维生素D：阳光、血压和癌症的关系

维生素D，特别是维生素D₃被认为是在不同领域发挥重要作用的化合物。除了控制钙代谢之外，它涉及代谢紊乱、糖尿病、心血管疾病、癌症、脑功能和免疫。最近，从健康成人中收集的白细胞基因表达谱数据显示，66个基因的表达在缺陷受试者中发生了改变。

为了明确维生素D的重要性，EFSA于2010年正式认可维生素D不仅有助于磷酸钙代谢，而且可以保证肌肉、免疫和炎症反应以及心血管系统的正常运作，并促成细胞分裂。

内源性物质的存在及其作用方式使得维生素D被认为是一种激素而不是维生素。它甚至被昵称为“太阳激素”。

受维生素D缺乏影响的主要生理系统，如图4-1所示。

图4-1 受维生素D缺乏影响的生理系统

注：×表示维生素D缺乏症的起因。

（一）磷酸钙代谢

通过增加磷酸钙和钙的肠道吸收来调节磷酸钙和钙内稳态是维生素D的首要作用。在缺少维生素D的情况下，与正常相比，人体吸收最多15%的钙和60%的磷。在生理上，这种吸收的增加通常是在某些生理（生长和妊娠）和病理（甲状旁腺功能亢进）条件下对体液中的磷酸钙缺乏的反应。维生素D的任何缺陷可能导致骨骼疾病，从矿化障碍开始，可能恶化为佝偻病（发育不良）。如果不进行治疗，可能会发展为骨软化（进行性软骨化）。当伴随肠道吸收不良（乳糜泻、克罗恩病等）时，膳食维生素D缺乏的后果更为严重。在这种情况下，维生素D作为所有的脂溶性维生素摄取的减少而减少，因此必须通过大量的营养补充来补偿。

钙和维生素D的补充剂通常用于老年或骨质疏松症患者，以强化其骨骼。几项流行病学研究表明，每天摄入20μg维生素D会降低摔倒和骨折的风险。

（二）代谢性疾病

糖尿病是所有人群中最常见的慢性疾病之一，并引起严重和致命的并发症（占世界死亡率的8%）。在全球范围内，2013年有将近3.8亿人患有糖尿病，到2035年将上升到5.92亿。估计2013年糖尿病患病人数北美达3700万人，欧洲达5600万人，东南亚达7200万人。据估计，法国350多万人患有糖尿病（患病率正稳步上升），其中大多数患有2型糖尿病（约占总数的90%）。

多年来，1型糖尿病的发病率与地理位置、季节和阳光暴露有关，所有这些观察表明维生素D是参与疾病的病因。基于这些发现，许多流行病学研究已经显示维生素D的血液水平与糖尿病风险之间存在负相关关系。最近对八项调查的综述显示，吸收超过500IU/d（12μg/d）的维生素D，与最低摄入量相比，将2型糖尿病的风险降低了13%，当维生素D的血液水平高于25μg/L时，与最低水平相比，该风险降低了43%。

2型糖尿病的特征在于细胞胰岛素敏感性丧失，但可能导致有希望的临床应用。Farouhi在医学研究委员会前瞻性研究中证实，早期的流行病学证据表明维生素D缺乏与高血糖和胰岛素抵抗的发展有关。

（三）心血管疾病

维生素D循环水平与心血管疾病死亡率密切相关，各国广泛的研究显示，将下限定为约15μg/L，较低浓度的心脏病发作风险约为浓度大于或等于30μg/L时的两倍。对芬兰接近6200人进行随访（芬兰小型健康调查）26年后，A. Kilkkinen在2009年表明，维生素D的水平与中风的发生率比其与心脏水平的血管事件更直接相关。这些对芬兰人口的调查应该在其他各国的人口中也同样进行，以消除受试者年龄、特定生活方式和食物偏好引起的可能偏差。

