探究小容量注射剂成分规定与市场流通现状

【案例导入】

2006年4月到5月，多起因注射了齐齐哈尔第二制药有限公司制造的“亮菌甲素注射液”而造成患者的肝功能衰竭事故相继发生，最终导致13人死亡。经查证，生产“亮菌甲素”的药物国家规定为药用丙二醇，而流入市面的“亮菌甲素注射液”的成分却是二甘醇。事后证实，齐二药未按国家规定，对药品从原料加工到成品的每个环节都实行检验，而且化验室11名职工无一人会进行图谱分析。

讨论：

1.齐齐哈尔第二制药有限公司为什么会出现这样情况呢？

2.注射剂所用的辅料有哪些呢？质量要求有哪些？

一、概述

（一）注射剂的概念、分类、给药途径、特点

注射剂（injection）是指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。1867年，《英国药典》收载了世界上第一个注射剂——吗啡注射液。《中国药典》（2020年版）收载470余种注射剂，其中一部收载止喘灵注射液、灯盏细辛注射液、注射用灯盏花素和注射用双黄连（冻干）等注射剂，二部收载包括阿昔洛韦葡萄糖注射液在内的460余种注射剂。

注射剂分为三类，即注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。

1.注射液　是指原料药或适宜的辅料制成的，供注入人体内的无菌液体制剂，包括溶液型、乳状液型或混悬型等注射液。可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射等，其中，供静脉滴注用的大体积注射剂（一般不小于100 mL，生物制品不小于50 mL）也称静脉输液。中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。

注射液按分散系统分为溶液型注射液、混悬型注射液、乳状液型注射液。

2.注射用无菌粉末　是指原料药或与适宜的辅料而制成的供临用前用无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物，亦称粉针剂。一般采用无菌分装或冷冻干燥法制得，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注。

3.注射用浓溶液　是指原料药物与适宜的辅料制成的供临用前稀释后静脉滴注用的无菌浓溶液。

（二）注射剂的给药途径

注射剂常见给药途径有静脉注射、肌内注射、皮下或皮内注射等。

1.静脉注射（IV）分为静脉推注和静脉滴注。静脉推注常用于需要立即发挥作用的治疗，注射量一般为5～50mL，静脉滴注常用于常规性治疗，其注射量可多达几千毫升，因此又称为大输液。与其他给药途径相比，静脉注射将药液直接注入静脉，发挥药效最快。常用于急救、补充体液和营养用。

静脉注射多为水溶液，油溶液、混悬液或乳浊液、易引起毛细血管栓塞，一般不宜静脉注射，但粒径小于1微米的乳剂、纳米粒、脂质体等微粒分散体系也可用于静脉注射。

2.皮下注射（SC）注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，一般剂量为1～2mL。皮下注射，主要是水溶液，但药物吸收速度稍慢。

3.肌内注射（IM）注射于肌肉组织中，注射剂量一般为1～5mL。与静脉注射相比，肌内注射产生的药物作用较缓慢，但持续时间较长。水溶液、油溶液、混悬液及乳浊液均可供肌内注射，可起到延长药效作用，乳状液有一定的淋巴靶向性。

4.皮内注射（ID）注射于表皮和真皮之间，一般注射部位在前臂，一次剂量在0.2 mL以下。常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素实验、白喉诊断毒素等。

5.脊椎腔内注射　注入脊椎间蛛网膜下腔内。由于神经组织比较敏感，且脊椎液循环较慢，故脊柱腔内注射用的注射液必须等渗，且不得加抑菌剂，pH应为5.0～8.0，一次注入的剂量不得超过10 mL，注入时应缓慢。

6.动脉内注射　注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。

7.其他　包括关节内注射、心内注射、穴位注射、滑膜腔内注射等。

（三）注射剂的特点

1.药效迅速、剂量准确、作用可靠　注射剂以液体状态直接注入人体组织、血管或器官内，所以药物吸收快、作用迅速。特别是静脉注射，药物无须吸收直接进入血液循环，常用于抢救危重患者。注射给药的药物吸收不受胃肠道诸因素的影响，故剂量准确、作用可靠、易于控制。

2.适用于不宜口服的药物　对一些不适宜口服给药的药物，如胃肠道不能有效吸收，或易被消化液降解破坏或刺激性较强，口服给药的生物利用度低或变异性大的药物可制成注射剂注射给药。如青霉素可被消化液破坏，链霉素口服不易吸收，这些药物均须制成注射剂。

