聚乙二醇：物理性质及稳定性分析

1.化学结构和制备

聚乙二醇（Macrogol，Polyethylene Glycol，PEG）是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较小的一类水溶性聚醚，其制备反应式如下。

环氧乙烷的聚合属于离子型聚合，可用酸和碱作催化剂，常用的是以碱或配位阳离子为催化剂。引发剂为水、乙二醇、乙醇或分子量较小的聚乙二醇，聚合方法为液相或气相聚合。液相聚合以脂肪烃和芳烃为溶剂，氢氧化物为催化剂。该聚合反应在150～180℃， 0.3～0.4MPa下进行，为了防止环氧乙烷与空气形成爆炸性混合物，应在反应器中充填惰性气体。当反应达到预期分子量时，降低压力，中和催化剂，用离子交换树脂除去无机物，冷却，过滤即得。

分子量大于2.5×104的环氧乙烷均聚物，化学结构与聚乙二醇并无区别，但物理性质（如热塑性好、低吸湿性和高黏度）与聚乙二醇有较大的区别。习惯上把这类分子量较大的环氧乙烷均聚物称为聚氧乙烯（Polyoxyethylene，PEO）。与聚乙二醇的合成不同，聚氧乙烯是用环氧乙烷开环聚合制得的，采用不同的金属催化剂，可得到分子量为2.5×104～1.0×106的产品，主要用于日用化学工业和食品工业。

2。性质

（1）溶解性。分子量为200～600的聚乙二醇是无色透明液体；分子量大于1000的聚乙二醇在室温条件下为白色或米色的半固体或固体，微有异臭。药用型号的聚乙二醇易溶于水和极性溶剂，不溶于脂肪烃、苯和矿物油等非极性溶剂。随着分子量变大，在极性溶剂中溶解度逐渐减小，例如，分子量在600以下的聚乙二醇可与水以任意比例混溶，分子量为6.0×103的聚乙二醇溶解时的溶质质量分数下降至53％（见表5.3.1），在乙二醇、甘油和二乙二醇中不溶解。聚乙二醇在溶剂中的溶解度会随着温度的升高而增加，但当温度升高接近沸点时，分子量较大的聚乙二醇可能析出，使溶液混浊或形成胶状沉淀。分子量越大，这种现象就越明显。

表5.3.1 聚乙二醇的一些物理性质

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聚乙二醇水溶液发生混浊或沉淀的温度称为浊点或昙点（cloud point），亦称沉淀温度。聚合物的分子量越大，浓度越大，昙点就越低，这是由大分子结构中醚氧原子与水分子的水合作用被热能破坏所造成的。虽然在常温常压下，分子量低于2.0×104的聚乙二醇观察不到起浊现象，但水溶液中若含有大量电解质时，昙点就会降低，这是由于离子化物质也同时竞争水合分子。例如，0.5％聚乙二醇6 000水溶液，在溶解有5％氯化钠时，加热至100℃也不发生混浊；但当溶解有10％氯化钠时，昙点就下降至86℃；当溶液含20％氯化钠时，昙点下降至60℃。聚乙二醇在水中溶解时有明显的热效应，聚乙二醇600与等量水混合时放热为50.2～58.6J/g，同时液体体积收缩2％。固态的聚乙二醇无明显热效应，是由于其水合热与溶解所需热能相抵消。

（2）吸湿性。分子量较小的聚乙二醇具有强的吸湿性，随着分子量增大，就减小了末端羟基对整个分子极性的影响，而使吸湿性迅速下降（见表5.3.1）；但在高温条件下长期放置，即使是分子量大的聚乙二醇，也会吸收水分。

（3）表面活性与黏度。聚乙二醇具有弱表面活性，10％的固态聚乙二醇水溶液的表面张力约0.055N/m，10％的液态聚乙二醇水溶液表面张力约0.044N/m，表面张力随着水溶液浓度增加而逐渐减小。在聚乙二醇分子的端羟基被酯基等疏水基团取代后，表面活性会有较大提高，许多药用非离子型表面活性剂如吐温、卖泽、苄泽等都是分子量较小的聚乙二醇的此类衍生物。分子量较小的聚乙二醇水溶液的黏度低，低浓度聚乙二醇溶液的黏度与水相近，其特性黏度与分子量的关系为：

