脂质体是由磷脂分散在水中形成的具有双分子层的直径仅有几十纳米至数微米的超微球状粒子。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每一层均为脂质双分子层。囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm，这种具有类似于生物膜结构的小囊称为脂质体。20世纪60年代起，Gregoriadis和Ryman等人首先将脂质体用于药物载体。如今，脂质体被广泛用于抗肿瘤药物、抗生素药物、蛋白药物、多肽类药物新剂型的研发。
1.脂质体的组成
脂质体是由类脂质（磷脂）及附加剂组成的。磷脂包括天然磷脂和合成磷脂两类。磷脂的结构特点为一个磷酸基和一个季铵盐基组成的亲水性基团，以及由两个较长的烃基组成的亲脂性基团。天然磷脂以卵磷脂（磷脂酰胆碱，PC）为主，来源于蛋黄和大豆，显中性。卵磷脂是两亲化合物，同时具有亲水性磷酸酯基、胆碱或胆胺等（极性基团）和疏水性脂肪酸基（非极性基团），因此卵磷脂是一种两性表面活性剂，能形成水包油型乳剂。卵磷脂能溶于氯仿、乙醚、乙醇和石油醚等有机溶剂，不溶于水，但能起湿润和分散作用。合成磷脂主要有DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）、DPPE（二棕榈酰磷脂酰乙醇胺）、DSPC（二硬脂酰磷脂酰胆碱）等，均属于氢化磷脂类，具有性质稳定、抗氧化性强、成品稳定等特点，是国外首选的辅料。常用的脂质体附加剂有胆固醇、十八胺、磷脂酸等。胆固醇与磷脂是共同构成细胞膜和脂质体的基础物质，具有调节膜流动性的作用，称为脂质体“流动性缓冲剂”。十八胺和磷脂酸的主要作用在于控制脂质体的表面电荷。
2.脂质体的分类
可根据脂质体的结构、电荷、性能等对其进行分类，按结构分类及特点见表6.2.5。
表6.2.5 脂质体的结构分类及特点
3.脂质体的理化性质
（1）相变温度。脂质体由磷脂双分子膜组成，膜的物理性质与介质温度密切相关。当温度升高时，酰基侧链从有序排列变为无序排列，此时可由“胶晶”态变为“液晶”态，膜的横切面增大，厚度减小，膜的流动性增强，该温度即相变温度。一般磷脂的酰基侧链越长，则相变温度越高。胆固醇具有调节膜流动性的作用，低于相变温度时加入胆固醇可使膜的流动性增强，高于相变温度时可增加膜的有序排列而减少膜的流动性。脂质体膜通常由两种以上的磷脂组成，它们通常具有不同的相变温度，此时脂质体膜可以存在胶晶相和液晶相，即相分离。相分离可以使膜产生区块结构，增加药物的透过性。
（2）荷电性。由酸性磷脂如磷脂酸（PA）、磷脂酰丝氨酸（PS）等制备的脂质体荷负电；反之，含碱性脂质如十八胺等的脂质体荷正电；不含离子的磷脂制备的脂质体显电中性。
（3）粒径及分布。运用动态光散射粒度仪，可定期测定脂质体的粒径及分布，研究脂质体的稳定性；或采用电子显微镜法，将样品滴在有支持膜的铜网上，用磷钨酸进行负染，观察脂质体的粒子形态。
（4）膜的渗透性。膜的渗透性主要是指脂质体膜具有半透膜的性质，不同分子和离子透过膜的扩散速率不同。具有中性电荷的小分子很容易通过膜，而带电离子则有较大的差异。
（5）膜的稳定性。膜的稳定性分为物理稳定性和化学稳定性。物理稳定性包括脂质体粒径、膜相分离和药物的渗透等。脂质体在存储期间粒径会发生变化，在膜中加入磷脂酰甘油、磷脂酸、硬脂胺等可减缓这一变化。温度变化和血浆蛋白的作用可使膜发生相分离。水溶性或脂溶性好的药物组成的脂质体稳定性较好，不易渗漏。化学稳定性包括水解和氧化等。水解是由于天然磷脂含有不饱和脂肪酸链，易氧化水解成过氧化物、丙二醇、脂肪酸、溶血卵磷脂等。氧化是由于磷脂分子含有不饱和的酰基键，金属离子、辐射、光线、某些有机分子、碱性等能加速氧化。防止氧化的措施有充入氮气，添加抗氧剂——生育酚、金属络合剂等，也可直接采用氢化饱和磷脂。
4. 脂质体的作用特点
脂质体能包封脂溶性药物或水溶性药物，其包封药物后主要具有以下特点：
