，确保无爆瓶、爆袋的现象，且能实现在较低的温度下均匀灭菌，并可避免在灭菌后的冷却过程中由于冷却水不洁而造成大输液再污染现象。

（七）输液的质量检查

输液剂由于其用量和给药方式与其他注射剂有所不同，故从生产工艺、设备、包装材料到质量要求等均有所区别。按照《中国药典》2020年版规定须进行以下项目检查。

1.可见异物及不溶性微粒检查　按《中国药典》2020年版规定的方法，溶液型静脉用注射液及注射用浓溶液的可见异物检查符合规定后，还应进行不溶性微粒检查。可见异物检查时，如发现崩盖、歪盖、松盖、漏气的成品，亦应挑出。不溶性微粒检查法包括光阻法和显微计数法。除另有规定外，测定方法一般先采用光阻法，当光阻法测定不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判断依据。

2.热原及无菌检查　按《中国药典》2020年版附录规定进行检查，应符合规定。

3.渗透压摩尔浓度　除另有规定外，静脉输液及椎管注射用注射剂按各品种项下的规定，参照按《中国药典》2020年版附录渗透压摩尔浓度测定法检查，应符合规定。通常采用测量溶液的冰点下降来间接测定其渗透压摩尔浓度。

4.最低装量　标示装量为50 mL以上的注射液及注射用浓溶液，照《中国药典》2020年版附录中最低装量检查法检查，应符合规定。

5.其他　如pH、含量测定及特定的检查项目，按各品种项下规定进行检查。

（八）输液的包装、运输与贮存

输液经质量检验合格后，应即时贴上标签。标签上印有品名、规格、产品批号、批准文号、生产日期、生产单位等项目，以免发生差错，并供使用者随时备查。包装箱上亦应印上品名、规格、生产厂家等项目。装箱时，注意装严装紧，便于运输贮存。

目前，厂家多采用自动贴签机和包装机，有利于生产的连续性和生产效率的提高。

四、输液剂生产中存在的问题及解决方法

输液生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应和澄明度。有许多因素可影响输液的质量，如输液容器及其配件的质量、原辅料的纯度、工艺操作、生产设备、卫生环境、运输贮藏及其他因素等，应根据生产实际认真分析原因并解决问题。

（一）不溶性微粒与可见异物

输液中存在微粒可引发循环障碍，引起血管栓塞，造成静脉炎；还可由于巨噬细胞的吞噬，引起组织肉芽肿，严重危害人体。输液由于注射体积大，对不溶性微粒和可见异物更应严格控制。输液中常出现的微粒主要有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、玻璃屑、细菌等。

可见异物的主要来源包括：

1.原料与附加剂　原辅料的质量与输液中的微粒有密切关系，如注射用葡萄糖，可能含有少量蛋白质、糊精、钙盐等杂质，氯化钠中可能还有钙盐、镁盐、硫酸盐等。这些原料中的不溶性杂质，不但可使输液产生乳光、小白点，浑浊，而且影响药物的稳定性，因此必须严格控制输液用原辅料的质量，目前国内已制定“输液用”的原辅料质量。

2.输液容器与附件　输液中存在的小白点主要是钙、镁、铁、硅酸盐等物质，大多来源于胶塞和玻璃输液容器。贮存期中会污染药液带入不溶性微粒和可见异物。

3.生产工艺以及操作中的问题　车间空气洁净度不符合要求，所用的用具、容器、胶塞洗涤不净，滤过方法操作不当，工序安排不合理等都可能增加可见异物与不溶性微粒的不合格率。应严格遵守操作规程，加强管理。

解决的主要措施：①严格控制原辅料的质量；②提高胶塞及输液容器质量；③合理安排工序，采取单向层流净化空气，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施；④使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8 μm孔径的薄膜）。

（二）染菌问题

输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有些即使含菌数高，但外观上并无任何变化。输入染菌的输液，会造成脓毒症、败血症、内毒素中毒甚至死亡。

染菌主要原因是生产过程严重污染、灭菌不彻底、瓶塞松动不严等。最有效的解决措施是尽量减少制备生产过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装。

（三）热原反应

热原的污染的途径主要有：①注射用水；②原辅料；③容器、用具、管道与设备等；④制备过程与生产环境；⑤输液器具。目前采用一次性全套输液器，并在输液器出厂前进行灭菌，有效避免了输液过程中污染热原。

五、实训条件

1.实训场地　制剂实训室。

2.实训仪器与设备　热原测定仪、兔用解剖台、水浴锅、一次性注射器（5 mL）、烧杯、止血纱布、容量瓶。

3.实训试剂　蛋白胨、75%乙醇。

六、实训内容

（一）供试用家兔

供试用的家兔应健康合格，体重1.7 kg以上，雌兔应无孕。预测体温前7日即应用同一饲料饲养，在此期间内，体重应不减轻，精神、食欲、排泄等不得有异常现象。未经使用于热原检查的家兔；或供试品判定为符合规定，但组内升温达0.6℃的家兔；或3周内未曾使用的家兔，均应在检查供试品前3～7日内预测体温，进行挑选。挑选试验的条件与检查供试品时相同，仅不注射药液，每隔30 min测量体温1次，共测8次，8次体温均在38.0～39.6℃，且最高与最低体温的差不超过0.4℃的家兔，方可供热原检查用。用于热原检查后的家兔，如供试品判定为符合规定，至少应休息2日后方可供第2次检查用。如供试品判定为不符合规定，则组内全部家兔不再使用。每一家兔的使用次数，用于一般药品的检查，应不超过10次。