3.适合于不能口服给药的患者　对于术后禁食、昏迷等状态的患者，或有吞咽困难、肠梗阻等消化系统疾病的患者不能口服给药，宜采用注射剂注射给药。

4.具有局部定位给药作用　如盐酸普鲁卡因注射液用于局部麻醉，当归注射液可以穴位注射发挥特有疗效，脂质体、静脉乳剂等微粒注射给药后，在肝、肺、脾等器官药物分布较多，有定向作用。

5.可产生长效作用　一些长效注射剂可在注射部位形成药物储库，缓慢释放药物达数天、数周或数月之久。如醋酸亮丙瑞林长效注射液为每6个月注射1次。

注射剂的不足：

（1）依从性较差：用药不便，注射剂一般需要专业人员使用相应的注射器和设备给药，而且存在注射时有疼痛感的问题。另外使用不当易造成交叉感染。

（2）生产成本高：生产过程复杂，对生产环境及设备要求高，致使注射剂较其他剂型价格高。

（3）质量要求严格：在所有给药途径中，注射给药是风险最高的给药途径，因此对产品的质量要求最为严格。

（四）注射剂的质量要求

1.注射剂的一般质量要求

（1）无菌：注射剂成品中不得含有任何活的微生物。

（2）无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，特别是供静脉及脊椎注射的制剂。

（3）可见异物：不得有肉眼可见的浑浊或异物。

（4）安全性：注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，以确保用药安全。

（5）渗透压：要求与血浆的渗透压相等或接近。

（6）pH：要求与血液相等或接近（血液pH约7.4），一般控制在4～9的范围内。

（7）稳定性：要求具有必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。

（8）降压物质：有些注射剂，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合相关规定，以确保安全用药。

2.热原　热原从广义上说，是指微量即能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，实质上热原是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生热原，以革兰阴性杆菌所产生的热原致热能力最强。

热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成。其中脂多糖是内毒素的活性中心，大致可以认为热原=内毒素=脂多糖，脂多糖组成因菌种不同而异。

若将含有热原的注射液注入体内后，半小时左右就会产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险，这种现象称为热原反应。所以注射液须进行热原检查。

（1）热原的性质：①耐热性。一般情况下，热原在60℃加热1h不受影响，100℃加热也不降解，但在650℃1 min，250℃、30～45 min或200℃、60 min或180℃3～4h可使热原彻底破坏。显然，通常注射剂在灭菌条件下，所含热原不易被破坏。②过滤性。热原体积小，为1～5nm，可通过一般的滤器，即使采用微孔滤膜过滤，也不能被截留。③水溶性。热原能溶于水（脂多糖结构上连有多糖）。④不挥发性。热原本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入纯化水，须采取适当措施将蒸汽和雾滴分离（在蒸馏水器蒸发室上部设隔膜装置），防止热原带入。⑤吸附性。热原可被活性炭吸附。⑥其他。热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。另外，超声波及某些表面活性剂能使之失活。

（2）热原的主要污染途径：①注射溶剂。注射用水是热原污染的主要来源，故注射用水应新鲜使用，蒸馏器质量要好，环境应洁净。②原辅料。易滋生微生物的药物和辅料，如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物，葡萄糖、乳糖等辅料，在贮藏过程中，因包装损坏而易污染。③容器、用具、管道及装置。在生产中，未按GMP规定和要求认真清洗处理，常易导致热原污染。④制备过程。制备过程中室内卫生条件差，操作时间过长，产品灭菌不及时或不合要求，均增加细菌污染的机会，从而增加热原产生可能性。⑤输液器具。输液本身不含热原，但因输液器具（输液瓶、乳胶管、针头与针筒等）污染而引起热原反应。

（3）热原的去除方法：①高温法。对能耐受高温加热处理的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿，在洗净后，于250℃加热30 min以上，破坏热原。②酸碱法。玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理，将热原破坏，亦可以用强氧化剂破坏。③吸附法。常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤、脱色作用。此外，可将活性炭与硅藻土合用除热原。④离子交换法。用弱碱性阴离子交换树脂与弱酸性阳离子交换树脂除去热原。⑤凝胶过滤法。用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。⑥反渗透法。用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原。⑦超滤法。一般用1～15 nm超滤膜除去热原。⑧其他方法。如采用两次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间。另外，微波亦可破坏热原。

