药用高分子材料在传统剂型中的应用探析

1.高分子材料在片剂中的应用

片剂由主药和药用高分子材料组成。药用高分子材料指的是片剂内除主药以外的所有附加物质的总称，又称赋形剂。药物和药用高分子材料对药物制剂的剂型制备、品种更新、质量提高与工艺改进均有重要作用。不同药用高分子材料的功能各不相同，包括填充作用、黏合作用、吸附作用、崩解作用和润滑作用等，根据需要还可以加入着色剂、矫味剂等，以提高患者的顺应性。片剂中的药用高分子材料必须为“惰性物质”，具备较高的稳定性，不与主药发生物理化学反应，无生理活性，对人体无毒、无害，不影响主药的疗效和含量稳定。根据各种药用高分子材料的不同作用，可以将药用高分子材料分为五大类。

（1）稀释剂（填充剂、吸收剂）。稀释剂主要用于调节片剂的质量和体积。有些小剂量药物如不加入适量的物料，就难以制成颗粒和压片，这些物料称作稀释剂或填充剂。由于片剂的直径一般不小于6mm，片重在100mg以上，所以稀释剂的加入不仅可以保证片剂的体积大小，还能够减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性等。稀释剂除了用以调节片剂的质量和体积外，还需适当考虑其黏合性和流动性。当原料中主药为油类或液体时，需加入稀释剂吸附液体，因此稀释剂又称为吸收剂。常用的稀释剂见表6.1.1。

表6.1.1 常见稀释剂性质及其应用

常用的稀释剂可分为可溶性稀释剂及不溶性稀释剂。可溶性的有乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇等；不溶性的有二水合硫酸钙（CaSO4·2H2O）、磷酸二钙（磷酸氢钙）、磷酸三钙、碳酸钙、淀粉、改性淀粉（羧甲基淀粉、预胶化淀粉等）和微晶纤维素等。其中淀粉可以兼作吸收剂、稀释剂、崩解剂和黏合剂的赋形剂。

有些稀释剂如Emcompress（主要成分为磷酸氢钙）在压片时对压力的变化非常敏感，往往会导致片剂的硬度和崩解时限改变。当两种或两种以上的稀释剂混合使用时，片剂的崩解时限和硬度变化可介于稀释剂单独应用时的崩解时限和硬度之间，因此选择适当的比例可减少片剂质量的改变。

（2）黏合剂和润湿剂。在湿法制颗粒时，需要水、醇或其他溶剂作黏合剂以产生黏性，制成颗粒，干燥后，进行压片。如果颗粒疏松，难以压制成符合要求的片剂，则需要选用有黏性的药用高分子材料，以增加粉末间的黏合作用，使之能制成适合压片的颗粒。润湿剂本身无黏性，但能诱发待制软材药物的黏性，从而达到制粒和压片的目的。在制粒过程中常用的润湿剂有以下两种：

（i）蒸馏水。蒸馏水是在制粒中最常用的润湿剂，无毒，无味，价格低廉，但用水作润湿剂时，因干燥温度高、干燥时间长，故对于不耐热、对水敏感的药物非常不利，在处方中水溶性成分较多时可能出现发黏、结块、湿润不均匀、干燥后颗粒松紧不均匀等现象，所以最好选择适当浓度的乙醇-水溶液或低浓度的淀粉浆来解决。

（ii）乙醇。乙醇可用于遇水易分解的药物或遇水黏性太大的药物。用乙醇作润湿剂时，应迅速搅拌，立即制粒，以减少挥发。中药浸膏的制粒常用乙醇-水溶液作润湿剂，随着乙醇浓度的增大，润湿后所产生的黏性降低。乙醇浓度应视药物的性质和温度而定，用量为30％～70％。

黏合剂是指使无黏性或黏性不足的药物粉末聚结成的颗粒，或压缩成型时具有黏性的固体或液体的赋形剂。在片剂生产中，常用的是液态黏合剂（如淀粉浆），偶尔也用固态的黏合剂。片剂生产中常用的黏合剂见表6.1.2。

