包装缺陷的研究与分析

1.缺陷评价

在备选的无菌医疗器械包装材料或系统中若发现缺陷，解决的措施有多种，大部分涉及对缺陷的分析以确定故障的来源。分析时可采用显微镜分析、聚合物的分析、手工操作等方法。如果这些方法被证明没有效果，则要确定导致问题的原因，制订纠正措施方案并实施，以确保问题得到解决。

2.确定缺陷来源

就缺陷的原因分析而言，可能有五个来源：医疗器械、包装过程、包装材料、操作人员、生产环境。

医疗器械包装诱发的缺陷与其质量或尖锐程度相关。有缺陷的无菌屏障系统和医疗器械应重新组装，并以同样形式摆放，以使任何与形状或摩擦相关的因素得到确定。重新组装完整的包装系统包括无菌屏障系统和保护性包装。通常，单一的无菌屏障系统或包装系统不能清楚显示缺陷的来源，但包装好的医疗器械堆叠后可以通过目力来识别。

包装过程诱发的缺陷通常与设备相关，包括设备维护不充分等。关键过程参数超范围的波动应在IQ阶段进行说明，但不应被当作根本原因。包装设备的尖锐边缘、带钉的传送带、突出的主要原料、老化的衬垫和不充分的机器维修均应作为可能的原因予以调查。设备诱发的缺陷通常以重复的方式出现，说明过程需要完善。追溯有缺陷的无菌屏障系统或包装系统至包装过程的某一特定位置至关重要，如为何批次产品、何批次包装以及缺陷发生在设备的哪一侧等都是需要分析考虑的重点。对有缺陷的无菌屏障系统或包装系统追溯每一生产步骤，可能会发现重要的相互关系，如对装载中造成的小孔、产生的切口或磨损以及错误的装载方式予以考虑并做进一步的研究。

人为因素导致的缺陷通常很难解决，因为有时很难获得准确的信息。这种情况下，与涉及包装系统的生产人员讨论和调查实际情况至关重要，确定标准程序和操作规范是否被遵守也非常重要。

非医疗器械或包装过程的缺陷可能与包装系统相关，应检查确定所选的材料是否满足抗穿刺、抗曲折开裂、抗磨损或其他属性要求。无菌屏障系统或包装系统的缺陷应予以调查，确定缺陷是发生在原料进货检验之前、生产过程中，还是从工厂运输后所产生。

环境诱发的故障可能来自多个方面。设备周围空气流动的变化可能导致模具和（或）材料温度过高或过低，如热封滚轴上部空调周期性的空气循环可能是不易发现的原因。某些情况下，温度或湿度的极限波动或过度的UV照射可能会导致成型缺陷、墨水或标识粘贴等问题，这是包装系统脆化或褪色的主要原因。

3.区分化学原因和机械原因

研究无菌屏障系统或包装系统的缺陷原因时，区分化学原因和机械原因非常重要。以下三类化学原因应予以考虑：

（1）选用材料之间的化学变化，如高温下不同材料之间发生相互化学反应导致的降解。

（2）包装材料和医疗器械之间的化学反应，如医疗器械、无菌屏障系统或包装系统中的增塑剂或添加剂的析出。

（3）保护性包装和无菌屏障系统之间的化学反应，如BHT抗氧化剂由保护性材料转移至聚酯材料导致无菌屏障系统变黄。(www.xing528.com)

化学原因是分子属性的反应或变化的结果，如包装材料的氧化或结晶。对于包装材料的添加剂（如造纸添加剂），应确认包装过程中不会发生化学变化且不与包装系统或医疗器械发生反应而产生缺陷。

机械原因，如曲折撕裂、小孔、磨损和切口/切痕缺陷应与化学原因区分开。与材料供应商进行分析讨论是找出故障原因的重要步骤。通常，专业人员的一些经验会给解决问题提供有效的方法。对于整体组装包装系统则应充分考虑搬运、堆垛、振动、跌落对产生缺陷的影响。

4.缺陷的分析工具

（1）立体显微镜、偏光显微镜、热台显微镜等仪器都是查找缺陷潜在原因的重要工具。立体显微镜可以提供三维视角，确定缺陷是在无菌屏障系统之内还是之外，为查找真正原因提供重要依据。偏光显微镜可以显示加在塑料膜上的不可见的压力，这些压力可以用于确定穿刺是否已经从某一方向深入薄膜，有助于区分弯曲撕裂、磨损和小孔等故障模式。热台显微镜可以熔化薄膜，如果有嵌入的粒子，在某一温度下加热后可以确定是凝胶还是外来物质。缺陷小于光学显微镜的分辨率（小于5μm）时，可以用扫描电子显微镜（SEM）检查。

（2）聚合物测试工具很多，在确定塑料是否有变化时非常有用。

①差示扫描量热法（DSC）：可以提供软化点相关的数据，有助于确定何种材料，可以提供熔点和结晶度区别的信息。

②红外光谱法（FTIR）：可以确定存在的是何种分子功能组合，帮助观察材料成分。表面红外衰减全反射（ATR）扫描可以帮助确定可能影响密封强度的表面缺陷或其他污染物。

③气相色谱法（GC）：可以提供与残留溶剂、单体和增塑剂相关的信息。

另外，还有其他一些物理测试方法可用于一些特定情况的检查，包括质量测量、摩擦磨损测试、密度和尺寸稳定性的测试、强度和硬度特性测试、吸附和渗透特性测试等。更多先进的实验室测试可以提供包括高效液相色谱法（HPLC）、凝胶渗透色谱法（GPC）、原子吸收分光光度法（AAS）、原子发射光谱法（AES）、质谱法（MS）和透射电子显微镜法（TEM）测试等。

（3）最后一个测试方法是通过“野蛮”手工操作尝试重现缺陷。这类测试旨在使用超限的外力，试图重现故障模式。通常可以通过观察获得有关材料强度、包装系统设计和相互作用的信息。这种“野蛮”的测试可以在研究方向上给出非常有价值的具体信息。

5.问题解决方法

如果实验室的测试方法无法找出问题的根源，可以进一步采用工艺流程图、生产线审核、试验设计、因果图等统计技术工具列出所有可能相关的变量，重新查阅工艺文档，审核可能存在的错误源也是一个较好的解决方法。另外，严谨地分析与文档不一致的部分，或与其他已确认的包装系统的不同之处，也可能找出一些问题的解决方法。总之，精准地描述问题，收集相关数据，识别和分析可能的原因，针对某个问题实施纠正措施，确定解决方法，然后进行测试、验证、确认等，这些过程研究的方法是非常重要的。