二、注射剂的处方组成

注射剂的处方由原料药、溶剂与附加剂组成。且所有成分都应符合注射用规格，应符合药典等国家质量标准要求。

（一）原料药

用于制备注射剂的原料药应符合注射用要求。相比于口服用原料药，注射用原料药的质量要求更高，如对杂质和重金属的限量更加严格、对微生物及热原需要限量控制等。

（二）溶剂

溶剂是注射剂中重要的组成部分，在处方中作为药物的溶剂或分散介质等。注射剂所用的溶剂应安全无害，并与处方中的其他药用成分兼容性良好，不影响活性成分的疗效和质量，一般分为水性溶剂和非水性溶剂。根据药物的溶解性、稳定性、给药途径、临床用途等不同要求，注射剂可选择不同种类的溶剂。

1.注射用水　是指注射剂中最常用的水性溶剂，注射剂配制时一般优先选用水作为溶剂。根据《中国药典》规定，注射用水是通过纯化水经蒸馏法制得（详细制法见项目三），制备出的注射用水收集后，于70℃以上保温循环，应在12 h内使用，注射用水虽不要求灭菌，但必须无热原，《中国药典》规定，注射用水每1 mL的细菌内毒素含量应小于0.25 EU。微生物限量要求，每100 mL中细菌、真菌和孝母菌总数不得超过10个。pH应在5.0～7.0。

2.非水溶剂　注射用非水溶剂，应无刺激性、无毒、无致敏作用，且本身应无药理活性，并不能影响药物的活性。

（1）注射用油：对于难溶药物可采用注射用油为溶剂。有时为了达到使药物长效的目的，也可选择注射用油为溶剂通过肌内注射给药，实现药物缓慢吸收的目的，从而产生长效作用。

酸值、碘值、皂化值是评价注射用油质量的重要指标。《中国药典》2020年版规定，注射用大豆油应为无异臭味的淡黄色澄明液体。相对密度、碘值、皂化值、酸值均应符合要求。

（2）乙醇：乙醇可与水、甘油、挥发油等任意混溶，调节溶剂的极性，增大难溶性药物的溶解度，可供静脉或肌内注射用，但应注意乙醇浓度超过10%时，注射给药可能会有溶血作用或疼痛感。市场上含有一定量乙醇的注射液有氢化可的松注射液、尼莫地平注射液等。

（3）丙二醇：本品与水、乙醇、甘油可混溶，增加药物的溶解度，可供肌内及静脉注射。混合溶剂中常用的浓度为10%～60%，用作皮下或肌内注射时有局部刺激性。

（4）聚乙二醇：聚乙二醇作为注射剂的溶剂，常用有PEG300、PEG400，其中，PEG400更为常用，如塞替派注射剂以PEG400为溶剂。

（5）甘油：甘油与水、乙醇可任意混合制成潜溶剂，甘油黏度与刺激性较大，不能单独用于注射溶剂。

（三）附加剂

为了符合注射剂的质量要求，保证注射剂的安全性、有效性和稳定性，除主药和溶剂外还可加入其他物质，这些物质统称为附加剂。附加剂在注射剂中的主要作用是：①抑制微生物的生长；②增加主药的溶解度；③调节pH；④减轻疼痛或刺激性；⑤增加药物的理化稳定性；⑥调节渗透压。因此，根据作用不同，附加剂可分为增溶剂、助溶剂、抗氧剂、pH调节剂、局麻剂、渗透压调节剂、抑菌剂等。详见表6-1。

多剂量包装的注射液处方中可加入适宜的抑菌剂，其用量应能抑制注射液中的微生物的生长。静脉、脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加入抑菌剂。

表6-1　注射剂常用的附加剂及其用量

（续表）

三、注射剂的制备

注射剂的制备工艺过程可分为水处理、原辅料的准备、容器的处理、药液配制、灌装、封口、灭菌检漏、质量检查、印字、包装等过程。注射剂的生产车间为无菌制剂的生产场所，因此对车间的设计、布局、人流、物流以及生产环境的洁净度控制等均有十分严格的要求。根据注射剂的各个工艺过程对生产环境的不同要求，其生产区域划分为控制区、洁净区、一般生产区等。

