用乳化剂调制制成乳剂的选择和配制注意事项

【案例导入】

生活中常见很多种乳白色液体可以供人们服用，比如牛奶、豆浆，既营养又健康，是人们常喝的饮品。讨论：

在制备豆浆时，用到的原料是黄豆，设备是豆浆机。请同学们思考一个问题，豆浆制备好以后，黄豆中的豆油去哪里了？

一、概述

乳剂是指互不相溶的两相液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀分散的液体制剂。分散成液滴的一相液体称为分散相、内相或不连续相。包在液滴外面的一相液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中水或水性溶液称为水相，用W表示；另一与水不混溶的相则称为油相，用0表示。普通乳剂为乳白色不透明的液体，其液滴大小在0.1～10 μm。当液滴在0.1～1.5 μm称为亚微乳，液滴小于0.1 μm的乳剂称微乳（或称胶团乳剂、纳米乳），微乳为透明液体。静脉注射用的乳剂应为亚微乳，液滴应控制在0.25～0.4μm。

（一）乳剂的组成

油相（O）、水相（W）和乳化剂是构成乳剂的基本成分，三者缺一不可。其中乳化剂在乳剂的形成与稳定中发挥着极其重要的作用。此外，为增加乳剂的稳定性，乳剂中还可加入辅助乳化剂与防腐剂、抗氧剂等附加剂。

（二）乳剂的类型与鉴别

1.根据分散相不同　乳剂分为水包油型（O/W型）和油包水型（W/O型），此外还有复合乳剂，或称多重乳剂，可用W/O/W型或O/W/O型表示。

（1）单乳：又可分为水包油型乳剂（O/W型）与油包水型乳剂（W/O型）。前者指外相为“水”，内相为“油”的乳剂；后者指外相为“油”，内相为“水”的乳剂。

（2）复乳：系在W/O型或O/W型乳剂的基础上进一步乳化而形成，常以W/O/W或O/W/O表示，可通过二步法乳化完成。

表5-2　乳剂类型的鉴别

2.按分散相粒子大小分类　乳剂可分为普通乳、亚微乳、纳米乳，其中纳米乳和亚微乳曾总称为微乳。

（1）普通乳：分散相粒子直径一般在1～100μm，通常外观呈不透明的乳白色液体。其分散相液粒分散度很大，具有很高的比表面积和表面自由能，受热等因素的影响易出现破乳分层的现象，属于热力学不稳定系统。普通乳在临床上可供内服，也可外用。

（2）亚微乳：其分散相粒径在0.1～1.0 μm，外观不透明，呈混浊或乳状，稳定性不如纳米乳，虽可热压灭菌，但灭菌时间太长或重复灭菌，也会分层，属于热力学不稳定系统。亚微乳常作为胃肠外给药的载体，也可作为静脉注射乳剂（粒径控制在0.25～0.4μm）。

（3）纳米乳：是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，其乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，通常属热力学稳定系统。纳米乳常作为脂溶性药物和对水解敏感药物的载体。

（四）乳化剂

乳化剂是指乳剂制备时，除油相与水相外，尚需要加入的能促使分散相乳化并保持稳定的物质。它是乳剂不可缺少的组成部分，在乳剂的形成、稳定及药效的发挥等方面均具有重要作用。乳化剂种类很多，按其来源、性质可分为高分子化合物、表面活性剂、固体粉末三类。

1.天然乳化剂　天然乳化剂多为高分子化合物，它们来源于植物和动物。具有较强亲水性，能形成O/W型乳剂，由于黏性较大，能增加乳剂的稳定性。天然乳化剂容易被微生物污染，故宜新鲜配制或加入适宜防腐剂。

（1）阿拉伯胶：主要含阿拉伯胶酸的钾、钙、镁盐，可形成O/W型乳剂。适用于乳化植物油、挥发油，多用于制备内服乳剂。因内含氧化酶，使用前应在80℃加热30 min使之破坏。阿拉伯胶乳化能力较弱且黏度较低，常与其他乳化剂合用。

（2）西黄蓍胶：为O/W型乳化剂，其水溶液黏度大，pH为5时黏度最大。由于西黄蓍胶乳化能力较差，一般不单独作乳化剂，而是与阿拉伯胶合并使用。

（3）明胶：为两性蛋白质，作O/W型乳化剂，用量为油量的1%～2%，常与阿拉伯胶合并使用。

（4）杏树胶：乳化能力和黏度都超过阿拉伯胶，可作为阿拉伯胶的代用品，其用量为2%～4%。

（5）磷脂：由卵黄提取的卵磷脂或由大豆提取的大豆磷脂，能显著降低油水界面张力，乳化能力强，为O/W型乳化剂。可供内服或外用，精制品可供静脉注射用。常用量为1%～3%。

