镍广泛地分布于自然界中,多以硅酸盐、硫化物、砷化物的形式存在。空气中的镍则多以硫化物和氧化物形式存在。镍是重要的有色金属,在现代工业和人们的日常生活中广泛应用。镍是人体的必需微量元素之一,参与人体内的许多代谢。镍有广泛的生物学作用,被生物体大量吸收后有毒性作用,某些镍化合物有致癌作用。镍对机体的毒理一直是近半个世纪来环境科学中的重点和热点问题,有关镍对人体的危害效应及其毒性作用机制的研究已进入分子水平。
尽管镍在自然界中分布很广,但在人体内含量却极微,直到1974年才证明了镍是人体必需的生命元素。人体对镍的日需要量约为0.3 mg,主要由蔬菜、谷类及海带等供给。正常情况下,人体中的镍总量约为10 mg,血液中镍的正常浓度为0.11μg·m L-1,其代谢半衰期约28 h。镍有Ni(Ⅱ)和Ni(Ⅲ)两种价态,而Ni(Ⅱ)在生物体内起主要作用。镍分布于人体各器官,主要分布在脑、肺、肝、心脏、淋巴结、睾丸、血液、肌肉内。镍主要由呼吸道吸收,且吸收较好,金属镍不易从消化道吸收,也不能从皮肤吸收。有人曾经将镍盐涂于人体和动物皮肤上,一定时间后用光谱分析检查血液和组织中的镍含量,未发现有吸收的依据。镍主要经粪、尿、汗排出。
镍是一些酶的组成部分,可以激活肽酶。镍还是胰岛素分子中一种成分,相当于胰岛素的辅酶,实验证明添加少量镍的胰岛素,有增强胰岛素降低血糖的作用。镍在机体内能激活许多酶,包括精氨酸酶,脱氧核糖核酸酶等。镍是多种酶的激活源,其存在于多种酶蛋白的合成和细胞激素及色素的代谢,具有促进铁的吸收和红细胞的增长、激活酶形成辅酶,并参与血清沉着,增强凝血过程中易弯因子的稳定性。
镍有刺激生血机能的作用,能促进红细胞再生。在人体内缺铜时,镍的生理活性会充分发挥,又不影响铜的生理活性。补充适量的镍可使红细胞、白细胞及血红蛋白的生成增多。患有各种贫血及肝硬化病人血镍含量均降低。镍有刺激生血功能的作用,硫酸镍和溴化镍等镍盐曾用于治疗贫血。
医学实验证明,缺镍可使肝细胞中的固缩核和线粒体发生肿胀,超微结构发生异常,还有一些研究也同样提示,镍在维持大分子结构稳定性、膜稳定性和细胞超微结构方面有重要作用。
缺镍会引起生长发育缓慢。实验证明,由于缺镍,特别是在授乳期生长速度减慢死亡率升高,说明镍与催乳激素的调节有关,也许在授乳过程中有重要作用。缺镍时,肝变小,呈暗褐色,糖原含量降低,可使淀粉酶和肝中脱氢酶的活性降低,使碳水化合物代谢发生紊乱,造成体内能量供血不足,引起严重贫血。人体缺镍时,对铁的吸收较差,引起红细胞减少,白细胞容量计值减少,血红蛋白的含量减少,供给人体适量的镍盐,可使血红蛋白的成分及红细胞的再生明显加快,造血功能提高。
此外,镍会引起炎症,对人皮肤的危害最大,直接影响肤色。它引起的接触性皮炎又称“镍痒症”或“镍疥”,先是皮肤剧痒,后出现丘疹、疱疹及红斑,重者化脓、溃烂。长期接触镍,能使人头发变白。皮嵩云等研究表明,长期接触低浓度镍引起的沙眼、慢性咽炎的发生率较高,而且低浓度镍及镍化合物与盐酸、氨等毒物的联合作用比低浓度硫酸、盐酸、氨对人体眼、咽黏膜的刺激和损害作用更大。实验证明,镍及其化合物对人皮肤黏膜和呼吸道有刺激作用,可引起皮炎和气管炎,甚至发生肺炎。