图6-1　注射剂生产区域划分及工艺流程图

（一）注射剂容器的处理

1.注射剂容器的种类和样式　注射剂的容器用来灌装各种性质不同的注射剂，在制备过程中须经高温灭菌，并且要在各种不同的环境下长期贮存。因此，要求注射剂的容器应有很高的密闭性和机械强度，化学性质稳定，使得容器表面与药液在长期接触过程中不会发生脱落、降解、物质迁移等现象，也不能使药液发生变化。目前使用的注射剂容器主要有硬质中性玻璃制成的安瓿或其他样式的容器（西林瓶、输液瓶等）。由于塑料工业的发展，注射剂的包装也有采用塑料容器（如塑料袋、塑料袋等）。为了减少污染，可使用塑料的一次性注射器包装（注射液直接装入注射器中）。

（1）安瓿：国标GB2637-1995规定针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿，即在安瓿上有一环或刻痕，用时不用锉刀就很易折断，损坏率低。使用方面，其容器有1、2、5、10、20mL几种规格，安瓿的色泽多采用无色安瓿，对光敏感的药物可采用琥珀色安瓿，可滤除紫外线。但要注意琥珀色安瓿玻璃中的氧化铁对产品中有些成分的催化作用。

粉末安瓿用于分装注射用药物粉末，故瓶颈口粗或带喇叭口，便于药物的分装，在颈与身的连接处有沟槽，以便临用时锯开灌入溶剂后使用，此种安瓿使用不便。近年来开发了一种可同时盛装粉末与溶剂的注射容器，特别是适用于一些在溶液中不稳定的药物。容器分两个隔室，上面隔室盛溶剂，下面隔室装无菌药物粉末，中间用特制的隔膜分开。使用时，将顶上的塞子压下，使隔膜打开，溶液流入下隔室，经震荡将药物溶解后使用。

图6-2　安瓿

安瓿的质量要求与检查：目前制备安瓿的玻璃主要有中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃。中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学性质较好，适合于近中性或弱酸性注射液，如各种输液、葡萄糖注射液、注射用水等。在中性玻璃中加入适量的氧化钡，不仅能降低熔融温度，还可以显著提高耐酸碱性，可做碱性较强注射液的容器，如磺胺嘧啶钠注射液。含锆玻璃是指含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性能好，不易受药液侵蚀，可用于盛装乳酸钠、碘化钠、磺胺嘧啶钠等注射液。

表6-3　我国药用玻璃的分类和性能

（2）西林瓶：包括管制瓶与模制瓶二种。管制瓶的瓶壁较薄，厚薄比较均匀，而模制瓶正好相反。常见容积为10 mL和20 mL，应用时都须配有橡胶塞，外面有铝盖压紧，有时铝盖上再外加一个塑料盖（图6-3）。主要用于分装注射用无菌粉末，如青霉素等抗生素类粉针剂多采用此容器包装。

（3）卡式瓶：为两端开口的管状筒，其瓶口用胶塞和铝盖密封，底部用橡胶活塞密封（图6-4）。在注射时，须与可重复使用的卡式注射架、卡式半自动注射笔、卡式全自动注射笔等注射器械结合使用，注射操作简单，对使用者进行一定的注射知识培训，即可自行完成注射。适合须常年用药的患者及患者发病时的自救。

卡式瓶是近年快速发展起来的注射剂容器，在各种急救，如止血止痛、心脑血管病患者急救、低血糖患者急救等均使用卡式瓶。涉及药物主要是基因工程、生物工程、胰岛素等领域。

（4）预填充注射器（PFS）（图6-5）：系采用一定的工艺将药液预先灌装于注射器中，以方便医护人员或患者随时注射药物的一种“药械合一”的给药器械，同时具有贮存和注射药物的功能。预填充注射器分为带注射针和不带注射针两类。

与普通注射剂容器相比，PFS可避免注射时药液配制、混合、抽取过程中的污染，操作方便、用药安全、剂量准确、疼痛感小，可由患者自行注射，特别适合需要长期治疗疾病的患者。如糖尿病患者使用的预填充胰岛素注射笔。

但是PFS价高也是当前制约其应用的主要因素。

图6-3　西林瓶

图6-4　卡式瓶

图6-5　预填充注射器

（5）聚丙烯容器：塑料瓶注射剂产品有10余种，包括0.9%氯化钠注射液（10 mL）、50%葡萄糖注射液（20mL）、1%盐酸普鲁卡因注射液（10mL）、2%盐酸利多卡因注射液（5 mL）、2%盐酸利多卡因注射液（10mL）、10%氯化钾注射液（10mL）、15%氯化钾注射液（10 mL）、20%葡萄糖注射液（10mL）、25%葡萄糖注射液（20mL）、灭菌注射用水（10 mL、20 mL）。(www.xing528.com)