表6.1.2 常见黏合剂性质及其应用

制粒时应注意根据物料的性质以及实践经验选择合适的黏合剂、浓度及其用量等，以确保颗粒与片剂的质量。

（3）崩解剂。崩解剂是指促使片剂在作用部位迅速裂解成细颗粒的物质。由于片剂是经高压下压制而成的，因此孔隙率小，结合力强，很难迅速溶解。而片剂崩解是药物溶出的第一步，所以崩解时限为检查片剂质量的主要内容之一。特别是难溶性药物的溶出便成为药物在体内吸收的限速阶段，其片剂的快速崩解更具实际意义。

崩解剂的主要作用是消除因黏合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。片剂的崩解机理则因制片所用药用材料的性质不同而异，片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、破碎。崩解剂的品种和用量对片剂崩解度有着重要作用，其使用方法也不同。片剂的崩解机制：由于毛细管作用，引入水分产生液体静压；崩解剂的膨胀作用；崩解剂之间相互作用产生气体而促使片剂崩解等。崩解剂都是亲水性物质，有较好的吸水性和膨胀性。片剂生产中常用的崩解剂见表6.1.3。

表6.1.3 常见崩解剂种类及性质

（4）润滑剂。在压片时，为了能顺利加料和出片，并减小黏冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间的摩擦力，需在颗粒（或晶体）中添加适量的润滑剂。润滑剂的作用机制比较复杂，一般认为主要有以下几种：①改善粒子表面的静电分布；②改善粒子表面的粗糙度；③气体的选择性吸附；④减弱粒子间的范德瓦尔斯力；⑤减小附着粒子表面的摩擦力等。按其作用不同，广义的润滑剂包括三种成分，即助流剂、抗黏剂和润滑剂（狭义）。片剂生产中常用的润滑剂见表6.1.4。

表6.1.4 常见润滑剂的性质及应用(www.xing528.com)

（5）助流剂。助流剂的主要作用是增加颗粒的流动性，使之顺利地通过加料斗，进入冲模，减小颗粒之间的摩擦力，减小质量差异。用于直接压片时，还可以防止粉末的分层现象。常用的助流剂有微粉硅胶（白炭黑），其他有硬脂酸钙（镁、锌）（同润滑剂）。

（6）抗黏剂。抗黏剂的作用是减少压片时物料对冲头与冲模表面的黏附，以保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。抗黏剂主要用于有黏性药物的处方，如维生素E含量较高的多种维生素片，压片时常有黏冲现象，可用微粉硅胶作抗黏剂来加以改善。抗黏剂主要有微粉硅胶、滑石粉、玉米淀粉、水溶性润滑亮氨酸等，与硅胶配合可以起到辅助助流剂的作用。

（7）其他药用高分子材料。片剂中还常加入一些着色剂、矫味剂等药用高分子材料以改善口味和外观，但无论加入何种药用高分子材料，都应符合药用规格。口服制剂所用色素必须是药用级或食用级，色素的最大用量一般不超过0.05％。应注意色素与药物的反应以及干燥中颜色的迁移等。

（i）吸附剂。某些物料粉末能吸附一定量的液体而仍呈粉末状态，如吸附一些油状物、浸膏后与其他成分混合，制粒压片。二氧化硅是一种优良的吸附剂，能吸附其本身质量50％的水分而仍保持良好的流动性。常用的有微粉硅胶、碱式碳酸镁，其他有红陶土。某些吸附剂还能改善挥发性药物（如硝酸甘油片）的稳定性，如交联PVP。

（ii）着色剂。着色剂主要是增加片剂美观或使片剂便于识别，如润喉片着蓝色。着色剂有天然色素和合成色素两类。合成色素大都为煤焦油染料，无营养价值，又危害人体健康，已限制其使用。天然的植物性与矿物性色素中，红色的有苏木、紫草根、甜菜红和胭脂红等；黄色的有姜黄、山栀子、β-胡萝卜素等；蓝色的有松叶兰；紫褐色的有乌饭树叶；棕色的有焦糖等。

