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基因工程技术应用于抗体药物研发

时间:2023-06-22 理论教育 版权反馈
【摘要】:以白喉抗毒素为代表的第一代抗体药物源于动物的多价抗血清,用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。DNA重组技术、结构生物学和生物信息学技术的发展,使得有可能制备人源化或全人源的基因工程抗体,如人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体、双特异性抗体、小分子抗体,以及衍生的抗体融合蛋白、抗体-药物偶联物等。基因工程抗体的不足是亲和力弱、效价不高。

基因工程技术应用于抗体药物研发

以白喉抗毒素为代表的第一代抗体药物源于动物的多价抗血清,用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。抗血清对多表位抗原的中和能力较强,但安全性低、供应量有限、批次间差异大,限制了这类药物的应用。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物,与多克隆抗体相比,其优点是均一性良好、特异性强、效价高、制备成本低,但由于当时杂交瘤技术产生的抗体为鼠源性,应用于人体存在不良反应,主要体现在两点:一是鼠源抗体虽能特异性结合靶抗原但不能激活ADCC和CDC等;二是其鼠源性造成HAMA反应,易被人体清除,甚至导致机体免疫损伤。因此,除了Orthoclone OKT3用于抗器官移植的排斥反应外,鼠源单克隆抗体没有其他临床应用的进展。

既保持单克隆抗体均一性、特异性强的优点,又能克服其鼠源性的不足,是拓展单克隆抗体广泛应用的重要思路。DNA重组技术、结构生物学和生物信息学技术的发展,使得有可能制备人源化或全人源的基因工程抗体,如人-鼠嵌合抗体(chimeric antibody)、人源化抗体(humanized antibody)、全人源抗体、双特异性抗体、小分子抗体,以及衍生的抗体融合蛋白、抗体-药物偶联物等。基因工程抗体具有如下优点:①通过基因工程技术的改造,可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应;②基因工程抗体的相对分子质量较小,可以部分降低抗体的鼠源性,更有利于穿透血管壁,进入病灶的核心部位;③根据治疗的需要,制备新型抗体;④可以采用原核或真核表达系统或转基因植物等多种表达形式,大量表达抗体分子;⑤可将全人源抗体基因转基因至敲除自身抗体基因的动物体内,主动免疫产生全人源抗体。基因工程抗体的不足是亲和力弱、效价不高。但利用抗体结构信息、链置换、基因突变、CDR空间变构等优化技术,可将抗体亲和力提高数十倍至上千倍。利用抗体库技术(包括噬菌体抗体库技术和核糖体展示技术等)以及人外周血淋巴细胞-严重联合免疫缺陷小鼠(hu-PBL-SCID小鼠)、转基因小鼠和转染色体小鼠,可构建人源化抗体以及全人源抗体。(www.xing528.com)

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