核酸类药物的临床试验研究现状及前景

（一）反义核酸药物

迄今为止，医学上的绝大多数疑难杂症与体内某些基因的改变有关，包括肿瘤、类风湿性关节炎、重症肌无力、多发性硬化症、银屑病、糖尿病、视网膜黄斑退化症、克罗恩病（慢性结肠炎）、非典型肺炎（SARS）、血管炎以及艾滋病引起的并发症（如巨细胞病毒性视网膜炎）等，而反义核酸药物的作用靶点正是这些关键的致病基因，因此治疗效果显著。目前国内外研发的已进入临床试验阶段的反义核酸药物已多达几十种。

随着RNA化学的发展，一些第二代寡核苷酸也已进入临床试验研究阶段。如抗TNF-α的药物ISIS-104838，可用于治疗类风湿性关节炎和银屑病等自身免疫性疾病。以PKC-A为靶点的反义核酸药物ISIS-3521用于治疗肿瘤，以ICAM-1为靶点的反义核酸药物ISIS-2302用于治疗肠炎，以ApoC-Ⅲ为靶点的反义核酸药物ISIS-301012用于降血脂，它们都已进入Ⅲ期临床试验阶段，未来具有较好的临床应用潜力。

美国研发的以Bcl-2为靶点的反义核酸药物Genasense属于第三代反义核酸药物，是第一个直接针对凋亡系统的抗肿瘤药物，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、转移性黑色素瘤等。德国研发的AP12009是TGF-β的反义核酸抑制剂，主要用于治疗复发或无法手术的神经胶质瘤，目前已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验，初步研究结果表明该药具有较好的安全性和耐受性，并已获得欧盟授予的罕见药资格。美国研发的口服反义核酸药物NEUGENE，可抑制细胞转录因子的生成和癌基因c-myc的活性，用于心血管术后再狭窄、肿瘤及多囊肾的治疗，其Ⅰ期临床试验已获得成功。

随着第二代、第三代反义核酸药物的问世，可以预计各种新型的反义核酸药物在治疗如神经胶质瘤、慢性白血病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性结肠炎、银屑病以及心血管术后再狭窄等很多传统小分子药物难以见效的疑难杂症中发挥着重要作用，其市场前景十分广阔。

（二）siRNA药物

RNAi技术作为一种新型的基因沉默技术，具有高效、高特异性、低毒性等优点。基于RNAi技术开发新型的靶向药物已成为当今药物研究领域中重点发展的方向之一。到目前为止，siRNA药物大部分处于临床试验阶段。

在治疗眼疾方面，首个siRNA药物Bevasiranib于2004年获得美国FDA批准进入Ⅰ期临床试验，然而由于其Ⅲ期临床试验效果不佳，于2009年被终止研究。另外一些以眼部为靶器官，以VEGFR/RTP801/半胱天冬酶及ADRB2等基因为靶点的siRNA药物目前则处于不同的临床试验阶段。其中QPI-1007是一种新型siRNA药物，用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变，目前已经进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验阶段。

在抗病毒方面，siRNA药物主要通过调控病毒受体识别、复制的关键基因，抑制其在宿主细胞内增殖。抗病毒药物ALN-RSV01用于治疗呼吸道合胞病毒所引起的呼吸道感染，是首个进入临床试验阶段的抗病毒siRNA药物，虽然Ⅰ期临床试验显示该药具有较好的安全性和耐受性，但在Ⅱb期临床试验中失败。

在其他疾病治疗方面，美国研发的TD101通过抑制变异角蛋白的产生而用于先天性厚甲症的治疗，已被美国FDA批准为治疗罕见疾病的特定药品。TD101标志着RNAi技术首次用于治疗皮肤疾病，同时也是首个针对突变基因的siRNA药物。美国研发的靶向Syk激酶的siRNA药物Excellair，主要用于治疗哮喘，目前已经进入Ⅱ期临床试验阶段。

