聚合物自组装胶束的形成与应用

自组装是分子与分子在一定的条件下，利用分子与分子或分子中某一片段与另一片段之间的识别，依赖非共价键分子间作用力自发连接成结构稳定的分子聚集体的过程。非共价键相互作用力的协同作用是发生自组装的关键，生物大分子也经常发生一种复杂的自组装行为，通常是多重反应与多重效应的结合。有些化合物的溶解性较差或在生理环境中稳定性不好，聚合物自组装胶束可以用作这些化合物的有效载体。

1.作为药物载体的聚合物自组装胶束

根据自组装形成胶束的原理不同，作为药物载体的聚合物胶束大致可分为嵌段共聚物胶束、接枝共聚物胶束和聚电解质共聚物胶束等。

（1）嵌段共聚物胶束。当两亲性嵌段共聚物（即同时具有亲水链和疏水链）置于一个对亲水链和疏水链具有不同溶解能力的溶剂中时，由于亲水、疏水嵌段溶解性极大的差异，在水性环境中能自组装形成聚合物胶束。这种胶束具有相对较窄的粒径分布及独特的核壳结构，在水性环境中使疏水基团凝聚成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。

（2）接枝共聚物胶束。如果接枝共聚物是由疏水骨架链和亲水支链构成的，则该接枝共聚物就会分散在水中自组装成具有核壳结构的纳米粒，内核由疏水骨架链组成，而外壳则是亲水的支链。反之，在亲水主链上接枝疏水支链同样能得到胶束，例如，一些学者在线型亲水主链聚乙烯亚胺（Line Polyethyleneimine，LPEI）上接枝疏水烷基链，获得了自组装形成的亲水主链朝外的核壳结构聚合物胶束。合成这种结构的接枝共聚物通常采用大单体路线或对天然高分子接枝改性，可实现对接枝共聚物的构型、支链的长短与数量、接枝点进行有效的控制。

（3）聚电解质共聚物胶束。一些水溶性嵌段共聚物在水溶液中可通过静电作用、氢键作用或金属配位作用等聚集形成胶束。内核由共聚物的部分嵌段聚集而成，凝聚成核的过程是分子间力（包括疏水作用、静电作用、金属络合作用及嵌段共聚物间的氢键作用）作用的结果；柔性亲水性聚合物嵌段（通常是聚乙二醇）组装形成束缚链状的致密栅栏，包裹在内核外，维持胶束的空间稳定性。

2.聚合物自组装胶束的性质

高分子聚合物的胶束化归因于两种力的相互作用：一种是引力，如疏水相互作用或静电力，能导致分子的缔合；另一种是斥力，能阻止胶束无限制地增长。当溶液中单聚体的浓度达到某一个阈值，即临界胶束浓度（Critical Micelle Concentration，CMC）时，就会发生缔合。在CMC以下，单聚体仅以单个分子链的形式分散，因此将CMC定义为单聚体在某一温度下开始形成胶束的浓度。分子量较小的表面活性剂的CMC范围为10﹣4～10﹣3mol/L，与之相比，聚合物胶束的CMC明显偏低，通常为10﹣7～10﹣6mol/L。测定CMC的方法包括表面张力、染料增溶、光散射和荧光探针技术等。

聚合物自组装胶束的形状以球形最为常见，此外还有棒状、囊状、片状、管状、星状等。可采用各种方法表征胶束形态，其中显微镜法和小角散射技术最为可靠。透射电子显微镜早在1980年就被用来观察胶束的大小和形状，原子力显微镜则能区分球状和棒状胶束以及其他形态。

胶束的流体力学直径和尺寸分散性可以通过动态光散射（DLS）在水中或等渗缓冲液中测得。通过DLS测量的参数是等效球体平易扩散系数（D0），将D0代入Stokes-Einstein方程即可得到流体力学半径（Rh）：

式中k——玻耳兹曼常数；

T——绝对温度；

η——溶剂的黏度。

DLS灵敏性高，可测定小到约3nm的粒径，对样品没有破坏，操作简单，应用广泛。(www.xing528.com)

3.聚合物自组装胶束的载药方法

载药聚合物胶束的形成过程中，可通过物理方法、化学结合法和静电作用三种途径包埋药物。

（1）物理方法。药物和聚合物只需通过物理方法处理，疏水性药物就可直接被裹进胶束内核中。此方法操作简单、载药范围广，包括药物和聚合物一并直接溶解法、透析法、水包油乳化法和溶剂挥发法。

（2）化学结合法。药物分子与聚合物疏水段的官能团在一定条件下发生化学反应，将药物通过共价键结合在聚合物上，从而有效地控制药物的释放速度。当有些药物分子的结合影响了疏水部分的疏水性时，可在聚合物的官能团上通过化学或物理方法引入一些具有可反应基团的疏水分子（如棕榈酸等），再将药物结合到这些分子上。用此方法制得的聚合物胶束有效地避免了肾排泄及网状内皮系统的吸收，提高了药物的生物利用度。

（3）静电作用。药物与带相反电荷的聚合物胶束疏水区可通过静电作用紧密结合，从而将药物包封于胶束内。这种方法制备简单，制得的胶束稳定。输送DNA载体的制备就是利用静电作用。

3.影响聚合物自组装胶束载药能力的因素

影响聚合物自组装胶束载药能力的因素有很多，主要有聚合物组成材料、溶剂和温度等。

（1）聚合物组成材料。胶束的内核是药物的结合部位，因此疏水链段的性质直接影响着胶束的稳定性、载药量及药物的释放等。当疏水链一定时，疏水链段疏水性增强，形成胶束的临界胶束浓度明显降低；聚合物的分子量也会影响胶束的大小和载药量，一般分子量越大，胶束内核越大，载药量就越高；此外，还要考虑药物分子与聚合物分子的相互作用等。

（2）溶剂。研究发现，用高沸点有机溶剂制得的胶束粒径比低沸点有机溶剂制得的粒径大。

（3）温度。有些受温度影响较大的聚合物，在适宜的温度下链的柔韧度大，链间相对活动能力较大，因此溶剂、聚合物、药物在液相中分散得好，因此形成的胶束粒径较小。温度升高，溶剂挥发过快，不利于共聚物的自组装；而在较低的温度下，溶剂挥发时间较长，且聚合物链的流动能力较差，也会导致粒径较大。

4.聚合物胶束作为药物载体的应用

（1）作为难溶性药物的载体。庚烯类抗真菌药水溶性差，一些学者用PEG聚（β-苯甲酰-天冬氨酸酯）胶束包埋抗真菌药两性霉素B，使其溶解度增至原来溶解度的1万倍，可见聚合物胶束可以起到很好的增溶效果。

（2）应用于靶向给药系统。自组装胶束的被动靶向是利用其较小的粒径降低网状内皮系统（Reticulo Endothelial System，RES）的识别与摄取，并利用肿瘤特有的EPR效应（Enhanced Permeation and Retentioneffect）在肿瘤区选择积累来实现的。而主动靶向是在胶束的表面连接上一种识别分子的配体（如糖基、多肽、叶酸和抗体等），通过靶向分子的特异性专一地与靶细胞表面的互补分子相互作用实现的。一些学者在聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺（PEG2000-PE）胶束的表面上结合了单克隆抗体，并与未接单克隆抗体前作了比较，发现胶束通过EPR效应优先聚集在肿瘤部位，抗体修饰后胶束的主动靶向能力明显提高。