常见β-环糊精衍生物及其性质：制备包合物消除药物异味或刺激性

包合物指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴内形成的特殊的络合物，由主分子和客分子两种组分组成，其中具有包合作用的外层分子称为主分子，即包合材料，被包合到主分子空腔中的小分子物质，称为客分子，因此包合物又被称为分子胶囊。主分子一般具有较大的空穴结构，足以将客分子（通常为药物）包裹在内。包合作用是物理过程，主要依靠范德瓦尔斯力、氢键、疏水键和电荷迁移力等分子间的作用力。有时是单一的作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。其形成的基本原理是客分子在主分子空间结构中的填充作用，这种作用取决于两种分子的分子结构与大小、主客分子的比例和客分子的极性等。

1.包合材料

可供制备包合物的材料很多，其中环糊精（CD）及其衍生物的应用报道较多，对制剂的处方前工作有着重要的意义，对于发展药物新剂型和新技术有着良好的应用前景。

（1）环糊精。环糊精是应用最广泛的包合材料，发现于1891年，直到1948年才认识到它的筒状分子内部可以包裹多种适当大小的疏水性物质。环糊精的基本性质和分类见表4.2.1。能被环糊精包合的物质范围很广，包括稀有气体、卤素等无机化合物和多种有机化合物。许多药物如磺胺嘧啶、吗啡和四环素等多环化合物，由于分子太大，被嵌入环糊精的空洞内十分困难，但它们分子中的侧链或取代基能被包进空洞而形成包合物。许多酯类物质与β-环糊精共存时，水解速度受到抑制，而另有些酯类则被环糊精加速水解，这依赖于所形成包合物的性质。若化合物整个分子（如苯佐卡因）或其活性中心部分（如阿托品）包合于环糊精空洞内，延缓水解作用；相反，若是化合物仅部分包合，而留下活性中心部分在外（如阿司匹林），则表现为水解加速。

（2）-β环糊精（β-CD）衍生物。由于β-CD在圆筒两端有7个伯羟基与14个仲羟基，其分子间或分子内的氢键阻止水分子的水化，使得β-CD水溶性较低，如果将甲基、乙基、羟丙基等基团引入β-CD中与羟基进行烷基化反应，即破坏了β-CD分子内氢键的形成，使其理化性质特别是水溶性发生显著改变。常见β-CD衍生物和它们的理化性质见表6.2.1。

表6.2.1 常见β-环糊精衍生物及其理化性质

续表

（3）其他包合材料。其他包合材料主要有如下几种：

（i）尿素：尿素可与多于6个碳原子的直链烷烃分子及其衍生物形成晶体包合物，当有直链烷烃存在时，尿素可形成内壁为六方晶格的管道，直链烃则直立地包在管道内。

（ii）硫脲：硫脲包合物的结构与尿素包合物十分类似，两者之间的差别只是在硫脲晶格中管道直径为0.6nm（尿素为0.5nm）。

（iii）脱氧胆酸：脱氧胆酸可与脂肪酸或其他物质形 。物合包成 疏个一是晶结酸胆氧脱松的结构，结构中央留有空的管道，因此，无论是直链的或高度分支的、细小的或粗大的分子都可以包合进去，例如醇、酮、脂肪烃二甲苯、萘等。

（iv）直链淀粉：直链淀粉在溶液中可以形成以葡萄糖键连接的绕成一个管道的螺旋圈，其环孔直径与α-环糊精相仿，外径为1.3～1.37nm，螺距为0.8nm，能与脂肪酸或醇等形成包合物。

（v）对苯二酚（氢醌）：包合物的结构主要是由三分子对苯二酚的三个羟基间的氢键形成类似杯状的结构，一个杯为一个单位，由此单位形成晶格，两个杯（其中一个倒置）即形成一个笼状结构。

（vi）月桂酸钾：药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，而形成层状包合物。(www.xing528.com)

2.环糊精包合物在药剂中的应用

（1）增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度。药物由于与环糊精形成了包合物，其溶解度、溶解速率都有所增加，膜渗透性增大，从而使得药物的生物利用度增加。如吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有解热、镇痛及消炎作用，但水溶性极低，且胃肠道反应较大。吲哚美辛经β-CD包合后可改进溶出度、提高生物利用度。

（2）增加药物的稳定性。不少药物受热、光、空气和化学环境的影响，容易挥发和升华，从而失去部分或全部疗效。将这些药物用环糊精包合起来，使药物分子的反应活性部位被保护，可防氧化、防光分解、防热破坏等。如维生素D2与β-CD制得的包合物，对光、氧、热都比较稳定，于60℃放置10h，维生素D2的含量仍为100％，而对照品则为0。

（3）减少或消除药物的不良反应。一些药物的不良臭味和刺激性直接影响了患者的情绪。将其制成包合物会使药物的不良臭味或刺激性减轻或消除。如大蒜精油特异的臭味及对胃肠道的刺激性影响了它的生产和应用，应用包合技术以β-CD包合大蒜精油，可克服上述缺点。

（4）使液态药物粉末化。一些液体药物可以包合在环糊精中而固体化，便于加工成其他剂型，不仅便于生产，而且可使剂量准确，利于保存和携带。

（5）调节释药速率。包合物内药物的释放是可控制的。如挥发油可用作吸入剂，用时倒入沸水中使之挥发，在开始时往往挥发太快，吸入药量多，而随后挥发速度又迅速降低。将樟脑、薄荷脑、桉叶油与β-CD制成包合物，倒入沸水中，挥发性药物可以均匀地释放出来。

3.环糊精包合物的制备方法

环糊精包合物的传统制备方法主要有4种，即饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法和喷雾干燥法。

（1）饱和水溶液法。将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物，搅拌混合，将析出的固体包合物过滤，根据客分子的性质，再用适当的溶剂洗净、干燥，即得稳定的包合物。例如，一些学者运用饱和水溶液法制备了莪术油β-环糊精包合物，并通过正交试验得出饱和水溶液法的最佳工艺，用TLC法分析莪术油在包合前后的化学成分基本不变。

（2）研磨法。将β-CD与2～5倍的水混合，加入客体后充分研磨成糊状物，低温干燥后再用有机溶剂洗净，干燥即得包合物。例如，一些学者为了探讨正交设计法优选益智挥发油 环糊精包合物的包合工艺最佳条件，采用研磨法进行了研究，结果发现m（益智挥发β-油）：m（β-CD）为1∶8，研磨3h，加水量为3m L时，制备的包合物中益智挥发油含量较高。研磨法不适用于大量生产，需要根据实际情况改用胶体磨。

（3）冷冻干燥法。若得到的包合物溶于水或在加热干燥条件下易于分解和变色，而又要求得到粉末状包合物的情况下，可通过冷冻干燥法去除溶剂，使其粉末化。此法得到的包合物溶解性好，可制成注射剂。例如，一些学者用冷冻干燥法制备了多柔比星/羟丙基-β-环糊精包合物，通过红外光谱、X射线衍射法、差热扫描法、核磁共振法表征了包合物，并利用量化计算及磁共振数据阐述包合物的结构和多柔比星与羟丙基-β-环糊精之间的包合方式。

（4）喷雾干燥法。若包合物易溶于水，遇热又较稳定，可用喷雾干燥法制备包合物。

此外，超声法、旋转蒸发法、超临界流体法等也是环糊精包合物的常用制备方法。