测试与评价药品包装用高分子材料的可行性

包装材料是完成药品包装的物质基础在使用前必须对其进行周密的检验，检测其与药物之间是否相适应是否具有保护作用而又不污染药物 药品包装材料的性能要求主要包括以下几个方面物理性能化学稳定性加工性能生物安全性以及无污染和易分解或回收利用。

1.物理性能

除了检查包装材料的外观、尺寸、质量、容量、形状，还需对其物理性能（如机械强度、热性质、吸湿性、透气、透水、透光试验等）进行测试。

（1）机械强度及其测试法。药品包装要求具有适当的机械强度，以防止储藏、运输和使用过程中的损坏，保证药品的质量。一般而言，药品包装用高分子材料要求的力学性能测试如下：冲击强度、拉伸强度、压缩性、撕裂性、硬度和耐磨性等。对于塑料薄膜还应进行热合强度和复合膜强度的试验。一般而言，对于薄膜包装要求有一定的伸长率和拉伸强度；而硬度中空容器则不要求有很大的伸长率，但适宜的伸长率可使材料减轻因冲击和震动而引起的破坏；完全不伸长的材料，即使其拉伸强度很高，但这种材料往往很脆；袋包装则要求材料柔软而又不易撕裂；瓶装药品一般要求材料具有较大的刚性、抗极压性和抗冲击性能。

塑料袋包装材料应具有较高的剪切强度。进行剪切试验时一般在试样两侧面施加大小相等、方向相反的外力，测定该强度值。压缩强度与拉伸强度的物理意义相反，指在试样两端施加轴向静压缩载荷直至破坏或产生屈服现象的最大载荷。冲击强度是度量材料在高速冲击状态下的韧性，表征材料抗冲击破坏能力的指标。常用的冲击试验方法有简支梁冲击试验（GB/T 1043—93）、悬臂梁冲击试验（GB/T 1843—1996）和拉伸冲击试验（GB/T 13525—92，ASTM D1822）等。

（2）热稳定性及其测试法。高分子材料的热性能可从两个不同角度评价，材料的耐热性通常以热变形性和受热条件下的机械性能变化来衡量；热稳定性则以热分解、热氧化等表示。耐热性可用材料的玻璃化温度、黏流温度和熔融温度来表征；热稳定性除与这三个温度有关外，主要通过热分解温度表征。这些稳定性参数可采用热失重法、差热分析法和差示扫描量热法精确测定。热性能测试是为了检测在加工或加热过程高分子材料是否会出现扭曲和形变。常用维卡软化点、热变形温度、脆碎温度、热膨胀系数以及收缩率等进行表征。

（3）气密性及其测试法。药用高分子包装一般都要求具有优良的气密性，以防止环境中的水蒸气、氧气、二氧化碳等气体渗入使产品变质或失效。气体对正常薄膜的透过是单分子扩散的过程，可用测压计法和容量计法测定。实际生产中则常采用渗透率来衡量气体的扩散性。一定厚度的薄膜，气体渗透率即为单位压差下每平方米薄膜在24h内透过的气体在标准状态下的立方厘米数。气密性与材料的结构以及气体与材料的互溶性有密切关系。例如，氧气在聚酯（分子间有较大的引力）中的扩散比在聚乙烯中的扩散慢得多；又如聚氯乙烯，虽其亦为极性分子，但气密性不如聚酯，这是因为聚酯材料具有高结晶度，气体分子更易扩散通过无定形的聚氯乙烯。

（4）吸水性和吸湿性及其测试法。严格意义上来讲，材料的吸水性和吸湿性具有不同的意义。吸水性是指材料直接与水接触时的吸水程度；吸湿性是指材料在一定湿度环境中吸附水蒸气的程度。防潮药用包装材料要求测定吸湿性，而对于与水直接接触的药用包装材料要求测定其吸水性。一般而言，极性材料比非极性材料具有更强的吸水性或吸湿性。塑料的吸水性试验较简单，将规定尺寸的试样浸入一定温度的蒸馏水中，一段时间后测定试样增加的质量即可。材料吸湿性的测定方法与上述类似，只是将试样放在一个特定湿度环境中而不是浸入水中。材料的形状、表面积等因素均会影响测定结果。对于非均质材料（如复合材料或层压材料），其吸水性在每个表面和棱角上的差别很大；即使是均质材料，切棱部位的吸水性也要比模塑表面的吸水性大一些。