2.安瓿的洗涤　目前国内使用的安瓿洗涤方法：甩水洗涤法、加压喷射气水洗涤法和超声波洗涤法等。

（1）甩水洗涤法：将安瓿经灌水机灌满滤净的水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次，以达到清洁的目的。此法洗涤的清洁度一般可达到要求，但耗水量多，占地面积大，洗涤质量不如加压喷射气水洗涤法好，一般适用于5mL以下的安瓿。

（2）加压喷射气水洗涤法：加压喷射气水洗涤法是目前生产上常用的洗瓶方法，特别适用于大安瓿的洗涤。它是利用已滤过的纯化水与压缩空气交替的由针头喷入安瓿内进行清洗。冲洗顺序为气-水-气-水-气，一般需要反复4～8次。最后一次洗涤用水，应使用通过微孔滤膜精滤的注射用水。

（3）超声波洗涤法：将安瓿浸没在超声波清洗槽中，利用水与玻璃接触面的空气作用而洗除表面的污渍。不仅保证安瓿内部无尘、无菌，也可使外壁洁净，而达到洁净指标。目前已有的洗涤机是加压喷射气水洗涤与超声波洗涤相结合的洗涤机组。

近年来还出现了一些免洗的安瓿产品，这些安瓿在严格控制污染的车间生产，采用严密的包装，使用时只用洁净空气吹洗即可，这为注射剂高速自动化生产创造了有利条件。还有一种密封安瓿，使用时在净化空气下使用火焰开口，直接灌封，这样可免去洗瓶、干燥、灭菌等工作。

3.安瓿的干燥与灭菌　安瓿洗涤后，一般要在烘箱内120～140℃及时进行干燥，盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿还须180℃干热灭菌1.5 h。大量生产时多采用远红外线隧道式自动干热灭菌机，温度可达250～350℃。为了防止污染，可在电热红外线隧道式自动干燥灭菌机中附带局部层流装置，安瓿在连续的层流洁净空气的保护下，经过350℃的高温很快就完成了干热灭菌（一般350℃经5 min就能达到安瓿灭菌的目的），而且安瓿极为洁净。灭菌好的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24 h。

（二）药液的配制

1.注射剂原辅料的准备　注射剂的原辅料必须使用“注射用规格”，符合《中国药典》所规定的各项杂质检查与含量限度。必要时须经精制处理，可另行制定内控标准。不同批号的原料药，生产前必须做小样试验，并经严格检验后方能使用。活性炭要使用专用规格的碳。配制前应正确计算原料的用量，称量时应两人核对，在制备过程中（如活性炭吸附药物含量下降），应酌情增加投料量。含结晶水药物应注意其换算。

原料（附加剂）用量=实际配液量×成品含量%

实际配液量=实际灌注量+实际灌注时损耗量

2.配液

（1）配制用具的选择与处理：配制药液的容器应使用化学稳定性好的材料。宜采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用铝、铁、铜质器具。大量生产时常用不锈钢夹层配液罐，既可通蒸汽加热，又可通冷水冷却。配液的所有用具和容器在使用前均应用硫酸重铬酸钾清洗液或其他适宜洗涤剂清洗，然后用纯化水反复冲洗，最后用新鲜的注射用水荡洗或灭菌后使用。每次配液后应立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇擦洗后放置，用时再依法洗净，以免长菌。

（2）配液方法：注射剂配制药液方法有两种，分别为稀配法和浓配法。稀配法，即将全部原料药物及辅料加入全量溶剂中，立即配成所需浓度，过滤后灌装。此法适用于质量优良的原料药。对于质量一般的原料药则应用浓配法，即将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，用时稀释至所需浓度。

3.滤过　注射剂生产中，一般采用二级过滤，先将药液用常规的滤器如砂滤棒（常用中号）、板框压滤器等进行初滤（粗滤），再用4号垂熔玻璃滤器和微孔滤膜精滤。微孔滤膜一般选用孔径为0.65～0.8 μm的滤膜，对于不耐热产品需要滤过除菌时可选用0.22 μm的滤膜。注射剂常用的过滤器详见项目四。

