药物制剂稳定性研究及稳定化方法探究

影响药物制剂稳定性的因素很多，可归结为处方因素和外界因素两种。处方因素包含pH、广义酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、基质或赋形剂等；外界因素则包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。

一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

1.pH的影响　许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化，该类药物的水解速度主要由pH决定。

可以通过查阅文献资料得知药物最稳定的pH，然后进行pH调节，pH调节剂一般是盐酸和氢氧化钠，也常用与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用乙二胺等。如须维持药物溶液的pH，则可用磷酸、乙酸、枸橼酸及其盐类组成的缓冲系统来调节。

图2-1 pH-速度图（V形图）

2.广义酸碱催化的影响　按照Brōnsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化或一般酸碱催化。

许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。为观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变（pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，若分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。

3.溶剂的影响　根据溶剂和药物的性质，溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等对药物制剂的稳定性产生显著的影响。对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等使其稳定，如非水溶剂的注射液有苯巴比妥注射液、地西泮注射液等。

4.离子强度的影响　在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调节pH，因而存在离子强度对药物降解速度的影响。

5.表面活性剂的影响　表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束可成为“屏障”，具有保护作用。例如苯佐卡因易受碱催化水解，但若在溶液中加入十二烷基硫酸钠则其稳定性显著增加，这是由于苯佐卡因被增溶在胶束内部，阻碍OH-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，从而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快，如聚山梨酯80使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。

6.处方中基质或赋形剂的影响　一些半固体制剂，如软膏剂、霜剂中药物的稳定性与制剂处方的基质有关。如聚乙二醇用作氢化可的松的基质可促进该药物的分解，其有效期只有6个月。聚乙二醇用作乙酰水杨酸栓剂基质也可使其分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此，生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。

二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

1.温度的影响　一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van't Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。然而不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是一个粗略的估计。

药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，选择合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），在生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。

2.光线的影响　在制剂生产与产品的贮存过程中，还必须考虑光线的影响。光是一种辐射能，紫外线更易激发化学反应。有些药物分子易受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解，这种易被光降解的物质叫光敏感物质。

光敏感的药物有氯丙嗪、异丙嗪、维生素B2、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、维生素B、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。

光敏感的药物制剂，在制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。有人对抗组胺药物用透明玻璃容器加速实验，8周含量下降36%，而用棕色瓶包装几乎没有变化。因此，这类药物制剂宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。

3.空气（氧）的影响　大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0℃为10.19 mL/L，25℃为5.75 mL/L，50℃为3.85 mL/L，100℃水中几乎没有氧；②在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会，只要有少量的氧存在，就可产生氧化反应。

对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入稀有气体，置换其中的空气。对于固体药物，也可采取真空包装等。

生产上除采取上述措施外，对于易氧化的药物，还须加一些抗氧剂。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类。

水溶性抗氧剂如焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠，常用于弱酸性药液；亚硫酸钠和硫代硫酸钠用于偏碱性药液，如磺胺类注射液。

油溶性抗氧剂如丁基羟基茴香醚（BHA）、2-叔丁基对甲酚（BHT）等，用于油溶性维生素类（如维生素A、维生素D）制剂有较好效果。另外维生素E、卵磷脂为油脂的天然抗氧剂，精制油脂时若将其除去，则不易保存。油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。

4.金属离子的影响　制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器，以及操作过程中使用的工具等。微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化的作用，它们主要是缩短氧化作用的诱导期，有显著的催化作用，如0.0002 mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。

要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。(www.xing528.com)

5.湿度和水分的影响　空气中湿度与物料中含水量是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速降解，如乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度（CRH）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，经实验测定其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH）75%的条件下，放置24 h，可吸收水分约20%，同时粉末溶解。这些原料药物的水分含量必须特别注意，一般水分含量在1%左右比较稳定，水分含量越高分解越快。

6.包装材料的影响　药物贮藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，如忽略了这些因素，即使最稳定的处方也难以得到优质的产品。

包装容器材料通常有玻璃、塑料、橡胶及一些金属，下面分别讨论：

玻璃的理化性能稳定，不易与药物相互作用，气体不能透过，为目前应用最多的一类容器。但有些玻璃释放碱性物质或脱落不溶性玻璃碎片等，这类玻璃不可用于注射剂的包装。同时应注意棕色玻璃中的氧化铁容易脱落进入制剂溶液中，对氧化反应具有催化作用。

塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称，具有质轻、价廉、易成形的优点。为了便于成形或防止老化，常常在塑料中加入增塑剂、防老剂等附加剂。有些附加剂具有毒性，药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在3个问题：①透气性，容器内的气体可以与外界气体进行交换，易引起氧化、吸潮、变质等问题；②透湿性，如聚氯乙烯膜当膜的厚度为0.03 mm时，在40℃、90%相对湿度条件下透湿速度为100 g/（m2d）；③吸附性，塑料中的物质可以迁移进入溶液，而溶液的物质（如防腐剂）也可被塑料吸附，如尼龙就能吸附多种抑菌剂。

橡胶是制备瓶塞、垫圈、滴头等的主要材料。药用胶塞已停止使用普通天然胶塞，而采用丁基橡胶胶塞。虽然其化学稳定性、气密性、生物安全性等有所提高，但和塑料一样具有吸附性，能吸附主药和抑菌剂。通常可选用惰性柔软涂层覆盖在胶塞表面，隔离药品与胶塞直接接触。

金属在固体制剂和半固体制剂应用较多。如锡管、铝管可用作软膏剂、眼膏剂等剂型的包装，具有牢固、密封性好等优点，但易被氧化剂、酸性物质腐蚀。铝箔具有良好的防湿、遮光、隔气等保护功能，适合采用泡形或条形包装光、湿、热敏感药物制成的片剂、胶囊剂或分装颗粒剂。铝箔密封性好，但价格较贵，目前常采用铝塑复合膜进行固体制剂包装，可取长补短，是较理想的包装材料。

在包装设计和产品试制过程中，应通过“装样试验”，进行各种包装材料的选择。

三、提高药物制剂稳定性的方法

1.调节pH　调节pH常用盐酸和氢氧化钠；也有为了不增加药液中其他离子，而用与药物本身所含相同的酸或碱来调节；也有为了保持药液中pH的相对恒定，采用各种缓冲液，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用的影响。

2.控制温度　药物制剂在制备过程中涉及温度的操作，应具备合理的工艺条件。除制剂的生产温度外，还应注意其贮存温度。

3.改变溶剂　多数情况下，用介电常数较低的溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等部分或全部代替水作为溶剂，可使药物的水解速度降低。

4.控制水分及湿度　固体制剂应控制水分含量，生产时控制空气相对湿度，还可通过改进工艺，减少与水分的接触时间。

5.遮光　光敏感的药物制剂，可在生产、贮存时尽量避光，包装材料可选用遮光性好、密封性好的材料包装，如棕色玻璃瓶包装或在包装容器内衬垫黑纸等。

6.除氧　蒸馏水煮沸5 min，可完全除去溶解的氧，但冷却后空气中的氧仍可溶入，应立即使用或贮存于密闭容器中。也可在溶液中和容器空间通入稀有气体以置换其中的O2。对于固体制剂，也可采用充氮或真空包装的方法。

7.加入抗氧剂或金属离子络合剂　抗氧剂遇氧后首先被氧化，从而保护药物，选择时应考虑药物溶液的pH及与药物间相互作用等。

为阻断金属离子对氧化反应的催化作用，可加入金属离子络合剂（EDTA-2Na），其与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。

【拓展阅读】

其他的稳定化方法

（1）制成稳定的衍生物：①制成难溶性盐或酯。一般而言，溶液中溶解的那部分药物才发生水解反应。将容易水解的药物制成难溶性的酯类衍生物，其稳定性将显著增加。例如，青霉素G钾盐在水中溶解而被破坏，而普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1∶250）就比较稳定。②改变药物的分子结构。在脂类和酰类药物的α碳原子上引入其他基团、侧链、增加R-碳链长度，增加空间效应和极性效应，可以有效地降低这些药物水解速度。

（2）改进剂型或生产工艺：①形成络合物。加入一种化合物，使其与药物形成水中可溶并且对药物有保护作用的络合物。②加入表面活性剂。在脂或酰类药物的溶液中加入适当的表面活性剂，有时可以增加某些药物的稳定性。③制成固体制剂。凡在水中不稳定的药物，一般可制成固体制剂。④将药物制成微囊或包合物。某些药物制成微囊可增加药物的稳定性，如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。⑤改进生产工艺。一些对湿热不稳定的药物，采用湿法压片的片剂可改变生产工艺，如采用粉末直接压片或包衣工艺，直接压片或干法制粒。

（3）加入干燥剂及改进包装：易水解的药物可与某些吸水性较强的物质混合压片，这些物质起到干燥剂的作用，吸收药物所吸附的水分，从而提高药物稳定性。包装上可选用密封性好的包装材料，塞纸或棉花、加入干燥剂等。