维生素D缺乏症也与高血压现象有关，因为发现阳光暴露可能会导致血压下降。维生素D对心血管系统保护作用的机制可能是什么？已经提出了许多假设；最有可能的一个假设是维生素D水平过低导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活。美国高血压专家J. P. Forman的研究结果证实了这一假设。2010年，这名研究者首次在人体中证明维生素D缺乏症，血管紧张素Ⅱ水平升高与肾脏灌注减少之间的联系。该实验室近期的遗传研究证实血浆肾素的调节还停留于维生素D受体的水平。奇怪的是，西班牙的J. L. Perez-Castrillon在2010年观察到，高水平的维生素D促进了他汀类药物的作用，它们是强力降胆固醇的化学药物。

（四）癌症

在对美国和加拿大的官方数据进行详细分析后，阳光暴露与癌症死亡率之间的逆向关系的假设。1980年发表的美国C. Garland的流行病学研究已经明确了阳光照射对结直肠癌发病率降低的有益作用。这位研究者指出，在南方的城市（阳光明媚），结直肠癌比在美国北方（阳光明媚的城市）更不常见。这项研究的突破在于这些城市居民中发病率与维生素D生物合成强度之间的反比关系。同一研究者随后证实了维生素D摄入和相同类型癌症的类似关系。在欧洲，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC-WHO）2008年出版的《维生素D与癌症》报告得出结论，流行病学研究为血浆中维生素D与结肠直肠腺瘤和散发性结直肠癌的发病率之间的负相关提供了令人信服的证据。但因果关系尚未明确。关于结直肠癌的结果，已由法国的Jenab于2010年在10个欧洲国家进行的有52万人参加的欧洲癌症和营养的前瞻研究（EPIC）调查中公布。调查显示，血浆维生素D水平高的具有显著优势，最高水平组（＞40μg/L）的患癌风险比最低水平组（＜10μg/L）低40%。

到目前为止，应该注意到的是，补充维生素D不能降低这种癌症的风险。即使存在转移，抗癌化疗或放疗的患者也可以利用维生素D的益处。这些益处可能是由维生素D引起的细胞毒性抗癌剂的增强所致。

目前唯一可能与维生素D相关的癌症为结直肠癌。越来越清楚的是，维生素D的高血浆水平有效地抑制了结直肠癌的发展。

（五）神经疾病

越来越多的人体和动物实验证实，维生素D可以参与神经递质的合成、神经营养因子的表达、神经发生、产生细胞因子的脑功能和对氧化应激的抵御等。维生素D通过其核受体调节500～1000个基因的转录，而这些受体存在于人脑海马体和皮层中，因而研究兴趣自然地集中在维生素D和脑功能障碍之间的可能联系。因此，维生素D逐渐被认为具有神经激素的作用，类似于某些类固醇（孕烯醇酮、孕激素和脱氢表雄酮）。

1. 认知下降

根据D. M. Lee进行的一项欧洲前瞻性研究，维生素D缺乏症经常与老年人认知衰退相关。结果确实表明，血浆中维生素D水平最低的男性更可能受到严重认知障碍的影响，反之则具有较好的智力表现。K. M. Seamans于2010年指导并发表的一项多中心研究报告（爱尔兰、法国和意大利）证实了上述结果。该研究针对55～87岁的受试者进行，用剑桥神经心理自动化成套测试（CANTAB）进行心理生理学测试。该领域的研究发现，缺乏维生素D（血浆水平＜10μg/L）的个体，MMSE评分变差的风险增加，可能达到约60%。这项综合测试探索了各种记忆能力，如时空定位、学习、记忆、注意力、计算、推理、语言和建设性的实践。C. Balion在2012年进行的一项针对37个研究的荟萃分析证实，血液中维生素D水平（＜20μg/L）最低的受试者与最低的认知能力相关联，并且具有进一步发展为阿尔茨海默病的较高风险。