其他天然乳化剂还有白及胶、果胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、酪蛋白、胆酸钠等。

2.表面活性剂类乳化剂　由于表面活性剂的种类多，且具有良好的乳化能力，目前应用十分广泛。

（1）阴离子型表面活性剂：常用的有一价碱金属皂（O/W型）、二价金属皂（W/O型）、有机胺皂（O/W型）、十二烷基硫酸钠及十六烷基硫酸钠等，后两者常与鲸蜡醇合用作乳化剂。

（2）阳离子型表面活性剂：这类中有不少具有抗菌活性，如溴化十六烷基三甲铵或溴化十四烷基三甲铵，与鲸蜡醇合用形成阳离子型混合有效乳化剂，同时有防腐作用。但因此类乳化剂毒性大，应用较少。

（3）两性离子型表面活性剂：卵磷脂是天然的两性离子型表面活性剂，可用作注射用乳剂的乳化剂。

（4）非离子型表面活性剂：常用的有吐温类、司盘类。由于品种不同，可得到不同的HLB值。HLB值可决定乳剂的类型，HLB值为8～16者可形成O/W型乳剂，HLB值为3～8者能形成W/O型乳剂。

3.固体粉末乳化剂　常用的如硅皂土、氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、白陶土等，能被水更多润湿，可用于制备O/W型乳剂；而氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁等，能被油更多润湿，可用于制备W/O型乳剂。这类乳化剂在油-水界面形成的固体微粒膜，不受电解质的影响，若与非离子型表面活性剂合用效果更好。

二、乳剂的处方设计

乳剂的处方设计主要包括乳剂类型、油相、分散相浓度、乳化剂及附加剂等的确定，以能制成质量稳定、有效安全的乳剂。

（一）乳剂类型的确定

乳剂的类型应根据临床用药需要与药物性质等来设计。一般口服、外用或注射用乳剂均可考虑制成O/W型乳剂。但若需要延缓药物释放，水溶性药物可设计成W/O型或W/O/W型。

（二）油相的选择

在口服与注射用乳剂中，多数情况下油相本身为药物成分（如鱼肝油、鸦胆子油、蓖麻油等），一般无须另外选择；若油相只是作为药物的载体，可考虑选用花生油、大豆油、橄榄油等。在外用乳剂中，油相一般为药物的载体，选择时应考虑其黏度、释药速度及刺激性等，常选用液体石蜡、橄榄油等。

（三）分散相浓度的选择

根据经验，最稳定的乳剂分散相浓度一般为50%左右，25%以下时乳滴容易分层，60%以上时乳滴之间的距离很近，易发生合并或转相。一般分散相浓度控制在40%～60%时，乳剂具有较好的稳定性。

（四）乳化剂的选择

选择适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键所在。一般应根据乳剂的类型、给药途径、乳化剂的性质及油相的性质等来选择。乳化剂的用量一般为0.5%～10%，用量多时乳剂易于形成且稳定，但过多可造成外相过于黏稠而不易倾倒。

1.根据乳剂的类型选择　一般地，O/W型乳剂选择亲水性的O/W型乳化剂，W/O型乳剂选择亲油性的W/O型乳化剂。乳化剂的亲水亲油性强弱可由其HLB值得知。

2.根据给药途径选择　一般口服乳剂宜选用无毒、无刺激性、O/W型的天然高分子化合物乳化剂（如阿位伯胶、西黄耆胶等）或聚山梨酯类乳化剂；外用乳剂可选用无刺激性的阴离子型（如软皂、有机铵皂等）及非离子型（如聚山梨酯类与脱水山梨醇酯类）的表面活性剂及固体粉末为乳化剂，但不能用高分子化合物作乳化剂。注射用乳化剂宜选择安全性好的磷脂、泊洛沙姆等乳化剂。

3.根据乳化剂的性能选择　乳化剂种类很多，应选择乳化性能强、性质稳定、受外界因素（如酸碱、电解质等）影响小、无毒无刺激性的乳化剂。

4.根据油相的性质选择　不同油相具有不同的介电常数，形成稳定乳剂所需乳化剂的HLB值亦不一样，如制备O/W型乳剂时蓖麻油要求乳化剂的HLB值为14，而液体石蜡（轻质）要求为10.5。因此，应根据油相对乳化剂HLB值的要求，选择具有相等或相近HLB值的乳化剂。