（二）试验前的准备

在作热原检查前1～2日，供试用家兔应尽可能处于同一温度的环境中，实验室和饲养室的温度相差不得大于5℃，实验室的温度应在17～28℃，在试验全部过程中，应注意室温变化不得大于3℃，避免噪音干扰。家兔在试验前至少1h开始停止给食并置于适宜的装置中，直至试验完毕。家兔体温应使用精密度为±0.1℃的肛温计，或其他同样精确的测温装置。肛温计插入肛门的深度和时间各兔应相同，深度一般约6 cm，时间不得少于1.5 min，每隔30 min测量体温1次，一般测量2次，两次体温之差不得超过0.2℃，以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。当日使用的家兔，正常体温应在38.0～39.6℃，且各兔间正常体温之差不得超过1℃。试验用的注射器、针头及一切和供试品溶液接触的器皿，应置烘箱中用250℃加热30 min或用180℃加热2h，也可用其他适宜的方法除去热原。

（三）实验操作

（1）将热原测定仪的水箱加热到38～40℃，将连接好的碳极置水箱中加热。

（2）选符合规定的家兔3～5只，停止给饲料和水，称重后置于家兔解剖台上绑好。将温热的碳极沾甘油由家兔肛门口缓慢插入体内。

（3）电脑开机，打开家兔试验软件，填写相关数据。进行预选兔。每隔30 min测量家兔体温一次，一般测量两次。两次体温之差不得超过0.2℃，以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。

（4）将配好的供试品水浴锅加热，水浴锅温度调至38℃。

（5）在测定正常体温后15 min内给药。供试品的剂量，应按各该药项下的规定注射。注射前，先用75%酒精棉球轻擦家兔耳静脉的注射部位，从耳尖端静脉进针，如进针不利，则顺序向前进行。注射完毕，拔出针头时，用75%酒精棉球按压针孔数秒钟，止血，注射时间一般每只家兔不超过3 min。每隔30 min，按前法测家兔体温一次，共测6次。

（6）温差计算：注射药液后，以6次测得体温中最高的一次减去正常体温，为该兔体温的升高度数，如6次体温均低于正常体温，则升温度数以“0”计。6次体温中最低的一次，减去正常体温，即为降温值。

（四）结果判断

1.判断合格

（1）初试3只家兔中，体温升高均在0.6℃以下，并且3只家兔升温的总数在1.4℃以下可判断为符合规定。

（2）复试5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔数仅有1只，并且初复试合并8只家兔的升温总数为3.5℃或3.5℃以下，可判断为符合规定。

2.判断不合格

（1）初试3只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔数有2只或3只，可判断为不符合规定。

（2）复试的5只家兔中，体温升高0.6或0.6℃以上的家兔有2只或2只以上，可判断为不符合规定。

（3）初复试合并8只家兔的升温总数超过3.5℃，可判断为不符合规定。

七、典型处方分析

例　10%葡萄糖注射液

【处方】注射用葡萄糖100 g；1%盐酸适量；注射用水加至1000 mL

【制法】取处方量葡萄糖加到煮沸的注射用水中，使成50%～60%的浓溶液，加盐酸调pH至3.8～4.0，同时加浓溶液量0.1%（g/mL）的活性炭，混匀，加热煮沸约15～20 min，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水至全量，测定pH及含量，合格后反复滤过至澄明，灌装封口，115℃、30 min热压灭菌即得。

【用途】补充体液、营养、利尿、强心、解毒作用，用于大量失水、血糖过低、高热、中毒等症。

例　复方氯化钠输液

【处方】氯化钠8.6g；氯化钾0.3 g；氯化钙0.33 g；注射用水加至1000 mL

【制法】称取氯化钠、氯化钾溶于处方总量约10%的注射用水中，加入0.1%（g/mL）的活性炭，以浓盐酸调pH3.5～6.5，煮沸5～10min，再加入氯化钙溶解后，停止加热，过滤除炭，加新鲜的注射用水至全量，再加入少量活性炭，粗滤、精滤，经含量及pH测定合格后灌封，116℃加热灭菌40 min。

【注解】①制备过程中，待药液煮沸，充分驱逐溶在水中的二氧化碳后再加入氯化钙，以避免水中的碳酸根离子与其生成碳酸钙沉淀，减少生成沉淀的机会。②制备过程中采用加大活性炭的用量，并分2次加入的方法使杂质吸附更完全，从而提高药液的澄明度。