（5）透明性和遮光性及其测试法。根据药物的性质不同，药用高分子材料的透明性和遮光性要求也不相同。对于液体制剂，最好选用透明性好的材料。大多数非晶态高聚物（不含杂质时）都是透明的，例如，聚苯乙烯、聚氯乙烯的透光率均在90％以上。晶态聚合物的透明性较复杂。结晶态和非结晶态共存时，若两相态的密度和折光指数相同，则材料透明，否则就不透明；对于结晶度很高的聚合物，若晶体尺寸小于可见光波长，则材料透明；相反，若晶体尺寸大于可见光波长，由于光散射作用，材料则呈乳白色。

如果光辐射对药物的化学稳定性或物理稳定性（如降解、变色、相变等）有较大影响，则要求包装用高聚物材料具有遮光性。高聚物材料大多呈透明或半透明，通常需添加着色剂或紫外光吸收剂以提高其遮光性能。常用的中空容器如瓶、管、盒等，由于其外壁较厚，加入适量的遮光剂即有很好的效果；而薄膜包装由于其厚度太小，即使加入着色剂，遮光效果也不理想；对于铝塑复合材料，在印刷油墨、复合黏合剂中掺入遮光剂可降低薄膜的透光率。常用的可见光遮断剂有氧化铁、二氧化钛等。

2.化学试验(www.xing528.com)

化学试验是指对高分子包装材料的化学性质进行检验。包装材料的检验项目应根据材料的性质进行选择，如鉴别试验（燃烧试验、干馏试验、溶解性试验及红外光谱分析），纯度试验（用于输液、滴眼剂等的容器纯度要求较高，包括检测重金属、灼烧残渣、增塑剂及稳定剂等含量），吸着性试验，浸出物试验，耐溶剂性，耐酸碱性以及耐老化性试验等。下面主要介绍吸着性和浸出物试验。

（1）吸着性试验。药物成分向包装材料迁移并吸附在材料中的性质称为吸着性。吸着性给药物制剂带来的不良后果主要有以下两方面：一方面，一些小剂量高效药物会因吸着造成剂量损失，影响药物疗效；另一方面，含有微量防腐剂的药品，也会因吸着造成防腐剂损失，不能有效地抑制细菌或霉菌生长。影响吸着性的因素很多，包括药品的化学结构、药剂的pH、溶剂的种类与浓度以及材料的结构、面积等，环境温度和接触时间也会对吸着性产生影响。

（2）浸出物试验。浸出主要是指存在于高分子中的助剂从包装容器进入药品中的性能。包装材料中的助剂或多或少地会迁移到包装物品中，尤其是液体制剂。浸出物会对制剂的外观、色泽、口味产生影响，严重时会与药物发生相互作用，影响疗效。例如，以聚氯乙烯树脂制备的输液袋，必须严格注意增塑剂的浸出对溶液澄明度的影响。高分子材料本身浸出量很少，但在特殊条件下也可能被浸出。例如当聚乙烯与油脂长期接触时，可能有少量分子量较小的聚乙烯浸出。干燥不充分的聚酯在加工过程中可能会有部分酯键水解，生成的小分子亦可浸出。在含有油脂、乙醇及大量水或有机溶剂的液体药剂中，这种浸出现象更为明显。