口服大量镍会出现呕吐、腹泻等症状,发生急性胃肠炎和齿龈炎。皮嵩云等调查结果表明,长期接触低浓度镍会引起多梦、失眠、脱发、视力下降、恶心、腹痛等神经衰弱症。试验将接毒组与接尘组同时具有两项以上症状的患病率比较有显著性差异,这可能与小剂量NiSO4对大脑神经细胞的毒作用有关。镍的毒性还与镍的形态有关,金属镍几乎没有急性毒性(纳米级镍尘除外),一般的镍盐毒性也较低,但胶体镍或氯化镍、硫化镍和羰基镍毒性较大,可引起中枢性循环和呼吸紊乱,使心肌、脑、肺和肾出现水肿、出血和变性。其中羰基镍属高毒性、强致癌物质,微量即能引起动物死亡;吸入人体后,首先伤害肺,出现头晕头疼、步态不稳,恶心呕吐、胸闷等症状,而后出现高烧、呼吸困难、胸部疼痛,最终引起肺水肿和呼吸道循环衰竭而死亡。
镍的免疫毒性表现在使机体对感染因子抵抗力降低、血清抗体效价降低,导致过敏反应。因此,血镍含量增高,同样与哮喘的发病、反复发作有关。哮喘发作期显著升高,恢复期仍不能降至正常。(www.xing528.com)
高镍可以使缺血心肌细胞超微结构变化,线粒体、肌浆膜受损。可使冠状动脉进一步痉挛,使冠状动脉供血不足,加重心肌损伤,镍直接作用于心肌,引起冠心病。此外,镍还有降低生育能力、致畸和致突变作用。张波等研究发现,在极低浓度下,HgCl2和NiCl2,均可促进人外周血淋巴细胞转化和DNA合成,而在高浓度下则抑制淋巴细胞转化和DNA合成。且人体液中镍的含量还与其他疾病有关,如发生心梗、中风等;在被烧伤后,血清中镍的浓度会增加,暗示着当正常组织受到损伤时就释放出镍。此外,哮喘、尿结石等病都与人体内镍的含量有关。
镍影响人体的机理是通过影响遗传物质的合成产生的,研究表明,镍能影响DNA和RNA发挥作用,因镍能与DNA中的磷酸酯结合,稳定了DNA的双螺旋结构,从而影响DNA的合成、RNA的复制及蛋白质的合成。镍除一部分与DNA中磷酸酯结合而稳定DNA结构外,另一部分与DNA的碱性受体结合,引起DNA损伤,使核酸复制失真,引起突变,最后致癌。同时镍能激活或抑制很多酶,如精氨酸酶、羧化酶等而发生其毒性作用,从而对机体起到致癌或促癌作用。镍化物能抑制苯并芘羟化酶的活性,使大气中的苯并芘不被羟化,而苯并芘在人体内(特别是肺内)含量越多,就越易产生癌变。此外,镍还能抑制ATP酶,使血管和血脑屏障的通透性增加,引起肺、脑等器官的渗出、水肿、出血、消化酶降低,还能抑制琥珀酸脱氢酶和细胞色素氧化酶等,从而对人体造成危害。
此外,镍还会干扰脑垂体功能,使肾上腺皮质功能低下,甲状腺结合碘的功能降低,从而影响内分泌。镍能干扰组织代谢,使肝、肾、睾丸、肾上腺等组织变性、肺防御机能降低,进而抑制生长。Ni(Ⅱ)盐能抑制抗体、干扰素的合成和活性。
研究表明,在镍诱导的恶性转化细胞中,镍选择性地引起H-ras或K-ras癌基因的第12密码子C-T的突变,即从GCT变为GTT,相应的编码氨基酸由甘氨酸变为缬氨酸,单个碱基的变化使该基因处于激活状态,ras基因表达增强。同时,氨基酸的变化改变了编码蛋白p21的构象,使GAP(GTP酶结合蛋白)不能识别和激活p21的GTP酶,于是p21-GTP复合物不能水解成p21-GDP,p21处于持续活化状态,使细胞持续增殖。