（三）注射剂的灌封

注射液过滤后经检查合格，应立即进行灌封。灌封包括灌注药液和封口两部分，应在同一室内进行。灌注后立即封口，以免污染。灌封是注射剂制备的关键步骤，应严格控制物料的进出和人员的流动，采用尽可能高的洁净度，一般最终灭菌的注射剂生产操作为我国《药品生产管理规范》中C级背景下的局部A级。药液灌封要求做到尽量准确，药液不沾瓶，不受污染。

安瓿封口要严密不漏气，顶端圆整光滑，无歪头、尖头、焦头、瘪头和小泡。由于拉封封口严密，颈端圆整光滑，故目前规定用拉封。安瓿的灌封分手工灌封和机器灌封两种。

1.手工灌封　常用于小试，灌注所用的设备一般采用注射器和定量灌装器（如图6-6）。但若操作不当，药液容易粘瓶。封口所用的设备有酒精喷灯、半自动双焰熔封机和全自动双焰熔封机（如图6-7、图6-8、图6-9）。

图6-6　定量灌装器

图6-7　酒精喷灯

图6-8　半自动双焰熔封机

图6-9　全自动双焰熔封机

2.机械灌封　药厂多采用洗、灌、封联动机（如图6-10），其工序包括安瓿的洗涤、干燥、定向排列、灌注、充气、封口等。在洗涤、干燥灭菌、灌封关键的部分采用局部层流覆盖洁净区，保证高度接近的环。

某些易氧化药物的注射液安瓿内要通入惰性的气体，以置换安瓿中的空气，常用的有氮气。1～2mL的安瓿常在灌装药液后通入稀有气体，5 mL以上的安瓿则在药液灌装前后各通一次，以尽可能驱尽安瓿内的残余空气。

图6-10　注射剂洗灌封联动机组

（四）灭菌与检漏

1.灭菌　注射剂从配液到灭菌一般须在12h内完成，以保证产品的无菌。灭菌方法和时间根据药物的性质来选择，对于稳定性好的药物的灭菌主要采用湿热灭菌法。常用灭菌条件为115℃、30 min或116℃、45 min或121℃、15 min。

2.检漏　灭菌后的安瓿应立即进行漏气检查。工业上常采用双扉柜式灭菌检漏柜（具有灭菌、检漏和冲洗功能）完成灭菌检漏操作，在蒸汽高温灭菌未冷却降温之前，立即向密封容器在抽真空条件下注入有色溶液（亚甲蓝或酸性大红G），将安瓿全部浸没后，若有封口不严的，会出现有色溶液渗入安瓿现象，便可剔除。

（五）印字包装

1.印字或贴签　在注射剂瓶的侧面印上注射剂的名称、规格、批号、厂名等，在标签上印刷注射剂的名称、规格、厂名、批准文号、打印生产批号、生产日期、有效期等。

2.包装　包装对于保证注射剂在运输和贮存过程中的质量具有重要作用，安瓿的包装可采用纸盒内包装，生产中可采用开盒、印字、装盒、盖盒、贴签及包扎等联成一体的印包联动机，提高安瓿的生产效率。

四、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　垂熔滤器、天平、酒精喷灯、镊子、澄明度检测仪、不锈钢盆、铁架台、烧杯、量筒、微孔滤膜过滤器等。

3.实训试剂　维生素C（注射用规格）、碳酸氢钠、偏重亚硫酸钠、依地酸二钠、注射用水、亚甲蓝。

五、实训内容

1.各组同学自选处方，采用稀配法配置小剂量注射剂。

2.质量检查

制备的注射剂必须经过质量检查，符合《中国药典》2020年版注射剂项下的各项规定，包括装量、可见异物、无菌检查、热原或内毒素检查等。

（1）装量：按《中国药典》2020年版附录规定，注射液及注射用浓溶液须进行装量检查。

检查方法：标示装量不大于2 mL者取供试品5支，2 mL以上至50 mL者取3支，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内（量具的大小应使待测体积至少占额定体积的40%），在室温下检视，每支装量均不得少于其标示量。

测定油溶液和混悬液的装量时，应先加温摇匀，再同前法操作，放冷检视。

标示装量为50 mL以上的注射液及注射用浓溶液，照《中国药典》2020年版附录中最低装量检查法检查，应符合规定。

（2）可见异物：《中国药典》2020年版规定，可见异物检查法有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，灯检法不适用的品种，如用有色透明容器包装或液体色泽较深（一般深于各标准比色液7号）的品种应选用光散射法。光散射法通过对溶液中不溶性物质引起的光散射能量的测量，并与规定的阈值比较，以检查可见性异物。混悬型、乳剂型注射液仅对明显可见异物进行检查，必须使用灯检法。下面主要介绍灯检法：