式中，Mw为分子量，其值为2.0×10﹣2～4.0×104。

随着分子量的增大，聚乙二醇的黏度呈上升趋势，1％的聚乙二醇的水溶液的黏度低于同浓度相近大小分子量的甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆934和海藻酸钠等水溶性聚合物。当分子量达1×105以上时（即分子量较大的聚氧化乙烯），会表现出高黏度，易形成凝胶；而聚乙二醇只有在高浓度或在某些极性溶剂中才会形成凝胶。聚乙二醇溶液的黏度受盐、电解质和温度的影响不大，仅在高温和大量盐存在时，黏度才会明显下降。(www.xing528.com)

（4）化学反应性。聚乙二醇链上两端羟基具有反应活性，能发生所有脂肪族羟基的化学反应，如酯化反应、氰乙基化反应以及被多官能团化合物交联等。在常温下聚乙二醇十分稳定，但在120℃以上时，聚乙二醇会与空气中的氧发生反应，尤其在有过氧化物残留时，氧化降解更易发生。聚乙二醇分子上有大量的醚氧原子存在，能够与苯巴比妥、茶碱、可溶性色素等形成不溶性络合物；某些抗生素、抑菌剂也会因络合而降低活性或失效；酚、鞣酸、水杨酸和磺胺等可使聚乙二醇软化或变色。

3.应用

聚乙二醇是中国、英国和美国等许多国家药典收载的药用辅料。大鼠口服聚乙二醇的LD50分别为：PEG 200：28.9m L/kg，PEG 400：30.2m L/kg，PEG 4000：59g/kg，PEG 8000：＞50g/kg。PEG对皮肤的刺激性小，但高浓度时吸水性高，会对局部黏膜组织（如直肠）产生轻度刺激。PEG偶有致敏性，曾有烧伤病人应用时有高渗性、代谢酸中毒及肾衰的报道，因此肾衰、大面积烧伤病人和开口性外伤病人应慎用。产品中残留的乙二醇、二乙二醇和氧乙烯会增加毒性和刺激性，《美国药典—国家处方集》（USP-NF）规定乙二醇和二乙二醇总量与氧乙烯的限度分别在0.25％和0.02％以内。

聚乙二醇在药剂中应用得十分广泛，主要包括以下几方面：

（1）液态聚乙二醇为常用的注射用复合溶剂。用量不超过30％（PEG 300，PEG 400），用量达40％可能发生溶血作用。

（2）固态和液态聚乙二醇复合使用作为栓剂基质，从而调节硬度与熔化温度，对直肠黏膜可能有轻度刺激，分子量越大，水溶性药物的释放越慢，刺激性越强。

（3）固态及液态聚乙二醇混合使用作为软膏基质，便于调节稠度，具有润湿、软化皮肤和润滑等效果。

（4）液态聚乙二醇用于液体制剂的助悬、增黏和增溶，与其他乳化剂合用，还具有稳定乳剂的作用。

（5）分子量为1.0×103～2.0×104的聚乙二醇作为固体分散体的载体，特别适合采用热熔法制备难溶性药物的低共熔物，从而达到加速药物溶解和吸收的目的。

此外，聚乙二醇亦是常用的薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂以及滴丸基质和片剂的固态黏合剂、润滑剂等，美国药典24版明确收录PEG 400为软胶囊的新型稀释剂。近年来美国国家处方集中所收载的新辅料——甲氧基聚乙二醇CH3（OCH2CH2）nOH——具有与聚乙二醇类似的性质与应用。聚乙二醇具有多种形式的修饰剂，实现了对蛋白等药物的修饰，从而使药物达到缓控释效果且具有更好的生物相容性。常用的聚乙二醇修饰剂见表5.3.2。

表5.3.2 常用PEG修饰剂

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