3.安全性和生物学试验

（1）毒性试验。药用高分子包装材料的毒性不仅与高聚物本身有关，还与残留单体以及各种添加剂有关。纯的聚乙烯、聚丙烯化学结构稳定，毒性较低，是公认的安全塑料。聚苯乙烯、聚氯乙烯本身也无毒性。虽然聚苯乙烯的单体苯乙烯具有一定毒性（鼠口服LD50＝5g/kg），但当残留量低于0.5％时可视为安全的。氯乙烯单体的毒性较大，最近FDA要求软管、衬垫或垫片，残留量应控制在5×10 （质量分数）以下；食品级聚氯乙烯包﹣11装材料、板材或片材，其氯乙烯单体残留量应在1×10﹣11（质量分数）以下。聚酯本身并无毒性，但聚合过程中残留的催化剂（如锑、锗等重金属）会产生一系列安全性问题。通过长期保存试验发现，重金属含量在3×10﹣10（质量分数）左右的聚酯材料，其溶出量在1×10﹣11 （质量分数）以下，长期饮用聚酯的提取浓缩液未见不良影响。在稳定剂和抗氧剂中，目前许可应用的有钙、锌、铝、锂的脂肪酸盐类，二月桂酸二正辛基锡，某些环氧化合物，多元醇以及二叔丁基对甲酚等。

（2）体外生物学反应性试验。体外生物学反应性试验是将高分子材料或其浸出液与体外培养的哺乳动物细胞直接接触，观察细胞反应性，以判断材料生物相容性的方法。具体方法分为琼脂扩散试验、直接接触试验和浸提试验三种。试验过程大致如下：在平皿上将细胞培养物铺成薄层，加入一定面积的试样或一定浓度的提取液，在37℃和5％二氧化碳条件下培养24h，根据细胞溶解情况将试验结果分为0～4级反应，同时与阳性和阴性反应物对照。反应性在2级以下的试样可认为符合包装容器的要求。

（3）体内生物学试验。一般，体外生物学反应性试验合格的高分子包装材料不要求做体内生物学试验，但体外试验有明显生物活性的材料则应进行体内试验。此外，对于包装注射剂、血液制品、滴眼剂的材料以及植入剂高分子材料等也需进行体内生物相容性评价。体内生物学试验包括材料提取液的静脉或腹腔注射试验、皮内注射试验、眼内刺激性试验以及材料的埋植试验。常用的提取溶剂为氯化钠注射液、PEG400、质量比为1∶20的乙醇-氯化钠注射液、包装内容物的溶剂和植物油等。对于输液等灭菌或无菌药品的高分子包装材料，还必须进行无菌试验、热原试验以及溶血试验等安全性试验。

4.其他

药用高分子包装材料或容器的评价除上述主要内容外，对于不同制剂的包装容器，还需进行各自的特殊检查。例如对于血液制品的塑料包装容器，BP（2003年版）附录XIX D除要求进行前述检查外，还具体规定了裂隙检查、撕裂检查、填充速度检查、压空试验、温度变异试验以及透光率检查等《日本药局方》则明确指出监测的品种是500m L以上的输液容器。一般对包装固体制剂的塑料容器要求相对较低，其次是软膏类包装容器；对于一些含有油性基质的药品，要注意对包装材料中可能存在的镍、铬等皮肤致敏物溶出性的检查；对包装液体制剂，尤其是包装注射液的容器，则要求全面检查生物性能和理化性能。

药用高分子材料是包装领域中一类特殊的材料。我国药品管理机构和世界先进国家医药管理机构对医药包装均有具体法规。如我国1988年正式颁布了《药品包装管理办法》，对包装管理及质量检测、包装材料及其容器质量、标准化等均有明确规定。目前，作为药用包装高分子材料的品种虽只有聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯以及聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯等少数的几种，但由于它们各自性质不同，在检测方法上则需区别对待。此外，美、英、日等国药典目前正式收载的品种也仅有聚乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯等，其他材料尚无可依据的药用包装标准。所以，在使用这些材料时，除必须严格按现有塑料工业有关国家标准进行质量检查外，还必须按包装剂型、品种以及材料特性，参考药典有关规定进行卫生学和生物学方面的检查。