（8）薄膜包衣的材料。薄膜包衣的材料为高分子化合物。片剂生产中常用的薄膜包衣材料见表6.1.5。

表6.1.5 薄膜包衣材料及其常用材料

2.高分子材料在胶囊剂中的应用

胶囊剂作为口服药物剂型已有近150年的历史，胶囊剂是指将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固体制剂。制备胶囊壳的材料一般是明胶（加适量甘油和水），也可用甲基纤维素、海藻酸钙（或钠盐）、聚乙烯醇、改性明胶及其他高分子材料。胶囊可分为硬胶囊剂、软胶囊剂，还有根据特殊用途命名的肠溶胶囊剂和结肠靶向胶囊剂等。胶囊剂具有许多优点，如防潮，防氧化，避光，可提高药物的稳定性，赋形剂可少加，药物释放较快，吸收快，生物利用度好，如果在胶囊壳中掺入不同色素则便于区别药物品种，可遮盖药物异味，服用方便，外表美观等。

（1）硬胶囊剂。硬胶囊一般采用明胶作基质，甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC等（增加坚韧性与可塑性）作增塑剂，琼脂一般作为增稠剂，二氧化钛为遮光剂。胶壳的硬度可由增塑剂用量的多少来调节，另加相应的色素、遮光剂和防腐剂等。有时加入阿拉伯胶或蔗糖以提高胶囊壳的机械强度，加入疏水性物质以增加耐水性，加入肠溶性物质以达到肠溶目的，也有在胶壳表面进行包衣的。

（2）软胶囊剂。软胶囊囊壳组成的材料和硬胶囊类似，有明胶、增塑剂、防腐剂、遮光剂和色素等。在一般情况下，干明胶、干增塑剂、水的质量比为1：（0.4～0.6）：1。其所包药物及附加剂的材料有油类、对明胶无溶解作用的液体药物、药物溶液或混悬液、固体粉末或颗粒等。

液体药物含有5％以上的水或为低分子水溶性和挥发性的有机药物（如醇、酮、酸、胺、等），能穿透明胶囊壁或使胶囊壁软化或溶解；O/W（水包油）型或W/O（油包水）型乳剂与囊壁接触后可因失水而使乳剂破裂、水渗入明胶壁中；醛类可使明胶变性。上述情况不能制成软胶囊剂。液体药物pH以2.5～7.5为宜，否则易使明胶水解或变性。

（3）肠溶性胶囊剂。肠溶性胶囊剂的制备首先采用甲醛对明胶进行处理。明胶与甲醛作用生成甲醛明胶，使明胶无游离氨基存在，失去与酸结合的能力，从而只能在肠液中溶解。然后蜂蜡、丙烯酸Ⅱ号树脂、CAP溶液等作为包衣材料进行肠溶性包衣，最后将颗粒或小丸包上肠溶衣装入胶囊中。

（4）胶囊剂常用高分子材料。明胶在冷水中吸水膨胀而不溶解，水温在35℃以上溶解成溶胶，降温即成凝胶。明胶质量的优劣常按其在溶胶状态时黏度大小和在凝胶状态时冻力（凝胶强度）大小来判断。溶胶黏度用以表示分子链的长短，凝胶冻力用以表示网状结构分子量的大小。黏度与冻力对胶囊剂质量影响较大，胶囊壳的机械强度、胶囊壁的厚度是明胶用于生产的两大重要因素。

明胶是胶原温和断裂的产物。它是天然多肽的聚合物。明胶的原料是一种纤维蛋白，存在于动物（猪、牛等）的结缔组织（包括软组织、动物皮和硬骨）和硬骨料组织中，胶原蛋白含有18种氨基酸。研究证明：胶原分子呈圆棒形，长约280nm，由3条多肽链组成，互相扭成左手螺旋。胶原吸水膨胀，但不溶于水。胶原与水共热时，能断裂生成分子量较小的明胶。明胶粒源于胶原蛋白的水解，它的性质与胶原结构有关。胶原蛋白的分子水解时，三股螺旋互相拆开，且肽链有不同程度的断裂，生成能够溶于水的碎片，明胶实际上就是这些碎片。甘油和山梨醇可作为明胶胶囊壳的增塑剂。阿拉伯胶可用作明胶胶囊壳的稳定剂。二氧化钛、硫酸钡、沉降碳酸钙可用作遮光剂或白颜料。