综合了许多研究者的观点，英国的D. J. Llewellyn在2009年提出了一项指导意见，即“维生素D缺乏是预防痴呆症非常有希望的治疗靶点”。此外，这种补充维生素D的方法是经济安全的，已经显示出其降低跌倒、骨折和死亡风险的益处。最近的研究为阿尔茨海默病的治疗或预防提供了新的见解，结果表明维生素D和N-甲基-天冬氨酸受体的抑制剂（美金刚）的联合使用是保护皮层神经元免于退化的最有效的方法。

由于缺乏临床试验，补充维生素D能够“预防健康人体出现认知功能障碍”或者“改善患者认知水平”的结论还为时过早。考虑到阿尔茨海默病的发展趋势，推进这项研究具有紧迫性。未来的研究需要密切关注以下问题，如维生素D治疗法的有效性、预防或治疗疾病的有效剂量以及减少副作用等。同时还需要关注维生素D受体在认知功能衰退和痴呆症发病机制中的作用，及其与血浆中维生素D和n-3脂肪酸水平的密切关系。

无论如何，即使缺乏有关维生素D与智力能力之间因果关系的强有力的证据，还是应当持续观察按照权威医疗机构的建议每日摄入足量维生素D带来的效果。尤其是老年人和深色皮肤人群，更应该严格遵守这项建议。如果在血液中检测到维生素D缺乏，应按照医生建议口服摄入维生素D进行补充。

2. 精神分裂症

1999年，英国J. McGrath提出了维生素D缺乏症与精神分裂症之间可能存在联系。基于9114例芬兰受试者的研究数据显示，出生一年内维生素D的补充能够有效降低30年后罹患精神分裂症的风险。尽管对于精神分裂症的发病机制尚未探明，然而很可能是由于怀孕期间和婴儿时期的维生素D缺乏影响了大脑发育和脑的未来功能，从而导致精神分裂症甚至自闭症等精神失常。(www.xing528.com)

2010年，意大利的R. Amato证实了地理区域和基因之间的密切关系，以及伴随而来的神经精神疾病，如精神分裂症与维生素D有关的疾病。这项工作在分子水平上证实了精神病与维生素D之间的关系。研究者进一步提出，精神分裂症可能是源于维生素D代谢问题，而这又是由地理纬度引起的。然而所有专家都强调一旦检测到包括精神分裂症在内的精神失常患者出现维生素D缺乏，需要立即进行补充。

3. 帕金森病

自1997年以来，日本的Y. Sato已经报道了在帕金森病患者中观察到维生素D缺乏的现象，随后被多次证实。当然，还无法得出明确结论，这种慢性衰弱性疾病是否是维生素D缺乏的原因；或者相反，后者是疾病的原因。另一方面，帕金森病患者往往伴有骨质疏松症，导致频繁骨折。

在新近的研究中，必须提及的是，美国的E. Evatt 2011年提出帕金森病和轻度阿尔茨海默病可能与维生素D缺乏有关。此外，他还提出维生素缺乏症与生活方式似乎不相关。芬兰的P. Knekt在2010年进行的一项大型研究表明，日照减少及维生素D缺乏的地区，似乎更容易观察到帕金森病与维生素D缺乏之间的相关性。的确，考虑到30年间的所有其他因素，帕金森病患者中血浆维生素D最低水平的人数是最高水平的3倍。

虽然尚未确定能够起到神经系统保护作用的最佳摄入量，仍然建议诊断为患有帕金森病的人增加阳光照射并采取一切对策来对抗骨质疏松症，包括维生素D和钙的补充。对于帕金森病的一种假设性预防措施，建议所有的老年人每天摄入的维生素D为25～50μg（1000～2000IU）。

