DNA重组技术及重组蛋白药物的发展历程

（一）分子生物学理论的建立

1953年4月，在剑桥大学卡文迪许实验室工作的James Watson（詹姆斯·沃森）和Francis Crick（弗朗西斯·克里克）合作在Nature杂志上发表了论文“Molecular Structure of Nucleic Acids：A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid”，发现了DNA的双螺旋结构。同期杂志刊登了Rosalind Franklin（罗莎琳德·富兰克林）和Maurice Wilkins（莫里斯·威尔金斯）的两篇论文，证明了DNA的结构模型，共同开启了分子生物学时代。Watson、Crick和Wilkins因此分享了1962年诺贝尔生理学或医学奖。

1958年，在英国实验生物学第12届讨论会上，Francis Crick提出了分子生物学中心法则（Central dogma of molecular biology），成果发表在讨论会会议录（Symp.Soc.Exp.Biol.12）上。

1965年1月和4月，Marshall Nirenberg（马歇尔·尼伦伯格）分别在Science和PNAS杂志上发表了“RNA Codewords and Protein Synthesis”相关论文，破译了核苷酸遗传密码，并因此成就于1968年与Har Gobind Khorana、Robert W.Holley分享诺贝尔生理学或医学奖。

（二）多种工具酶的发现

1956年，华盛顿大学的Arthur Kornberg（阿瑟·科恩伯格）分离获得DNA聚合酶，并与Severo Ochoa（塞韦罗·奥乔亚，研究核糖核酸合成）共享1959年诺贝尔生理学或医学奖。

1967年，Gellert（盖勒特）、Lehman（雷曼）、Richardson（理查德森）和Hurwitz（胡维茨）等实验室几乎同时发现了DNA连接酶。

1970年7月，约翰斯·霍普金斯大学的Hamilton Smith（汉密尔顿·史密斯）在Journal of Molecular Biology上发表论文“A restriction enzyme from Hemophilus influenzae：Ⅰ.Purification and general properties”，确认限制性内切酶，并因此成就与Werner Arber（维恩·阿尔伯）和Daniel Nathans（丹尼尔·内森斯）共同获得1978年诺贝尔生理学或医学奖。(www.xing528.com)

（三）DNA重组技术的建立

1972年，斯坦福大学的Paul Berg（保罗·伯格）在PNAS杂志上发表论文“Biochemical Method for Inserting New Genetic Information into DNA of Simian Virus 40：Circular SV40 DNA Molecules Containing Lambda Phage Genes and the Galactose Operon of Escherichia coli”，首次实现了DNA分子的体外重组，并与Fredrick Sanger（弗雷德里克·桑格）、Walter Gilbert（沃尔特·吉尔伯特）共享1980年诺贝尔化学奖。

1973年11月，斯坦福大学的Stanley Cohen（斯坦利·科恩）和加州大学旧金山分校的Herbert Boyer（赫伯特·伯耶）等合作在PNAS杂志上发表了论文“Construction of Biologically Functional Bacterial Plasmids In Vitro”，宣告DNA重组技术的诞生和基因工程时代的到来。

（四）重组蛋白药物问世

1978年8月，基因泰克公司（Genentech）的David Goeddel（戴维·哥德尔）等利用大肠杆菌表达并合成获得全球第一个基因重组人胰岛素。

1982年5月，礼来公司（Eli Lilly）向美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）提交了全球第一个重组蛋白药物——人胰岛素的上市申请。1982年10月28日，美国FDA批准该药物（Humulin®，中文名优泌林®）上市。2017年，该系列产品仍然以13.4亿美元的年销售额排名全球糖尿病治疗药物的第9名。

1992年，中国预防医学科学院病毒学研究所与上海生物制品研究所联合研发的注射用重组人干扰素α-1b完成中试研究，并获得国家一类新药证书。这是中国第一个获得国家认可的重组蛋白药物。