壳聚糖的制备方法及其在生物大分子药物中的应用

壳聚糖（chitosan）是白色或乳白色的粉末或鳞片状固体，由甲壳纲类动物如蟹和虾外壳中的甲壳素（chitin）脱乙酰基制得，但要得到完全脱乙酰基的产物很困难，因此通常把脱乙酰化程度大于60％或能溶于稀酸的脱乙酰基产物称为壳聚糖（见图4.3.1）。壳聚糖是同时含有葡萄糖胺和N-乙酰葡萄糖胺的多聚糖，衡量的主要指标是脱乙酰度和分子量。

图4.3.1 甲壳素和壳聚糖的结构式

壳聚糖主要制备方法是将甲壳粉碎后，用质量分数为3％～5％的盐酸溶液除去钙，再用碱脱蛋白而将甲壳素分离出来。干燥后的甲壳素便于后期制备壳聚糖。在110℃下质量分数为40％～50％的氢氧化钠溶液处理甲壳素，反应1h进行N-脱乙酰化，过滤，水洗至中性，减压干燥后即得。在脱乙酰化过程中，部分糖苷键会由于发生水解而导致分子量减小，因此需加质量分数为1％的硼氢化钠溶液或通入氮气来避免大分子被破坏。用来制备壳聚糖的动物应符合要求，是适应人类食品的健康动物；制备方法必须考虑到灭活及避免由病毒等所致的污染。

1.基本性质

壳聚糖的密度为1.35～1.40g/cm3，粒径小于30μm，能够吸收空气中的水分，吸水量取决于初始的含水量和环境空气的温度与相对湿度，干燥后仍可吸湿，因此应储存于密闭容器中，置于干燥阴凉处。壳聚糖分子中存在链内和链间氢键，易于形成结晶区。壳聚糖几乎不溶于95％乙醇和其他有机溶剂，在pH＞6.5的接近中性或碱性溶液中也几乎不溶，易溶于大多数有机酸溶液，在无机酸中有一定的溶解。此外，盐对溶解度的影响也很大。本品与强氧化剂有配伍禁忌。(www.xing528.com)

壳聚糖的分子量高，呈线性结构，无支链，在酸性环境下是一种良好的增黏剂。作为一种假塑性流体，黏度随切应速度的增加而降低。壳聚糖溶液的黏度随其浓度增大、温度下降和脱乙酰基程度的增大而增大。壳聚糖的性质大都与其聚电解性和多糖结构有关。壳聚糖是一种带有活泼羟基与氨基的线性聚阳离子电解质，当pH小于6.5时，可吸附于阴离子表面而与金属离子螯合；功能特性与其链长、电荷密度与电荷分布有关。壳聚糖在药剂中不仅受分子量和脱乙酰度的影响，而且还受到环境pH和盐类型的影响。此外，壳聚糖还具有良好的通透性、吸附性、成膜性、成纤性以及抗菌、止血等生物学活性。壳聚糖无毒，无刺激性，对正常皮肤及感染皮肤都具有良好的生物相容性，可以生物降解。

2.在药剂中的应用

利用壳聚糖制备的缓控释制剂包括微球、微囊和片剂等，在控制药物释放、减少给药次数、降低药物毒性、延长药物作用时间和提高药物疗效等方面具有重要作用。壳聚糖除具有优良的成膜性、柔韧性和黏滞性外，还具有一定的抗菌、消炎、止血作用，能够促进创伤组织再生与修复，是一种极具应用价值的膜材，应用于剂型则为膜剂和涂膜剂。壳聚糖水凝胶是指在水中溶胀，保持大量的水分但又不溶解的壳聚糖三维交联网络结构。当水凝胶受到外界环境刺激时，凝胶的外观、力学性质、光学性质和渗透速率等都随之改变，该变化具有可逆性。壳聚糖作为纳米制剂的载体，将药物溶解或包裹于粒子内部，或将药物吸附于粒子表面，对药物的包封率高，释药时间可控，可作为多种抗肿瘤药物和生物大分子药物的载体。壳聚糖具有活性基团——氨基，可与含有醛或酸酐官能团的药物化学偶联，制成前体药物以改善药代动力学性质，增强药效，减少不良反应和刺激性，延长药物分子的作用时间来增强其对肿瘤的亲和性和靶向性，具有直接抑制肿瘤细胞生长的作用。壳聚糖是一种酸溶性高分子，在酸性介质中表层壳聚糖吸水膨胀后形成凝胶，能够在胃壁形成一层保护膜，有效阻止胃酸对胃部创面的刺激，促进创面的修复，使胃部溃疡得到有效治疗。此外，壳聚糖还具有增强穿透作用和酶抑制作用，而成为生物大分子药物的优良运送载体，并可促进此类药物在体内的吸收。