4. 抑郁症

除了对认知障碍的影响，维生素D似乎越来越与抑郁症的发展和严重性有关。

目前，已经很好地建立了抑郁症与神经递质（血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）活性之间的相关性。这些神经递质参与调节情绪变化、压力反应、睡眠周期、食欲和许多其他功能。因此，维生素D能够作为抗抑郁药，控制与抑郁症相关的神经递质平衡的调节似乎是合乎逻辑的。正如1991年W. E. Stumpf假设的那样，维生素D这种“太阳激素”可能是皮肤-大脑之间的一个很好的连接。直到1984年，临床精神病专家才首次使用光照疗法治疗季节性情感障碍（SAD），也称为冬季抑郁症。这一发现是1984年由美国的N. E. Rosenthal于1984年发表的。维生素D低血清水平与抑郁症相关的观点，最初来自于在秋冬季阳光照射减少时SAD高发的现象。而1999年美国的F. M. Gloth进行的一项实验，进一步证实了维生素D（100000IU）的摄入比光照治疗SAD更有效。然而，维生素D和褪黑素（松果体产生的激素）之间的关系仍然是相当模糊的，仍需要更多的研究来探索光、神经激素和维生素D之间的复杂关系。

许多临床医生研究维生素D和抑郁症之间的关系，是由于这种疾病在居住在疗养院的缺少日照的人群中高发（高达45%）。想了解这种疾病的严重程度，只需要看一下法国老年人研究（PAQUID）的报告结果，该研究是自1989年以来针对生活在阿基坦地区65岁以上的约2800位老人的队列研究。该研究表明，从适应问卷（CESD）的答复中判断的抑郁症状的患病率约为16%，结果与其他几个国家（美国、英国、北欧和南非）的报告类似。此外，专家们认为，筛查和治疗抑郁症是预防老年人自杀风险的最佳措施。美国的ER Bertone-Johnson于2011年发表的研究报告显示，维生素D摄入量超过800IU/d（20μg/d）的受试者患有抑郁症的风险比仅摄取100IU/d（2.5μg/d）的受试者低21%。

如果考虑到维生素D血液水平而不是维生素摄入量，许多研究仍然能够发现年轻人中抑郁症与维生素D之间的密切关系。这项改进的意义在于强调了监测收集血液维生素D水平以建立可靠的维生素状态的重要性。2010年由美国的V. Ganji在第三次国家健康和营养调查中的发现给出了很好的例证。调查对7970名15～39岁的人进行调查，发现血清维生素D水平大于30μg/L（75nmol/L）的受试者的抑郁症发作率明显低于20μg/L（50nmol/L）。一项针对45～50岁的大约6000名受试者进行的横断面研究和前瞻性研究，为维生素D低水平与中年痴呆风险密切相关提供了有力支持。在不同国家进行的针对老年人的许多其他流行病学调查，都显示出相同的结果，总是观察到抑郁症与血清维生素D不足之间存在联系。

这些描述性流行病学研究的资料是相当丰富的；但是仍然无法确定抑郁症是否是维生素D缺乏症的直接后果，或者维生素D缺乏是否继发于抑郁症，原因有很多，如受试者饮食不平衡、维生素D代谢减慢或阳光照射受限等。显然，只有干预研究可以证明高水平的维生素D是否具有抗抑郁作用，并有助于建立维生素疗法。加拿大的R. Vieth于2004年发表的一篇报道，研究了连续6个月摄入维生素D后，对血清维生素D的影响，并考察了对心理和行为的影响。结果显示，600IU/d（15μg/d）的摄入量即可达到显著且有益的效果，而摄入4000IU/d（100μg/d）的效果则更为明显。可见，持续摄入维生素D的效果要好于偶尔的高剂量摄入。

（六）免疫系统和感染

1. 细菌和病毒感染

自1840年以来，已知阳光和鳕鱼肝油可以预防佝偻病和结核病，但直到20世纪80年代才发现这种疾病与维生素D（大量存在于鱼油中）之间可能存在的联系和机制。1985年，结核病的发展与维生素D缺乏症之间的关系最终得到了英国专家P. D. Davies的认真论证。丹麦医师Niels Ryberg Finsen（1860—1904）在1903年被授予诺贝尔奖“以表彰他在用光照辐射治疗传染病方面的贡献，为医学开辟了新的途径”。随后J. Saidman于1920年在法国大力发展“日光浴室”（或疗养院），用于治疗佝偻病和结核病。一个多世纪以后，这种观点被最近的研究结果证实。2011年，英国的A. Martineau发现南非结核病的发病率与血清维生素D呈负相关。体外实验显示，维生素D能够增强产抗菌肽白细胞抑制结核杆菌增殖的效果。2012年，英国的A. K. Coussens证实，在传统治疗结核病期间补充维生素D能有效抑制炎症反应，即与死亡相关的重大风险的反应。因此，阳光、维生素D和免疫系统之间的因果关系似乎终于确立了。