1）光照度：灯检法应在暗室中于规定的检查装置下进行，光照度可在1000～4000 lx调节。无色注射液光照度应为1000～1500 lx；透明塑料容器或有色注射液的检查光照度应为2000～3000 lx；混悬型注射液的光照度为4000 lx，仅检查色块、纤毛等可见异物。

2）检查人员条件：远距离和近距离视力测验，均为4.9或4.9以上（矫正视力应为5.0或5.0以上），无色盲。

3）检查法：取供试品20支（瓶），除去标签，擦净容器外壁，手持供试品颈部轻轻旋转和翻转使药液中存在的可见性异物悬浮，注意不使药液产生气泡，置供试品于检查装置的遮光板边缘处，分别在黑色背景和白色背景下在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25 cm），用目检视。

4）结果：溶液型非静脉用注射液，被检查的20支（瓶）供试品中，均不得检出明显可见异物。如检出微细可见异物，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的不合格供试品不得超过2支（瓶）。

混悬型注射液均不得检出色块、纤毛等可见异物。

（3）无菌检查：任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌检查，以确保制品的灭菌质量。采用无菌生产工艺制备的注射剂更应注意无菌检查的结果。具体检查照《中国药典》（2020年版四部通则1101）无菌检查法检查，应符合规定。

（4）细菌内毒素或热原检查：《中国药典》（2020年版四部通则1143）规定静脉用注射剂须进行热原或细菌内毒素检查。热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎试剂法。

1）家兔法：由于家兔对热原的反应与人基本相似，试验成本相对比较低，试验结果比较可靠，而且家兔法能检查所有细菌产生的热原，所以目前家兔法仍为各国药典规定的检查热原的法定方法之一。

《中国药典》2020年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。供试验用家兔应按药典要求进行选择，以免影响结果。家兔法检测内毒素的灵敏度约为0.001 μg/mL，试验结果接近人体真实情况，但操作烦琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。

2）鲎试剂法：细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。

细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者系利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质法，系分别利用鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少来测定内毒素。供试品检测时可使用其中任何一种方法进行试验，当测定结果有争议时，除另有规定外，以凝胶法结果为准。

鲎试剂法检查内毒素的灵敏度约为0.0001 μg/mL，比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，实验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。

（5）其他检查：如注射用浓溶液应进行不溶性微粒检查，椎管注射用注射液进行渗透压摩尔浓度测定，某些注射剂如生物制品要求检查降压物质，此外，鉴别、含量测定、pH的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种项下规定进行检查。

3.实验结果

表6-4　注射剂质量检查的实验结果

六、典型处方分析

例　维生素C注射剂

【处方】维生素C52g；碳酸氢钠24 g；焦亚硫酸钠0.2 g；依地酸二钠0.05 g；注射用水加至1000 mL

【制法】取处方配制80%的注射用水，通入氮气使其饱和，加入依地酸二钠溶解，加维生素C使溶解，分次缓慢加入碳酸氢钠，并不断搅拌至无气泡产生，待完全溶解后，加焦亚硫酸钠溶解，调节药液pH至5.0～6.0，最后加用氮气饱和注射用水至足量，药液用3号垂熔玻璃漏斗过滤。按药典规定调节灌装注器装量，以保证注射用量不少于标示量2.0 mL。调节封口仪的火焰，然后将药液灌装于2 mL安瓿中，安瓿液面上通入氮气，随灌随封口。封好口的安瓿，用100℃流通蒸汽灭菌15 min，灭菌完毕立即将安瓿放入1%亚甲蓝溶液中，挑出药液被染色的安瓿，其余安瓿擦干，供质量检查用。

例　VB2注射液

【处方】维生素B2 2.575 g；烟酰胺77.25 g；乌拉坦38.625 g；苯甲醇7.5 mL；注射用水加至1000 mL

【制备】将维生素B2先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1 g，搅拌均匀后放置15 min，粗滤脱碳，加注射用水至约900 mL，水浴上加热至80～90℃，慢慢加入已用注射用水调好的维生素B2，保温20～30 min，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇，用0.1 mol/L的HCl调节pH至5.5～6.0，调整体积至1000 mL，然后在10℃以下放置8h，过滤至澄明、灌封，100℃流通蒸汽灭菌15 min即可。

