基于石墨烯的肿瘤联合治疗方案

在肿瘤治疗的过程中，单一疗法往往存在较大的局限性。近年来，联合治疗由于可以在一定程度上弥补各种单一疗法的不足，因而在肿瘤治疗中表现了很大的潜力。联合治疗通常是将两种及以上治疗方法（如化疗、光热治疗、光动力学治疗、声动力疗法等）同时结合于同一载体上，由于不同的疗法作用机制不尽相同，多种疗法可在细胞成长和分裂的不同阶段发挥不同作用[32]，从而对肿瘤达到协同治疗的效果。

尽管近红外光的穿透能力相对可见光较强，但随着穿透组织的深入，近红外光也会发生散射并被组织吸收，所以单独的光热治疗难以根除深部肿瘤组织，将其与化疗药物传递相结合可以很好地解决这一问题。单独的化学药物通常对正常细胞的毒副作用比较大，如果将药物负载于靶向性的光热治疗材料上递送进细胞，并借助于光热效应释放药物，则可以大大减小药物的毒副作用。Cheon等[33]用DOX修饰在牛血清白蛋白-还原氧化石墨烯（BSA-rGO）的表面，利用药物的化疗作用和GO的光热治疗功能得到了可用于化疗和光热治疗协同治疗的纳米复合体系。研究者发现，相对于单纯的化疗和光热治疗，协同治疗表现出了更好的肿瘤治疗效果。通过将rGO和金超结构结合起来，Lin等[34]同时实现了光声成像和光热治疗。Wang等[35]先用介孔二氧化硅包覆GO形成夹层结构，然后包覆PEG以增强其水溶性，再连接IL31肽以实现神经胶质瘤细胞靶向性，最后装载化疗药物DOX而制成复合纳米颗粒。由于氧化石墨烯的光热效应会促进DOX药物的释放，因而该复合纳米颗粒的使用实现了光热-化学协同治疗，同时IL31肽的使用增加了复合纳米颗粒对肿瘤部位的靶向性，进一步减弱了对健康组织的毒副作用（图7-1）。

图7-1　光热治疗与化疗的协同治疗示意图[35]

光动力学治疗（Photodynamic Therapy，PDT）是利用一定波长的光源照射靶体内的光敏剂（Photosensitizer，PS），使之从基态跃迁到激发态，处于激发态的光敏剂与基态氧（3O2）发生电子或能量传递，产生大量的活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS），包括过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O－2）、羟基自由基（HO－）和单线态氧（1O2）等[36]，其中最典型的是1O2。因为强氧化性，ROS可以通过氧化细胞内的生物大分子损伤细胞结构或影响细胞功能[37，38]，进而达到杀死病变部位细胞和治疗的目的。将光热治疗与光动力学治疗联合，可以提高光与能量的转换效率。研究者将光敏分子二氢卟吩E6（Ce6）负载在聚乙二醇修饰的纳米GO上，发现即使在低功率的近红外光照射下，细胞仍然能够有效地摄取该复合物，实现了光热促进的光动力学治疗[39]（图7-2）。(www.xing528.com)

图7-2　光热促进的光动力学治疗示意图[39]

为了提高抗肿瘤的效率，研究者们提出很多办法发展石墨烯基或氧化石墨烯基的功能化复合物。Cho等[40]提出了一种酶激活的氧化石墨烯光敏剂复合物，能够用于近红外荧光成像和癌症光疗。透明质酸联结光敏剂Ce6和氧化石墨烯能够有效促进光热治疗和光动力学治疗。尽管目前已经存在将化疗药物DOX、光敏剂Ce6与氧化石墨烯共递送以实现光热治疗和光动力学治疗的协同作用，但是该方法也存在一个缺陷，即只在表面产生热效应，穿透深度不够（仅有几厘米）。为了解决这一问题，声动力学（Sonodynamic）促进的光动力学治疗作为光热促进的光动力学疗法的替代，逐渐进入大众视野。通过用超声替代光去激发敏感剂，两者协同可以增加穿透深度，甚至到达10厘米[41]。由于穿透深度比之前有所提升，肿瘤的消除范围也大大增加，能够解决光动力学治疗中清除不够彻底的问题。