此外,抑癌基因的失活也可以通过碱基点突变发生。p53抑癌基因就是如此。在镍诱导恶变细胞和镍工肺癌细胞中均可见该基因的点突变。可见,镍不但激活原癌基因如c-ras、e-myc、c-fos、c-jun等的表达,而且能抑制抑癌基因如p53、Rb衰老基因等的表达。吴根容等实验发现,不溶性结晶型硫化镍在诱发人支气管上皮细胞恶变过程中,存在明显的蛋白质翻译启动因子异常表达现象,其表达水平与细胞的恶变程度密切相关。此外,最近一项实验报道,硫化镍诱导恶性转化的细胞中,检测到畸变型FHIT(脆性组氨酸三联体)基因,其外显子6、7、8缺失,由一段36碱基对的序列代替。由此可见,镍化合物通过干扰Fhit蛋白的表达及其正常功能的行使以抑制该蛋白的抑癌活性,导致癌症的发生。试验发现,在肠癌、肺癌等细胞常发生APC、Rb、p53、p16等抑癌基因的丢失。在镍恶性转化细胞中,也有染色体缺失现象,例如17p、xq等部分缺失,它们与p53及衰老基因的丢失有关。基因扩增经常是癌基因激活及高表达的原因。在镍所致肾肉瘤细胞及转化细胞中见到染色体均染区(它的出现被视为基因扩增的可见证据)。同时,N-mye基因表达比正常细胞高6倍以上,说明镍引起了N-myc基因扩增。
锌指蛋白是基因转录中反式作用因子结构上的DNA识别或结合结构域,包括锌指、锌扭(twist)和锌簇(cluster),其共同特点是通过α螺旋结合于DNA双螺旋结构的主沟中,参与基因转录,其活性依靠于锌离子。锌指结构富含半胱氨酸和组氨酸,由于镍对半胱氨酸和组氨酸具有非凡的亲和力,且与锌同属二价离子,故能与锌竞争性结合氨基酸残基,使锌指变为“镍指”,结果该结构发生扭曲,不能折叠,失去原有的立体结构,不能识别DNA特异位点,不能与之结合。可见,镍取代锌可能是为了与DNA结合,并通过产生自由基等损伤DNA,而DNA损伤是肿瘤形成的重要基础,DNA结构完整性的破坏必定使其功能异常,最终使其表达异常。因此,在一定条件下,DNA损伤可导致肿瘤的发生。
Cangul等实验表明,Ni2+能与细胞核内染色体组蛋白成分的特定氨基酸序列结合,形成Ni2+一肽复合物,这种复合物具有氧化活性,可直接或间接引起DNA氧化损伤。如果这种损伤不能被细胞内碱基切除修复系统正确修复,就有可能导致DNA单链断裂的形成,甚至基因突变,从而发生肿瘤。
Ni2+肽复合物一旦形成,可与O2、H2O2及ROOH反应产生各种形式的活性氧(ROS)。Chen等报道,镍可诱导ROS的生成,而ROS可通过改变DNA的结构(包括碱基突变、重组、缺失和插入等)导致肿瘤的发生,例如通过破坏DNA修复蛋白的锌指结构而引起细胞的恶性转化,镍诱导的ROS还可通过影响与肿瘤发展相关的信号转导通路间接导致肿瘤的发生。由于ROS可作用于蛋白激酶而改变其构象及活性,故可影响包括Ras在内的一类富含半胱氨酸残基的胞内关键信号分子的活性,扰乱细胞内正常的信号转导过程而引起基因的异常表达,如H2O2可诱导C-los、C-myc和C-jun等原癌基因的表达。可见,镍化合物诱导产生的ROS,在镍致癌的过程中直接或间接地发挥作用。
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