尽管目前大部分siRNA药物仍处于初级临床试验阶段以及临床前研究阶段，且siRNA的稳定性、脱靶效应以及转染效率依然是制约该领域新药研发的最大障碍，然而随着分子生物学技术的发展，特别是纳米技术等多种药物转运技术的发展，siRNA靶向性递送效率将会大幅提高，同时药物毒性和脱靶效应也会降低。相信未来siRNA药物将会在抗病毒感染、癌症治疗以及其他多种疾病的临床治疗中发挥巨大的作用。

（三）miRNA药物

由于miRNA在癌症、糖尿病、心脏病等多种疾病的发生和发展中发挥关键作用，针对致病性miRNA或者导入替代性治疗miRNA成为生物医药研究领域的焦点。许多生物医药研究机构致力于将这些具有较高成药性的分子，无论是治疗性的miRNA或是针对致病性miRNA的抑制分子，从实验室研究到临床应用进行转化。目前已有多种miRNA药物进入临床试验阶段，其主要针对的疾病包括丙型肝炎、肿瘤以及其他一些疾病。(www.xing528.com)

1.丙型肝炎　2008年，丹麦开展了首个miRNA药物SPC3649治疗丙型肝炎的Ⅰ期临床试验。该药物靶点miR-122是肝特异性miRNA，能够调节丙型肝炎病毒的复制，抑制miR-122可治疗丙型肝炎病毒感染。Ⅰ期临床试验显示该药耐受性很好，未发现肝毒性，目前其后续的临床试验正在进行之中。RG-101是用于丙型肝炎治疗的miRNA药物，目前处于临床试验阶段。但临床试验结果显示对比市售丙型肝炎治疗药物，RG-101单独用药的治愈率较低。下一步临床试验拟将RG-101结合其他治疗方式，以及提高其临床用药剂量，以提高丙型肝炎患者体内对该药物的持续性应答。

2.肿瘤　首个miRNA抗肿瘤药物MRX34于2013年进入Ⅰ期临床试验阶段，用于治疗原发性肝癌或肝转移性肿瘤。MRX34是基于肿瘤抑制剂miR-34的miRNA双链模拟物（miRNA mimic），临床前研究显示其治疗效果优于索拉非尼。其他用于肿瘤治疗的miRNA药物目前大部分仍处于临床前研究阶段。

3.其他疾病　miR-21的抑制剂RG-012已进入Ⅰ期临床试验阶段，用于治疗奥尔波特综合征。其他的miRNA药物研究还包括miR-208药物用于治疗高血压引起的心力衰竭；miR-195药物用于治疗心肌梗死；miR-103、miR-107药物可改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。目前这些研究尚处在临床前研究阶段。

miRNA药物在临床前研究以及临床试验中已经取得一定进展，表现出潜在的应用前景。然而miRNA药物目前也存在不少问题，如稳定性不佳、缺乏靶向性等，这些问题影响了其临床应用。可以预见，研发稳定性更高、靶向性更好的miRNA模拟物和抑制物，以及高效低毒的递药系统是未来miRNA药物研究的热点方向，分子药理学以及靶向制剂等方面的进步与突破也将极大地推动miRNA药物的临床应用。

（四）基于靶基因核酸递送的基因治疗

自2012年开始，全球新增基因治疗临床试验近千例。其中最引人注目的领域当属利用CAR-T靶向肿瘤相关细胞表面抗原的肿瘤免疫治疗。除基于细胞治疗的策略以外，基于递送靶基因核酸的基因治疗策略也获得极大发展，如欧洲药品管理局（EMA）2012年批准上市的Glybera（UniQure），通过借助腺相关病毒（AAV）载体将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌，可显著降低患者胰腺炎的发病率，且可以放松饮食限制、提高生活质量。2017年12月，美国FDA批准基因治疗药物Luxturna上市，它运用AAV载体将健康的RPE65基因引入患者体内，让患者生成正常功能的蛋白来改善视力，用于矫正基因缺陷引起的视网膜病变（IRD）。它不但能治疗莱伯先天性黑蒙症，还能够治疗其他由RPE65基因突变引起的眼疾。目前基因治疗的突破已获得极大关注，同时也激增了制药企业在该领域的研发热情。然而基因治疗潜在的问题，如安全性以及昂贵的治疗费用等问题仍然有待进一步解决。

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附

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