除了对抗结核病外，维生素D的研究还拓展到许多其他领域，如流感和艾滋病。死亡率不断提高的流感及其他呼吸道感染，似乎也与维生素D缺乏直接相关。许多流行病学研究支持了这一假设，包括2009年W. B. Grant发表的一项重要研究，他发现了1918年美国流感大爆发期间光照与减少死亡之间的相关性。另外，也有许多关于维生素D和流感病因的研究。日本的M. Urashima于2010年发表了一项针对430名6～15岁儿童、为期4个月的临床试验报告，结果显示持续补充维生素D（30μg/d或1200IU/d），能够显著降低甲型流感发病率（-42%）。2010年，美国的J. R. Sabetta进行的流行病学研究发现，血清维生素D浓度大于或等于38μg/L，能够减少50%急性病毒性呼吸道感染发生的风险。除了流感，其他病毒性呼吸道感染也可能与患者体内的维生素D水平有关，J. R. Sabetta于2010年发表的研究结果证实了这一点。

2011年，荷兰的M. E. Belderbos通过强调在孕妇中补充维生素D来预防婴幼儿呼吸道合胞病毒引起的细支气管炎，从而确认了维生素D对抗呼吸道感染的作用。结果表明，出生时维生素D水平最低的婴儿在第一年就比那些具有最高维生素D水平的婴儿患细支气管炎的风险高6倍。一些类似的研究清楚地表明了在恢复母亲正常维生素D水平方面采取预防措施的重要性。这项治疗方案使得超过46万名法国儿童（30%的婴儿）在每年冬天与肺部感染的斗争中获益，并且数量逐年稳步增加。希望更大的临床研究能够尽快进行，以提供简单而廉价的预防措施。

艾滋病引起的疾病症状恶化，主要表现为感染、贫血和死亡，也似乎与维生素D水平有关。来自20个欧洲国家的大型泛欧洲观察研究（EuroSIDA）研究结果（http://ec.europa.eu/research/success/fr/med/0349f.html）证实，83%的感染者具有维生素D缺乏症，而且具有较高的并发症和死亡率。一种新兴的观点是，母婴传播艾滋病毒及儿童死亡率与维生素D缺乏症之间存在可能的联系。

如果这些流行病学研究结果能够被临床试验证实，那么摄入维生素D可以成为一种简单且廉价的方法，用于推迟或缓解抗逆转录病毒疗法，从而可以降低艾滋病治疗引起细菌并发症的严重程度。维生素D缺乏可能是由于抗逆转录病毒药物对其代谢的直接作用。EuroSIDA研究人员目前正在观察维生素D补充剂对艾滋病毒阳性人群的影响。

1939年，美国24个州建立了幼儿龋齿发生率（94000名12～14岁儿童）与日照频率之间的相关性。这个关系后来很快被H. Kaiser在50万名年轻的美国孩子身上得到验证。这些研究在20世纪50年代随着氟化物治疗的推广之后逐渐被遗忘。然而当人们发现暴露于含有UV-B的光照能够减少儿童龋齿发生时，这些研究重新得到认识。同样，2001年美国E. A. Krall发现，老年人摄入维生素D和钙可以有效地防止牙齿脱落。