三、乳剂的稳定性

乳剂属于热力学不稳定的非均相分散体系，其不稳定现象主要表现在以下几方面：

（一）分层

乳剂分层又称乳析，是指乳剂放置过程中出现分散相液滴上浮或下沉的现象。分层的主要原因是分散相和分散介质之间的密度差。尽量减小液滴半径，减少分散相与分散介质之间的密度差，增加分散介质的黏度，均是减少乳剂分层的有效途径。分层现象是可逆的，此时乳剂并未完全破坏，经振摇后仍能恢复成均匀的乳剂。

（二）絮凝

乳剂中分散相液滴集中在一起成疏松团块的现象称为絮凝。分散相液滴电荷减少，ζ-电位降低，液滴产生聚集而絮凝。乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在是产生絮凝的主要原因，同时絮凝与乳剂的黏度等因素有关。絮凝状态仍保持液滴及其乳化膜的完整性，与液滴的合并是不同的，是可逆的聚集。但絮凝的出现表明乳剂稳定性降低，通常是乳剂破坏的前奏。

（三）转相

乳剂由于某些条件的变化而引起乳剂类型的改变称为转相，如由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W型。转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起，如以O/W型乳化剂油酸钠制成的乳剂，遇到氯化钙后生成油酸钙，变为W/O型乳化剂，乳剂可由O/W型变为W/O型。向乳剂中添加相反类型的乳化剂也可引起乳剂转相。乳剂的转相还受相容积比的影响。

（四）合并与破坏

乳剂中液滴周围的乳化膜破坏导致液滴变大，称为合并。合并的液滴进一步分成油水两层称为乳剂破坏。破坏后液滴界面消失，虽经振摇也不可能恢复到原来的分散状态，故破坏是不可逆的变化。影响乳剂稳定性的因素中，最重要的是乳化剂的理化性质，乳化剂形成的乳化膜愈牢固，就愈能有效地防止液滴的合并和破坏。

（五）酸败(www.xing528.com)

酸败是指乳剂受光、热、空气及微生物等因素的作用，使其中的油、乳化剂等发生变质的现象。可加入抗氧剂与防腐剂等防止或延缓酸败的发生。

四、乳剂的制备

（一）油中乳化剂法（干胶法）

本法的特点是先将乳化剂（胶）分散于油相中研匀后加水相制备成初乳，然后稀释至全量。初乳中油、水、胶的比例：植物油为4∶2∶1，挥发油为2∶2∶1，液体石蜡为3∶2∶1。本法适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶，其工艺流程见图5-3。

图5-3　油中乳化剂法（干胶法）流程

（二）水中乳化剂法（湿胶法）

本法先将乳化剂分散于水中研匀，再将油加入，用力搅拌使成初乳，加水将初乳稀释至全量，混匀，即得。初乳中油水胶的比例与上法相同。其工艺流程见图5-4。

图5-4　水中乳化剂法（湿胶法）流程

（三）新生皂法

这是将油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法。植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等，在高温下（70℃以上）生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即形成乳剂。生成的一价皂则为O/W型乳化剂，生成的二价皂则为W/O型乳化剂。本法适用于乳膏剂的制备。

（四）两相交替加入法

向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。当乳化剂用量较多时，本法是一个很好的方法。

（五）机械法

这是将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂的方法。机械法制备乳剂时可不用考虑混合顺序，借助于机械提供的强大能量，很容易制成乳剂。

五、灌封与灭菌

为避免乳剂被微生物污染，乳剂配制后应立即在洁净区进行灌装，密封。若为注射用乳剂，还应在一定的条件下进行灭菌处理。

六、常用乳化器械

（一）搅拌乳化装置

小量制备可用乳钵，大量制备可用搅拌机，搅拌机分为低速搅拌乳化装置和高速搅拌乳化装置。组织捣碎机属于高速搅拌乳化装置。

1.乳匀机　借助强大推动力将两相液体通过乳匀机的细孔使液体乳化而形成乳剂，制备时可先用其他方法初步乳化，再用乳匀机乳化，效果较好。（见图5-5）

2.胶体磨　利用高速旋转的转子和定子之间的缝隙产生强大剪切力使液体乳化，对要求不高的乳剂可用本法制备。（见图5-6）

图5-5　高压乳匀机

图5-6　胶体磨

（二）超声波乳化设备

由于超声波发生器不同而有不同的乳化器，较常用的是哨笛式乳化器。其乳化方式是将初乳细流在高压喷射状态下，冲击在金属簧片（共振刀）刀刃上，使刀刃激发而产生共振频率振动，液流也受激动而产生上下振动。当此超声波频率足够高时，液体受到激烈振荡，从而将液滴粗大些的初乳乳化成细小的乳剂。这种哨笛式乳化器的频率在30 kHz左右，分散相的直径可达2μm，且比较均匀。