例　柴胡注射液

【处方】柴胡1000 g；吐温8010mL；氯化钠8.5 g；注射用水加至1000 mL

【制法】取柴胡（饮片或粗粉）1000 g，加10倍量的水，加热回流6h后蒸馏，收集初蒸馏液6000 mL后，重蒸馏至1000 mL。含量测定（276 nm处光密度为0.8）后，加氯化钠和吐温80，使全部溶解，过滤、灌封、灭菌即得。

【注释】本品为柴胡挥发油的灭菌溶液，用于流行性感冒的解热止痛。本品所用原料为伞形科柴胡属植物，其根及果实中含微量挥发油并含脂肪酸约2%，挥发油为柴胡醇。吐温80为非离子型表面活性剂，对挥发油的增溶效果并不强，可用丙二醇代替；氯化钠为等渗调节剂。

例　醋酸氢化可的松注射液

【处方】醋酸可的松微晶25 g；盐酸利多卡因5g；聚山梨酯80 1.5 g；海藻酸钠5g；氯化钠2.5 g；注射用水加至1000 mL

【制法】①海藻酸钠加于50%注射用水，搅匀，溶解，用200目尼龙布滤过，密闭备用。②氯化钠溶于适量注射用水中，经4号垂熔滤器滤过。③将①项溶液置于水浴中加热，加入②项溶液及聚山梨酯80搅匀，使水沸腾，加入醋酸可的松，搅匀，继续加热30 min。取出冷至室温，加注射用水至全量，用200目尼龙布滤过2次，在搅拌下分装于瓶内，扎口密封，灭菌即得。

【注释】本品为激素类药物，呈微细颗粒的混悬液，静置后微细颗粒下沉，振摇后成均匀的乳白色混悬液。

（1）混悬注射剂的制备方法主要有两种，即①以无菌操作技术将本品药物粉末分散在灭菌溶剂中；②用灭菌溶液微粒结晶法。

（2）混悬注射剂质量要求：①颗粒大小适宜，一般应小于15 μm，15～20 μm者不应超10%；②要具有良好的通针性和再分散性；③不能沉降太快，贮存过程中不结块。

（3）本品为混悬型注射剂，为了增加其物理稳定性，加入了助悬剂（海藻酸钠）和分散剂（聚山梨酯80）。

（4）为减少本品的刺激性，在处方中加有局麻剂（盐酸利多卡因）和渗透压调节剂（氯化钠）。

注射剂生产管理要点：

1.操作环境　由于注射剂直接注入人体组织或血管，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射，无吸收过程，常用于抢救危重患者，因此对注射剂的生产原料、生产工艺和质量控制的要求都极其严格。注射剂的生产车间设施必须符合GMP的要求。

2.安瓿与配制用具的处理　为提高安瓿的洗涤效果，在洗涤前安瓿内先灌入去离子水（或0.1%盐酸），经100℃蒸煮30 min的热处理后，再趁热甩水，以滤净的去离子水（或蒸馏水）灌洗数次。大生产时，1～2 mL小安瓿须经灌水机和甩水机反复操作，洗净的安瓿应立即烘干备用。

调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌处理，不得引入杂质及热原。

3.配液方法　有稀配法和浓配法两种，可根据原料纯度加以选用。

4.药液过滤　有减压过滤、加压过滤以及高位自然滴滤等。过滤用具的种类较多，砂滤棒、压滤机等常用作初滤，再依次经垂熔玻璃滤器和微孔滤膜精滤，使药液澄明并除去微粒。

5.灌封　灌注药液时尽量不使药液碰到安瓿颈口，以免封口时产生炭化和白点等。灌装后随即封口。手工熔封时，火焰应用调节至细而呈蓝色，待玻璃烧红后用镊子夹去顶部并在火焰中断丝。6.灭菌、检漏　封口后应及时灭菌。

【岗位对接】

药物制剂工应具备：①生产操作能力。能根据生产指令，按标准操作规程生产出合格的注射剂，掌握注射剂生产各岗位操作和质检，具有对注射剂生产中问题进行分析和处理的能力，具有按设备操作规程操作设备的能力；②能看懂注射剂生产工艺流程图与设备平面布局图；③能正确使用、维护保养计量器具、澄明度检查仪等本工种设备；④具有处理本工种一般事故的能力，能发现和排除生产过程中的设备、生产、安全等事故隐患。