2. 自身免疫性疾病

维生素D的免疫调节作用已经讨论了25年以上，但直到2012年，Y. Schoindre强调了其生理作用。这种变化是由于我们知道许多流行病学研究的认识的发展，包括建立维生素D与各种自身免疫疾病之间的相关性，特别是鉴定出免疫细胞中维生素D的合成。因此，流行病学研究表明，维生素D缺乏症通常伴随着自身免疫性疾病（如1型糖尿病和多发性硬化）以及炎性疾病（如类风湿性关节炎、克罗恩病或系统性红斑狼疮）。

2010年，法国的C. Pierrot-Deseilligny发现，维生素D缺乏症似乎是多发性硬化症发展的风险因素。与其他疾病一样，其特征之一是其地理分布，光照少的地区维生素D皮肤合成少，因而发病率增加。多发性硬化症的流行性与光照之间的关系在各个国家都有记录，包括北美和法国。在法国，S. Vukusic在2007年观察到，与生活在南方的农民相比，北方农民的多发性硬化症发病率要高两倍。在北欧国家也观察到类似的结果。更令人惊讶的是，2012年英国的R. Robson指出，他观察到孕期经历过秋冬季（太阳照射时间较短）的胎儿，成年期发生多发性硬化症的风险更大。尽管维生素D和多发性硬化症之间的联系仍然没有解释清楚，值得注意的是，维生素D不足是长期多发性硬化症发生和发展的一项重要风险因素。

尽管有这些证据，维生素D对多发性硬化症的治疗作用仍然无法完全令人信服。进一步的研究应该确定维生素D在减少炎症和脱髓鞘（严重神经病理学期间发生的现象）方面的明确作用和所需的剂量。正如C. Pierrot-Deseilligny在2011年指出的那样，“明智的方法是采取预防性的措施，为患者补充维生素D，特别是那些缺乏维生素D及有病况加重趋势的患者，而不是等待尚需数年时间的Ⅲ期临床试验结果”。

维生素D受体内在形式（在巨噬细胞和树突状细胞中）以及诱导形式（细胞内）的鉴定，明确了这种维生素在调节免疫和炎症反应中的重要作用。这些发现开辟了治疗自身免疫性疾病及对抗移植排斥反应的新方法。尽管目前只在动物试验中得到证实，但是相信在不久的将来，人们将在临床上看到这种新的预防和治疗方法。

3. 牛皮癣

牛皮癣（自身免疫性疾病的一种），属于皮肤和关节部位的慢性炎性疾病，也可能与维生素D水平有关。事实上，皮肤科医生已经越来越多的使用维生素D（骨化三醇）或类似物（卡泊三醇）进行牛皮癣局部治疗，有时还采用光疗法（紫外线或光疗法）。虽然这些疗法能够诱导维生素D的循环水平增加，但维生素D作用于牛皮癣的因果关系尚未得到确定。尽管机制不明，但是使用维生素D来治疗牛皮癣仍然是一种廉价而有效的方法，并且目前正在进行的研究和临床试验将解开其中的谜团。

4. 哮喘

当确定哮喘发病涉及免疫防御机制时，哮喘与维生素D之间的关系就成为许多研究的对象。2007年发表的几项研究，包括英国G. Devereux的研究，清楚地指出了维生素D缺乏与成人肺部疾病发生率之间的关系，以及幼儿母体缺乏维生素D与哮喘发病率的关系。美国和澳大利亚的一项大型调查，为哮喘及其他过敏性疾病的流行性和不同光照程度人群中的维生素D水平之间存在密切联系提供了更多的论据。因此，G. Krstic在2011年提出，在两国范围内纬度向北提高10度，将导致哮喘发病率显著增加2%。与其他流行病学研究结果一致，这项调查表明维生素D在过敏和哮喘等与免疫力下降相关疾病的发展中起着重要的作用。随着各国发病率的不断上升，早期补充维生素D可能是预防这种呼吸系统疾病的一种措施。在法国，近300万人（15岁以下占1/3）受这种疾病影响，治疗费用近10亿欧元。再次重申，通过控制维生素D水平和长期补充进行的预防措施，能够有助于减少这些健康支出。