（三）高压射流（层流）乳化设备

其乳化方式是将初乳通过输液泵，形成初乳的高压射流，应用流体力学和传热学的有关原理，将初乳通过一组结构特殊、复杂的流道，进而产生强大的剪切力，即初乳自身产生切割，使分散相液滴破碎成极细的液滴；同时采用了以水为冷介质的急冻技术，仅数秒钟使初乳在管壁产生层流，使已产生的极细的液滴形成稳定性高的乳剂。

七、实训条件

1.实训场地　GMP模拟实训车间或制剂实训室。

2.实训仪器与设备　仪器：乳钵、具塞量筒（25 mL）、显微镜、普通天平等。

3.实训试剂　液体石蜡、氢氧化钙、花生油、阿拉伯胶、西黄蓍胶、吐温-80、司盘-80、丝裂霉素C、单硬脂酸铝、精制麻油蒸馏水等。

八、实训内容

1.各组同学自选处方，依据乳剂制备方法制备乳剂。

2.质量检查　乳剂给药途径不同，其质量要求也各不相同，很难制定统一的质量标准。但对所制备乳剂的质量必须有最基本的评定。

（1）乳剂粒径大小的测定：乳剂粒径大小是衡量乳剂质量的重要指标。不同用途的乳剂对粒径大小要求不同，如静脉注射乳剂，其粒径应在0.5 μm以下。其他用途的乳剂粒径也都有不同要求。

（2）显微镜测定法：用光学显微镜测定，可测定粒径范围为0.2～100 μm粒子，常用平均粒径，测定粒子数不少于600个。

（3）分层现象的观察：乳剂经长时间放置，粒径变大，进而产生分层现象。这一过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。为了在短时间内观察乳剂的分层，用离心法加速其分层，用4000 r/min离心15 min，如不分层可认为乳剂质量稳定。

九、典型处方分析

例　鱼肝油乳剂

【处方】鱼肝油500 mL；阿拉伯胶细粉125 g；西黄蓍胶7g；糖精钠0.1 g；挥发杏仁油1 mL；尼泊金乙酯0.5 g；蒸馏水加至1000 mL

【制法】将阿拉伯胶与鱼肝油研匀，一次加入250 mL蒸馏水，用力沿一个方向研磨制成初乳，加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇液，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加蒸馏水至全量，搅匀，即得。

乳剂生产管理要点：

（1）做好投料准备工作，根据配方计量好所需原材料。

（2）将原药和溶剂加入油相容器，并搅拌至工艺时间，形成油相。

（3）将去离子水加入水相容器，并打开搅拌，加入乳化剂防冻剂，搅拌至工艺规定时间，形成均匀水相。

（4）将定量的水相加入到高速均质釜中，并打开高速均质釜的普通搅拌器。

（5）打开高速均质釜中高速剪切机，并向高速均质釜中加入定量的油相。

（6）当油相完全投入高速均质釜后，继续高速均质，同时打开管线式高速均质机，并均质至工艺规定时间。

（7）停止搅拌，加入消泡剂。

（8）取样分析，合格后分装。

（9）清场：清场记录和清场合格证应纳入批生产记录，清场合格后应挂标示牌。

（10）生产记录：各工序应即时填写生产记录，并由车间质量管理及时按批汇总，审核后交质量管理部放入批档案，以便由质量部门专人进行批成品质量审核及评估，符合要求者出具成品检验合格证书，放行出厂。

【岗位对接】

岗位的知识要求：掌握液体制剂的特点和组成；掌握混悬剂和乳剂的概念、特点、制备过程及工艺设备、处方组成及质量检查要求，熟悉各种液体制剂的配制方法。

岗位的技能要求：根据标准操作规程进行液体制剂生产，能选择合适的衡器、量器进行计量配制液体制剂，能进行罐装、包装及在线检查等岗位生产；学会判断和处理液体制剂生产中的故障，维护保养液体制剂生产设备；能够进行现场的清洁作业。