（1）靶向性。脂质体经静脉注射后，可被网状内皮系统的巨噬细胞作为外界异物而吞噬，可浓集于巨噬细胞丰富的肝、脾和骨髓中。(www.xing528.com)
（2）提高药物稳定性和缓释性。不稳定的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护。此外，药物从多室脂质体释放需要向外透过多层磷脂膜，所以药物从多室脂质体释放比游离药物或相同组分的单室脂质体慢。利用脂质体缓慢释放药物的机制可以有效地延长药物在体内的半衰期。
（3）组织相容性。脂质体是类似生物膜的囊泡，对正常细胞和组织无害，具有细胞亲和性与组织相容性。脂质体也可通过融合进入细胞内，经溶酶体消化释放药物。
（4）降低药物毒性。药物包封于脂质体后，被网状内皮系统的巨噬细胞作为外界异物而吞噬，浓集于巨噬细胞丰富的肝、脾和骨髓中，从而使药物在心脏和肾脏中的累积量比游离药物低得多。因此，如将有心脏毒性或肾脏毒性的药物制成脂质体后，可明显降低其毒性。
5.脂质体的改性研究
脂质体虽有许多优点，但尚存在一些缺点，如对有些疾病的靶向性不理想、体内稳定性和储存稳定性欠佳等。近年来，为了改善脂质体的靶向性和体内、外稳定性，人们将脂质体进行了很多改性。脂质体的改性研究见表6.2.6。
表6.2.6 脂质体的改性研究
续表
6. 脂质体的制备
脂质体的制备方法很多，常用的有以下几种：
（1）机械分散法。机械分散法即将类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂中，运用通氮气或减压法去除有机溶剂，在容器底壁上形成类脂薄膜，然后将溶有药物的水溶液加到类脂薄膜上，使脂质水化，再使类脂膜吸水膨胀、弯曲封闭即可形成包封药物的脂质体。机械分散法主要有薄膜分散法、超声法、挤压法和匀化法等。薄膜分散法制得的脂质体多为多层脂质体，粒径为0.1～0.5μm，操作简单，不需要特殊的设备即可进行。但此法包封率低·而且不稳定，重复性差，粒径分布不均匀。超声法即在薄膜分散法制成多层脂质体药物后，再用超声处理，即可得到单层脂质体，但此法对水溶性药物的包封率低。挤压法即将生成的多层脂质体挤过0.1～1μm的聚醋酸纤维膜，可制得粒径更小、大小均一的单层脂质体。匀化法是将生成的多层脂质体用组织捣碎机或高压乳匀机处理，生成粒径较小的脂质体。
（2）注入法。将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中，再注入加热的水相中（含水溶性药物），使水温在有机溶剂的沸点以上。不断搅拌蒸发溶剂，再用超声或匀化处理，可制得脂质体。此法的优点是类脂质在乙醚或乙醇中的浓度不影响脂质体的大小，缺点是所使用的有机溶剂和高温会使大分子物质（如多肽、蛋白质等）和对热敏感的药物变性失活，脂质体的粒度也不够均匀。
（3）逆向蒸发法。将磷脂溶于有机溶剂中，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳状液。然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，在减压下继续蒸发，制得水性混悬液。通过凝胶色谱法或超速离心法除去未包入的药物，即得单层脂质体。
（4）冷冻干燥法。将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻干保护剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥。将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。所选用的有机溶剂的冰点应高于冻干冷凝器的温度，常用叔丁醇作为有机溶剂。
此外，制备脂质体的方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、前体脂质体法和钙融合法等。
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